抗菌药物概论精选PPT.ppt

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1、关于抗菌药物概论关于抗菌药物概论第1页，讲稿共111张，创作于星期二22化学治疗（化学治疗（chemotherapy)chemotherapy)：对所有病原体，包括微生物：对所有病原体，包括微生物（细菌、真菌、病毒）、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病（细菌、真菌、病毒）、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗的药物治疗化学治疗药物（化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)chemotherapeutic drugs)：用于治疗病：用于治疗病原原微生物微生物、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物概概 述述第2页，讲稿共111张，创作于星期二3

2、教材编排教材编排抗微生物药抗微生物药抗寄生虫药抗寄生虫药抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药抗细菌药抗细菌药抗真菌药抗真菌药抗病毒药抗病毒药抗菌药概论抗菌药概论主要主要G+G+菌药物菌药物主要主要G-G-菌药物菌药物广谱抗菌药物广谱抗菌药物第第3838章章第第39.4039.40章章第第4141章章第第42.4342.43章章第第4444章章第第4646章章第第4747章章抗结核药物抗结核药物第第4545章章第3页，讲稿共111张，创作于星期二44病原体病原体病原体病原体化疗药化疗药化疗药化疗药抑制、杀灭作用抑制、杀灭作用抗病能力抗病能力抗病能力抗病能力 体内过程体内过程机机机机 体体体体化疗的研究范畴化

3、疗的研究范畴 致病作用致病作用耐药性耐药性不良反应不良反应不良反应不良反应第4页，讲稿共111张，创作于星期二5微生物微生物微生物(Microorganism)(Microorganism)是广泛存在于自然界中的一群是广泛存在于自然界中的一群肉眼看不见，必须借助光学显微镜或电子显微镜放肉眼看不见，必须借助光学显微镜或电子显微镜放大数百倍、数千倍甚至数万倍才能观察到的微小生大数百倍、数千倍甚至数万倍才能观察到的微小生物的总称。物的总称。特点特点：体形微小、结构简单、繁殖迅速、容易变异、：体形微小、结构简单、繁殖迅速、容易变异、适应环境能力强适应环境能力强 、种类繁多、分布广泛、种类繁多、分布广泛

4、第5页，讲稿共111张，创作于星期二6分类一、一、真核细胞型微生物真核细胞型微生物细胞核的分化程度较高，有核膜、细胞核的分化程度较高，有核膜、核仁和染色体；胞质内有完整的细胞器（如内质网、核核仁和染色体；胞质内有完整的细胞器（如内质网、核糖体及线粒体等）。糖体及线粒体等）。真菌真菌属于此类。属于此类。二、二、原核细胞型微生物原核细胞型微生物细胞核分化程度低，仅有原始核细胞核分化程度低，仅有原始核质，没有核膜与核仁；细胞器不很完善。这类微生物种质，没有核膜与核仁；细胞器不很完善。这类微生物种类众多，有类众多，有细菌、螺旋体、支原体、立克次体、衣原体细菌、螺旋体、支原体、立克次体、衣原体和放线菌。

5、和放线菌。三、三、非细胞型微生物非细胞型微生物没有典型的细胞结构，无完整酶系没有典型的细胞结构，无完整酶系统，只能在活细胞内生长繁殖。统，只能在活细胞内生长繁殖。病毒病毒属于此类。属于此类。第6页，讲稿共111张，创作于星期二7 绝大多数微生物对人类和动、植物的生存是有益绝大多数微生物对人类和动、植物的生存是有益而必需的。许多寄生在人类口腔、鼻咽部和消化道中而必需的。许多寄生在人类口腔、鼻咽部和消化道中的微生物，在正常情况下是无害的，而且有的还具有的微生物，在正常情况下是无害的，而且有的还具有拮抗外来菌的侵袭和定居，并提供人类必需的营养物拮抗外来菌的侵袭和定居，并提供人类必需的营养物质（如多种

6、维生素和氨基酸等）。质（如多种维生素和氨基酸等）。有一小部分微生物可以由空气、饮食物、用品等有一小部分微生物可以由空气、饮食物、用品等通过呼吸道、消化道或接触等途径到达人体，能引起通过呼吸道、消化道或接触等途径到达人体，能引起人类或动、植物的病害，这些具有致病性的微生物称人类或动、植物的病害，这些具有致病性的微生物称为为病原微生物病原微生物。有些微生物在正常情况下不致病，而。有些微生物在正常情况下不致病，而在特定条件下可引起疾病，称为在特定条件下可引起疾病，称为条件性病原微生物条件性病原微生物第7页，讲稿共111张，创作于星期二88主要病原微生物主要病原微生物细菌细菌肺肺炎炎链链球球菌菌绿绿脓

