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1、关于抗菌关于抗菌药物概物概论(4)第1页，讲稿共46张，创作于星期一抗菌药物概论抗菌药物概论General Considerations of Antimicrobial Agents 第2页，讲稿共46张，创作于星期一化化疗药物物（chemotherapeutic drugs)化学治化学治疗 (chemotherapy)对病原体所致疾病的病原体所致疾病的药物治物治疗统称称为化学治化学治疗(简称化称化疗)。抗微生物抗微生物药 Antimicrobial agents 抗寄生虫抗寄生虫药 Antiparasitic drugs抗抗肿瘤瘤药物物 Antineoplastic drugs 抗菌药物概
2、论抗菌药物概论第3页，讲稿共46张，创作于星期一病原体病原体机体机体药物药物药药动动学学药药效效学学致致病病抗抗病病耐药性耐药性抗微生物作用抗微生物作用药药效效学学药药动动学学抗菌药物概论抗菌药物概论注意：注意：药物、病原体、宿主之间的相互关系药物、病原体、宿主之间的相互关系 第4页，讲稿共46张，创作于星期一l抗菌抗菌药的研究内容包括：的研究内容包括：l 抗菌药物对病原体的作用、作用抗菌药物对病原体的作用、作用 强度、作用机制；强度、作用机制；l 病原体对药物产生耐药的过程、病原体对药物产生耐药的过程、机制，预防和克服耐药的措施；机制，预防和克服耐药的措施；l 药物对宿主产生的毒副作用；药物
3、对宿主产生的毒副作用；l 宿主对药物的体内过程。宿主对药物的体内过程。抗菌药物概论抗菌药物概论第5页，讲稿共46张，创作于星期一理想的抗菌理想的抗菌药：对病原体高度的选择性对病原体高度的选择性 病原体对其不易产生耐药性病原体对其不易产生耐药性 对机体毒副作用小对机体毒副作用小 性状稳定，药动学条件优良性状稳定，药动学条件优良使用方便，价格低廉使用方便，价格低廉抗菌药物概论抗菌药物概论第6页，讲稿共46张，创作于星期一一、抗菌一、抗菌药发展史展史二、常用二、常用术语三、抗菌作用机制三、抗菌作用机制四、四、细菌耐菌耐药机制机制抗菌药物概论抗菌药物概论第7页，讲稿共46张，创作于星期一一、抗菌一、抗
4、菌药发展展简史史p 最早的化学治最早的化学治疗古希腊人用古希腊人用雄蕨雄蕨作为肠道驱虫药作为肠道驱虫药古印度人用古印度人用大风子大风子治疗麻风病治疗麻风病古中国人用古中国人用豆腐霉豆腐霉治疗疖、痈治疗疖、痈1616世纪用世纪用水银水银于治疗梅毒于治疗梅毒1717世纪用世纪用金鸡纳树皮金鸡纳树皮治疗疟疾治疗疟疾第8页，讲稿共46张，创作于星期一1877年年 Pasteur 和和 Joubert 注注意意到到：炭炭疽疽杆杆菌菌无菌时生长，有菌时死亡；无菌时生长，有菌时死亡；1929 年年Fleming发现青霉菌培养液抗菌；发现青霉菌培养液抗菌；1939年，年，Florey 和和 Chain 制备了
5、青霉素；制备了青霉素；1941年年青青霉霉素素在在伦伦敦敦成成功功地地治治疗疗了了第第一一例例葡葡萄萄球球菌菌和和链链球球菌菌混混合合感感染染患患者者，获获得得1945年年的诺贝尔医学奖；的诺贝尔医学奖；一、抗菌一、抗菌药发展展简史史第9页，讲稿共46张，创作于星期一Sir Alexander Fleming Ernst Boris Chain Sir Howard Walter Florey 19451945年诺贝尔医学奖获得者年诺贝尔医学奖获得者一、抗菌一、抗菌药发展展简史史第10页，讲稿共46张，创作于星期一1935年年德德国国学学者者Domagk、法法国国 Trefouels等等使使氨
6、氨苯苯磺磺胺胺成成为为第第一一个个用用于于临临床床的的抗抗细细菌菌感感染染的的特特效效药药，开开始始了了化化学学合合成成抗抗菌药物的时代。菌药物的时代。一、抗菌一、抗菌药发展展简史史第11页，讲稿共46张，创作于星期一1960年代，头孢菌素年代，头孢菌素1970年代以后的喹诺酮类年代以后的喹诺酮类1980年代新的大环内酯类年代新的大环内酯类1990年年代代以以来来，头头孢孢菌菌素素、氟氟喹喹诺诺酮酮类类、新新型型