7、脓杆杆菌菌第8页，讲稿共111张，创作于星期二99艾滋病病毒艾滋病病毒主要病原微生物主要病原微生物第9页，讲稿共111张，创作于星期二1010白色念珠菌白色念珠菌酵母菌酵母菌第10页，讲稿共111张，创作于星期二1111沙沙眼眼衣衣原原体体脲脲解解支支原原体体第11页，讲稿共111张，创作于星期二12常见病原微生物引起的疾病及选药常见病原微生物引起的疾病及选药病原微生物病原微生物所致疾病所致疾病药物选用药物选用金葡菌疖、痈、呼吸道感染、肺炎、尿路感染、败血症、脑膜炎、骨髓炎、心包炎青霉素；四环素、红霉素、庆大毒素、先锋霉素溶血性链球菌蜂窝组织炎、丹毒、上呼吸道感染、猩红热、败血症青霉素肺炎链球

8、菌肺炎球菌大叶性肺炎、脑膜炎青霉素；四环素或大环内酯类抗生素淋球菌泌尿生殖系统的化脓性感染淋必治；青霉素制剂大肠杆菌泌尿系统感染、胆囊炎、腹泻、败血症增效磺胺、四环素、庆大霉素伤寒杆菌伤寒、副伤寒、食物中毒、败血症氯霉素、增效磺胺痢疾杆菌细菌性痢疾呋喃唑酮、氟哌酸、磺胺类破伤风杆菌 破伤风青霉素破伤风抗毒素白喉杆菌白喉青霉素白喉抗毒素第12页，讲稿共111张，创作于星期二13常见病原微生物引起的疾病及选药常见病原微生物引起的疾病及选药病原微生物病原微生物所致疾病所致疾病药物选用药物选用结核杆菌各种结核病接种卡介苗；异烟肼、利福平、链霉素绿脓杆菌烧伤及创伤感染、败血症庆大霉素、羧卞西林、第三代头

9、孢、环丙沙星肺炎支原体呼吸道感染四环素、大环内酯类、交沙霉素、强力霉素立克次体流行性斑疹伤寒、恙虫病四环素、氯霉素、强力霉素；磺胺类促进其生长衣原体砂眼、性病淋巴肉芽肿、泌尿生殖系统炎症、衣原体肺炎、咽炎磺胺、氯霉素、利福平、四环素、大环内酯类螺旋体钩体病；梅毒；回归热青霉素放线菌慢性化脓性炎症、瘘管、肉芽肿青霉素真菌深部真菌病、阴道及肠道真菌病、皮肤指甲真菌病二性霉素、制霉菌素、灰黄霉素第13页，讲稿共111张，创作于星期二1414抗菌药物概论ThePrincipleofAntibacterialAgent南华大学药学与生物科学学院药理学教研室南华大学药学与生物科学学院药理学教研室 张海涛张

10、海涛Email:第14页，讲稿共111张，创作于星期二151.G球菌球菌(需氧需氧)2.G杆菌杆菌(需氧需氧)3.G球菌球菌(需氧需氧)4.G杆菌杆菌(需氧需氧)5.厌氧菌厌氧菌6.衣原体、支原体、立克次体、螺旋体衣原体、支原体、立克次体、螺旋体7.其他其他:如分支杆菌如分支杆菌细细 菌菌Bacteria分类分类:第15页，讲稿共111张，创作于星期二16鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀复红复染。以酒精脱色，最后用稀复红复染。凡染色后菌体呈紫色的，称凡染色后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌”，包括葡萄球菌、链球菌、破

11、伤风梭菌等；包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；凡染色后菌体呈红色或土黄色的，称凡染色后菌体呈红色或土黄色的，称“革兰氏阴革兰氏阴性菌性菌”，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。炎双球菌等。这一鉴别方法最初为丹麦医师革兰所采用。这一鉴别方法最初为丹麦医师革兰所采用。革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌第16页，讲稿共111张，创作于星期二17革兰染色阳性球菌革兰染色阳性球菌革兰染色阴性杆菌革兰染色阴性杆菌第17页，讲稿共111张，创作于星期二1818 l古希腊人用雄蕨（古希腊人用雄蕨（malefern）作为肠道驱虫药）作为肠

12、道驱虫药l古印度人用大风子古印度人用大风子(chaulmoogra)治疗麻风病治疗麻风病l我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈在史书上有所记载我国古代人用豆腐霉治疗疖、痈在史书上有所记载l16世纪水银被用于治疗梅毒世纪水银被用于治疗梅毒l17世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾世纪金鸡纳树皮用于治疗疟疾l大风子大风子抗菌药物发展简史抗菌药物发展简史第18页，讲稿共111张，创作于星期二1919l19351935年德国学者年德国学者Domag kDomag k报道红色染料百浪多息报道红色染料百浪多息(Prontosil)(Prontosil)对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护对链球菌及其他细菌感染的小鼠具有保护

13、作用；法国人作用；法国人TrefouelsTrefouels证明其有效成分为氨苯磺胺；证明其有效成分为氨苯磺胺；临床第一个特效药临床第一个特效药 多马克多马克19391939年的诺贝尔奖年的诺贝尔奖第19页，讲稿共111张，创作于星期二2020青霉素的发现青霉素的发现l1929年，英国人年，英国人Fleming的偶然的偶然发现发现！？第20页，讲稿共111张，创作于星期二2121l1940-50：从土壤中分离得到多种抗生素产生菌，研制成功有临床应用价值的抗生素包括氯霉素（1947年）、新霉素（1949年）、土霉素（1950年）、红霉素（1952年）、四环素（1953年）l肺结核绝症 1952年

14、瓦克斯曼发现链霉素诺贝尔奖l抗生素迅速崛起，对人体的安全性不断提高药物发展的神话抗菌药物发展简史第21页，讲稿共111张，创作于星期二2222l1953年：Neuton和Abraham发现头孢菌素C，对青霉素酶稳定l1959年：Beecham研究组从青霉素发酵液中提纯青霉素母核6-APAl60年代：半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽l70年代：头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素l80年代：头孢菌素发展到第三代，新型-内酰胺类出现，喹诺酮类抗菌药崛起抗菌药物发展简史第22页，讲稿共111张，创作于星期二2323l90年代-现在：对细菌耐药机制研究不断深入，针对细菌耐药性开发新品种主攻

15、方向仍为-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药头孢发展到第四代，90年代上市与正在研究的新的-内酰胺类抗生素主要集中在头孢烯类，碳青霉烯类，-内酰胺酶抑制剂，口服高效头孢菌素等喹诺酮类新品种的开发侧重在扩大抗菌谱，改变药代动力学特点与降低不良反应抗菌药物发展简史第23页，讲稿共111张，创作于星期二2424l抗微生物药抗微生物药（antimicrobial drugsantimicrobial drugs）：）：能抑制和杀灭病原微生物，用于治疗病原微生物感能抑制和杀灭病原微生物，用于治疗病原微生物感染性疾病的药物，选择性作用于病原微生物，对人体染性疾病的药物，选择性作用于病原微生物，对人体细胞没有损

16、害；主要有：细胞没有损害；主要有：抗菌药（抗菌药（antibacterialdrugs）抗真菌药（抗真菌药（antifungaldrugs）抗病毒药（抗病毒药（antiviraldrugs）第一节第一节 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语第24页，讲稿共111张，创作于星期二2525l抗菌药物（抗菌药物（antibacterial drugsantibacterial drugs）对对细细菌菌有有抑抑制制和和杀杀灭灭作作用用，用用于于防防治治细细菌菌性性感感染染疾疾病病的的药药物物。包包括括人人工工合合成成抗抗菌菌药药（磺磺胺胺及及喹喹诺诺酮酮类类）和和抗抗生素生素l抗生素抗生素（antib

17、oticsantibotics）由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。杀灭或抑制其它微生物的物质。分为天然（微生物产生）和人工半合成（对天然的进分为天然（微生物产生）和人工半合成（对天然的进 行结构改造）行结构改造）第一节第一节 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语第25页，讲稿共111张，创作于星期二2626l抑抑菌菌药药（bacteriostatic bacteriostatic drugsdrugs）：抑抑制制微微生生物物生生长长、繁繁殖殖能能力力而而无无杀杀灭灭细细菌菌作作用用的的药药物物。如如磺磺胺

18、胺类类、四四环环素素类类、红红霉素类等霉素类等 l杀菌药（杀菌药（bactericidal drugsbactericidal drugs）：）：有杀灭细菌作用的有杀灭细菌作用的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等浓度依赖性：如氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类；浓度依赖性：如氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类；药物浓度越大，作用越强药物浓度越大，作用越强时间依赖性：如时间依赖性：如-内酰胺类内酰胺类 抗菌作用与药物浓度在一定持续时间有关抗菌作用与药物浓度在一定持续时间有关 此类药物达此类药物达4-54-5倍倍MICMIC时抗菌活性达到饱和时抗菌活性达到饱和第一

19、节抗菌药物的常用术语抑菌药和杀菌药不是绝对的在一定条件下可以转换抑菌药和杀菌药不是绝对的在一定条件下可以转换第26页，讲稿共111张，创作于星期二2727l抗菌活性（抗菌活性（antibacterialactivity）抑制和杀灭病原菌的能力抑制和杀灭病原菌的能力最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBCMBC）：能杀灭培养基内细菌或使）：能杀灭培养基内细菌或使细菌数减少细菌数减少99.9%99.9%的最低药物浓度的最低药物浓度评价指标：评价指标：体外体外体内体内最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MICMIC）：细菌培养）：细菌培养2424小时后能抑制小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度培养基内病原

20、菌生长的最低药物浓度化学试验性治疗化学试验性治疗第一节抗菌药物的常用术语第27页，讲稿共111张，创作于星期二28第一节抗菌药物的常用术语意义意义 MIC MIC 和和 MBC MBC 值低表示细菌对该药敏感，值高表示细菌值低表示细菌对该药敏感，值高表示细菌对药物敏感性差或耐药。对药物敏感性差或耐药。一般说来，抗菌药物在组织体液浓度为血药浓度的一般说来，抗菌药物在组织体液浓度为血药浓度的1/21/21/101/10，因此使感染灶内药物浓度达到有效杀菌或抑菌水平，血药，因此使感染灶内药物浓度达到有效杀菌或抑菌水平，血药浓度应为浓度应为MICMIC和和MBCMBC的的2 21010倍。通常各种抗菌

21、药用常规剂量后倍。通常各种抗菌药用常规剂量后血药浓度是已知的，而药物对细菌的血药浓度是已知的，而药物对细菌的MICMIC和和MBCMBC各不相同，因此各不相同，因此根据药物敏感实验结果，选用相应的抗菌药物保证疗效，在临根据药物敏感实验结果，选用相应的抗菌药物保证疗效，在临床用药中具有很重要的意义床用药中具有很重要的意义第28页，讲稿共111张，创作于星期二2929l耐药性（耐药性（ResistanceResistance）：）：细菌对药物敏感度细菌对药物敏感度或消失导致该或消失导致该药的疗效药的疗效或消失。如金葡菌对青霉素的耐药性高达或消失。如金葡菌对青霉素的耐药性高达9090。l抗菌谱抗菌谱

22、（antibacterial spectrumantibacterial spectrum）：）：抗菌药物的抗抗菌药物的抗菌范围。临床选药的基础菌范围。临床选药的基础 窄谱：针对某种细菌起作用，如窄谱：针对某种细菌起作用，如异烟肼异烟肼 广谱：广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等多种病原微生物次体、螺旋体及原虫等多种病原微生物也有抑制作用。如也有抑制作用。如四环四环素、氯霉素素、氯霉素耐药性的逐渐增加是影响疗效的严重问题！耐药性的逐渐增加是影响疗效的严重问题！第一节抗菌药物的常用术语第29页，讲稿共111张，创作于星

23、期二3030l首次接触效应首次接触效应（first expose effectfirst expose effect）指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，此效应减弱或需要间隔相当时间连续与细菌接触，此效应减弱或需要间隔相当时间(数小时数小时)以以后，才再次出现这种明显的效应。如氨基糖苷类抗生素后，才再次出现这种明显的效应。如氨基糖苷类抗生素 第一节抗菌药物的常用术语第30页，讲稿共111张，创作于星期二3131l抗生素后效应抗生素后效应（post antibiotic effectpost antibiot

24、ic effect，PAEPAE）：）：细菌与抗生素短暂接触后，当抗生素浓度低于细菌与抗生素短暂接触后，当抗生素浓度低于MICMIC或者或者消失后，细菌生长仍受到持续性抑制的效应消失后，细菌生长仍受到持续性抑制的效应(抗菌后效应抗菌后效应)第一节抗菌药物的常用术语机制：可能是细菌与抗生素接触短时间后，部分细菌被杀死，机制：可能是细菌与抗生素接触短时间后，部分细菌被杀死，多数细菌受到损伤，虽未致死但生长受到明显抑制，即使将多数细菌受到损伤，虽未致死但生长受到明显抑制，即使将抗生素除去，细菌仍需有一段恢复时间，才能恢复酶的功能，抗生素除去，细菌仍需有一段恢复时间，才能恢复酶的功能，恢复蛋白质合成的

25、功能，因而仍处于受抑制的状态恢复蛋白质合成的功能，因而仍处于受抑制的状态第31页，讲稿共111张，创作于星期二32lPAEPAE反映了抗生素消除或大大低反映了抗生素消除或大大低MICMIC时，细菌生长仍受到抑制，时，细菌生长仍受到抑制，是一种外加的抗菌效果，这对于抗菌药物的给药方案起到重是一种外加的抗菌效果，这对于抗菌药物的给药方案起到重要作用，是确定抗菌药物剂量与用药间隔的依据要作用，是确定抗菌药物剂量与用药间隔的依据l对于具有明显对于具有明显PAEPAE的药物最佳给药间隔为血药浓度超过的药物最佳给药间隔为血药浓度超过MICMIC的的时间加上时间加上PAEPAE的时间，既不影响疗效，又能保证

26、血浆药物浓度总的时间，既不影响疗效，又能保证血浆药物浓度总在要求范围之内，不仅可以减少药物用量，还可以降低药物不在要求范围之内，不仅可以减少药物用量，还可以降低药物不良反应，减少给药次数。良反应，减少给药次数。第一节抗菌药物的常用术语第32页，讲稿共111张，创作于星期二3333l化疗指数（化疗指数（chemotherapeutic indexchemotherapeutic index，CICI）半数动物致死量和治疗感染动物的半数有效量的比值，即半数动物致死量和治疗感染动物的半数有效量的比值，即 CI=LDCI=LD50 50/ED/ED50505%5%动物致死量和治疗感染动物的动物致死量和

27、治疗感染动物的95%95%有效量的比值，即有效量的比值，即 CI=LDCI=LD5 5/ED/ED9595意义：评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明疗意义：评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全。但需注意过敏反应效越高，毒性越低，用药越安全。但需注意过敏反应第一节抗菌药物的常用术语第33页，讲稿共111张，创作于星期二34第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制基本结构：基本结构：细胞壁、细胞膜、细胞质、核质特殊结构：特殊结构：荚膜、鞭毛、菌毛、芽胞知己知彼，百战不殆第34页，讲稿共111张，创作于星期二3535第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药

28、物作用机制干扰病原体的生化代谢影响其结构和功能失去正常生长繁殖的能力抑制或杀灭病原体第35页，讲稿共111张，创作于星期二36361.抑制细菌细胞壁的合成所有细菌（除支原体）均具有细胞壁，哺乳动物则无所有细菌（除支原体）均具有细胞壁，哺乳动物则无 l保持细菌外形保持细菌外形l维持渗透压，防止细胞溶解维持渗透压，防止细胞溶解细胞壁主要由肽聚糖细胞壁主要由肽聚糖(粘肽粘肽,G G+)、磷脂、磷脂(G G-)组成组成 第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制第36页，讲稿共111张，创作于星期二37第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制肽聚糖（粘肽）合成肽聚糖（粘肽）合成l肽聚糖合成分

29、三个阶段肽聚糖合成分三个阶段 第一个阶段：在细胞质中合成第一个阶段：在细胞质中合成N-N-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽（ParkPark核苷核苷酸）酸）第二个阶段：在细胞膜上由第二个阶段：在细胞膜上由N-N-乙酰胞壁酸五肽与乙酰胞壁酸五肽与N-N-乙酰葡乙酰葡萄糖胺合成萄糖胺合成肽聚糖单体肽聚糖单体 第三个阶段：已合成的肽聚糖单体第三个阶段：已合成的肽聚糖单体插在细胞膜外的细胞壁插在细胞膜外的细胞壁生长点中，并交联形成生长点中，并交联形成肽聚糖肽聚糖第37页，讲稿共111张，创作于星期二38第一阶段：第一阶段：N-N-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽的的合成合成由葡萄糖合成N-乙酰葡糖胺和N-乙酰

30、胞壁酸葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸果糖果糖-6-磷酸磷酸ATPADPGlnGlu葡糖胺葡糖胺-6-磷酸磷酸N-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺-6-磷酸磷酸乙酰乙酰CoACoAN-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸-UDP磷酸烯醇式丙酮酸磷酸烯醇式丙酮酸PiNADPHNADPN-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺-1-磷酸磷酸N-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺-UDPUTPPPi第38页，讲稿共111张，创作于星期二39第一阶段：第一阶段：N-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽的的合成合成第39页，讲稿共111张，创作于星期二40第二阶段：第二阶段：肽聚糖肽聚糖单单体的合成体的合成G-M-P-P-类脂类脂M-P-P-类脂类脂UDPUDP-

31、GUDPUDP-MP-类脂类脂PiP-P-类脂类脂杆菌肽：杆菌肽：抑制脱磷酸化抑制脱磷酸化5甘氨酰甘氨酰-tRNA5tRNA插插 入入 至至膜外肽膜外肽聚聚糖糖合合成处成处G-M-P-P-类脂类脂万古霉素：万古霉素：与前体肽聚糖结合与前体肽聚糖结合G-M第40页，讲稿共111张，创作于星期二41第三阶段：第三阶段：肽聚糖的合成肽聚糖的合成第41页，讲稿共111张，创作于星期二42GML-丙D-谷L-赖D-丙D-丙甘甘甘甘甘GML-丙D-谷L-赖D-丙D-丙甘甘甘甘甘转糖基作用-1,4-糖苷键转肽酶PBPsHOOC青 霉 素第三阶段：第三阶段：肽聚糖的合成肽聚糖的合成NH2第42页，讲稿共111

32、张，创作于星期二4343第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制G+G+肽聚糖（粘肽）构成肽聚糖（粘肽）构成聚糖骨架聚糖骨架四肽侧链四肽侧链五肽交联桥五肽交联桥各种细菌肽聚糖中的各种细菌肽聚糖中的聚糖骨架聚糖骨架均相同，但均相同，但四肽侧链四肽侧链的组成及其的组成及其联结方式随菌种而异联结方式随菌种而异.1、4 糖苷键M:M:N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸G:N-G:N-乙酰葡糖氨乙酰葡糖氨第43页，讲稿共111张，创作于星期二44G G-菌肽聚糖结构菌肽聚糖结构 (DAP-二氯基庚二酸）聚糖骨架：同聚糖骨架：同G G+菌菌四肽侧链：四肽侧链：L-L-丙、丙、D-D-谷、谷、DAPDAP、

33、D-D-丙丙五肽桥：无五肽桥：无第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制第44页，讲稿共111张，创作于星期二4545G+细胞壁：细胞壁：坚厚，肽聚糖含量约占坚厚，肽聚糖含量约占干重干重50%80%菌体内含氨基酸、蛋白菌体内含氨基酸、蛋白质、核苷酸等，渗透压质、核苷酸等，渗透压高高第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制第45页，讲稿共111张，创作于星期二4646G菌细胞壁：菌细胞壁：较薄，肽聚糖仅占较薄，肽聚糖仅占1%10%，类脂质，类脂质60%菌体内无大量营养物质，菌体内无大量营养物质，渗透压低渗透压低肽聚糖层外有脂多糖、外肽聚糖层外有脂多糖、外膜及脂蛋白成分，外膜由膜及脂蛋

34、白成分，外膜由磷脂、脂多糖及特异性蛋磷脂、脂多糖及特异性蛋白组成，构成保护屏障白组成，构成保护屏障第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制第46页，讲稿共111张，创作于星期二4747抑制胞壁粘肽合成，主要作用于G+菌，对G-菌作用较弱，是繁殖期杀菌药 第二节第二节 抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制第47页，讲稿共111张，创作于星期二4848抑制细菌细胞壁抑制细菌细胞壁粘肽粘肽的合成药物的合成药物胞浆内胞浆内细胞膜细胞膜细胞壁细胞壁N N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体N N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶 合成酶合成酶合成酶

35、合成酶N N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸（五肽）（五肽）（五肽）（五肽）N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺甘氨酸甘氨酸肽聚糖单体肽聚糖单体肽聚糖单体肽聚糖单体转肽酶转肽酶肽聚糖单体肽聚糖单体交叉连接交叉连接环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆菌肽 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 第48页，讲稿共111张，创作于星期二492.影响细胞膜通透性l胞壁内侧，紧包着胞浆，由类脂双分子和镶嵌其中的蛋胞壁内侧，紧包着胞浆，由类脂双分子和镶嵌其中的蛋白质分子组成白质分子组成l具有物质转运、生物合成、分泌和呼吸等功能具有物质转运、生物合成、分泌和

36、呼吸等功能l细胞膜通透性增加可导致细菌内的蛋白质、氨基酸、核细胞膜通透性增加可导致细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细菌死亡苷酸等外漏，造成细菌死亡载体蛋白载体蛋白脂质双层脂质双层第49页，讲稿共111张，创作于星期二5050氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药通过离子吸附作用通过离子吸附作用与与G-菌胞浆膜磷脂结合菌胞浆膜磷脂结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合与真菌胞浆膜固醇类物质结合抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成2.影响胞浆膜通透性第50页，讲稿共111张，创作于星期二5151G-cellen

37、velope第51页，讲稿共111张，创作于星期二5252 多粘菌素、制霉菌素、两性霉素B第52页，讲稿共111张，创作于星期二53细细 胞胞 质质C C y yt to op p l la as sm ml细胞膜包裹的溶胶状物质细胞膜包裹的溶胶状物质有水、蛋白质、脂类、核酸及少量糖和无机盐组成有水、蛋白质、脂类、核酸及少量糖和无机盐组成l细胞质内含有许多重要结构细胞质内含有许多重要结构,常见有常见有核糖体（核蛋白体）核糖体（核蛋白体）质粒质粒胞质颗粒胞质颗粒与真核细胞不同，抗菌素作用部位与真核细胞不同，抗菌素作用部位染色体外遗传物质，与遗传变异有关染色体外遗传物质，与遗传变异有关异染颗粒等，

38、可鉴别细菌异染颗粒等，可鉴别细菌第53页，讲稿共111张，创作于星期二543.抑制细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成过程细菌蛋白质合成过程第54页，讲稿共111张，创作于星期二5555氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类四环素类氯霉素类氯霉素类大环内酯类大环内酯类林可霉素类林可霉素类3.抑制细菌蛋白质合成第55页，讲稿共111张，创作于星期二563.抑制细菌蛋白质合成细菌核糖体：细菌核糖体：70S70S由30S亚基和50S亚基组成哺乳动物细胞核糖体：哺乳动物细胞核糖体：80S80S由40S和60S亚基组成。第56页，讲稿共111张，创作于星期二57细菌核蛋白体细菌核蛋白体第57页，讲稿共111张

39、，创作于星期二583.抑制细菌蛋白质合成某某些些抗抗生生素素对对细细菌菌核核糖糖体体具具有有高高度度选选择择性性，抑抑制制蛋蛋白白质质合合成成，产生抑菌或杀菌作用。产生抑菌或杀菌作用。氨基苷类氨基苷类 蛋白质合成全程抑制药蛋白质合成全程抑制药 四环素类四环素类 30S 亚基抑制药亚基抑制药 氯霉素氯霉素 林可霉素类林可霉素类 50S 亚基抑制药亚基抑制药 大环内酯类大环内酯类第58页，讲稿共111张，创作于星期二59链霉素链霉素四环素四环素红霉素红霉素氯霉素氯霉素3.抑制细菌蛋白质合成可逆性结合50S亚基上的肽酰转移酶，阻止P位肽链末端羧基与A位氨基酰tRNA的氨基发生反应，阻止肽链延伸不可逆

40、结合50S亚基的靶位阻止肽酰基tRNA移位和肽酰基的转移反应 特异性结合30S亚基上的A位，阻止氨基酰tRNA进入A位，阻止肽链延长特异性结合30S亚基上的P10蛋白，使A位歪曲，引起翻译错误，生成异常或者无功能蛋白，阻止肽链延长第59页，讲稿共111张，创作于星期二60604.4.抑制核酸合成抑制核酸合成l利福平特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成l喹诺酮类抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录l核酸类似物抗病毒药物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韦（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒复制受阻，发挥抗病毒作

41、用第60页，讲稿共111张，创作于星期二6161谷氨酸谷氨酸 食物食物 +二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 +对氨苯甲酸对氨苯甲酸 一碳单位一碳单位 (PABA)核酸合成核酸合成5.5.影响叶酸代谢影响叶酸代谢磺胺磺胺砜类砜类对氨水杨酸对氨水杨酸甲氧苄啶甲氧苄啶甲氨蝶啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶乙胺嘧啶第61页，讲稿共111张，创作于星期二6262第三节 细菌耐药性l又称抗药性，系细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失，致使药物疗效低或无效。l耐药性的逐渐增加是影响疗效的严重问题！bacterialresistance

42、第62页，讲稿共111张，创作于星期二6363l耐药性产生的原因 l细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式：天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质l人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，产生耐药性第三节细菌耐药性第63页，讲稿共111张，创作于星期二6464耐药性的种类l固有耐药性（intrinsicresistance，天然耐药性）：是由细菌染色体基因决定而代代相传、不会改变的耐药性，如肠道杆菌对青霉素、链球菌对氨基苷类天然耐药；l获得耐药性（acquired

43、resistance）：细菌与抗生素接触后，大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭（如金葡菌产生-内酰胺酶对青霉素的耐药）。特点为不再接触抗生素可消失；可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。第64页，讲稿共111张，创作于星期二6565X外排外排灭活灭活通透性降低通透性降低靶位改变靶位改变l 产生灭活抗菌药物的酶产生灭活抗菌药物的酶l 抗菌药物作用靶位改变抗菌药物作用靶位改变l 改变代谢途径改变代谢途径l 改变细菌外膜通透性改变细菌外膜通透性l 影响主动流出系统影响主动流出系统获得耐药性的生物化学表现获得耐药性的生物化学表现第6

44、5页，讲稿共111张，创作于星期二66661.产生灭活抗菌药物的酶l水解酶：-内酰胺酶，由染色体或质粒介导，水解-内酰胺环从而对-内酰胺类抗生素耐药l钝化酶：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到氨基糖苷类抗生素药物分子上使药物失活。l其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素；产生酯酶灭活大环内酯类抗生素；金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素耐药机制第66页，讲稿共111张，创作于星期二67672.抗菌药物作用靶位改变靶蛋白数量增加：药物与靶位亲和力：如-内酰胺类与PBPS结合 靶位结构改变 a)耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）产生PBP2 b)链霉素：P10蛋白改变

45、c)利福平：RNA多聚酶亚基的改变 第67页，讲稿共111张，创作于星期二68683.细菌代谢途径的改变细菌代谢途径的改变 代谢拮抗物代谢拮抗物：如对磺胺类耐药的细菌产生：如对磺胺类耐药的细菌产生大量的大量的PABA PABA 第68页，讲稿共111张，创作于星期二69694.改变细菌外膜通透性细胞膜存在特异与非特异通道，正常情况下通常由OmpF和OmpC组成非特异性跨膜通道，允许抗生素通过。通道通透性耐药l很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌无效或作用很弱，主要是抗菌药物不能进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。l细菌孔道蛋白质（porin）组成、数目、功能改变：如OmpF通道蛋白丢失，G-杆菌

46、对氨基甙类耐药 l铜绿假单胞菌特异OprD通道丢失：对亚胺培南耐药l产生新的蛋白质堵塞孔道：如 细菌对四环素耐药第69页，讲稿共111张，创作于星期二70705.影响主动流出系统l某些细菌能将进入菌体的药物某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故泵出体外，这种泵因需能量，故称称主动流出系统主动流出系统(activeeffluxsystem)l流出系统由三个蛋白组成，流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联白，三者缺一不可，又称三联外排系统（外排系统（tripartiteeffluxsystem）第70页，讲稿共111张

47、，创作于星期二7171药物主动外排系统活性增强药物主动外排系统活性增强第71页，讲稿共111张，创作于星期二72耐药性的预防耐药性的预防l合理使用抗感染药l防止耐药菌的交叉感染：对耐药菌感染者应采取隔离措施。对经常接触感染性疾病的医疗工作者，应定期检查带菌情况，如发现带菌，应即暂时调离岗位，以避免交叉感染。l加强药政管理，避免滥用抗感染药建立细菌耐药性监测网，及时公布耐药信息；坚持分期、分批、交替使用抗感染药；坚持对症用药、处方用药；严格控制新抗感染药的审批标准，强化质量监控；尽量避免将临床应用的抗感染药作为畜用或动物促生长剂使用。l开发新药：新的具耐酶活性的抗生素或酶抑制药第72页，讲稿共1

48、11张，创作于星期二7373突变（mutation）l发生在以前敏感的细胞l发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再与药物结合l发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子，从而改变靶位，转运蛋白或灭活酶的表达耐药基因的转移方式（自学）第73页，讲稿共111张，创作于星期二7474转导（transduction）l转导由噬菌体完成l噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代耐药基因的转移方式（自学）第74页，讲稿共111张，创作于星期二7575转化（transformation）l细菌将环境中的游离DNA掺进细菌这

49、种转移遗传信息的方式叫做转化接合（conjugation）l细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递称之为结合l编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一耐药基因的转移方式（自学）第75页，讲稿共111张，创作于星期二76耐药基因的转移方式（自学）第76页，讲稿共111张，创作于星期二7777第四节第四节 抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用1.1.尽早确定病原菌：尽早确定病原菌：临床诊断、细菌学鉴定和药敏试临床诊断、细菌学鉴定和药敏试验是选用抗感染药的重要依据验是选用抗感染药的重要依据。2.2.按适应证选药按适应证选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和：根据抗菌谱、抗

50、菌活性、药动学和不良反应、肝肾功能、生理状态等选药并调整剂量和不良反应、肝肾功能、生理状态等选药并调整剂量和疗程疗程原则：原则：安全、有效、价廉、方便安全、有效、价廉、方便第77页，讲稿共111张，创作于星期二7878第四节第四节 抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用l在感染性疾病的病原学诊断尚未建立时可依据临床经验，选在感染性疾病的病原学诊断尚未建立时可依据临床经验，选用相应的抗感染药用相应的抗感染药 l选用恰当的给药方案、剂量和疗程选用恰当的给药方案、剂量和疗程l口服适用于轻、中度感染；注射适用于中、重感染口服适用于轻、中度感染；注射适用于中、重感染l以各药的药动学参数来制定给药方案以各药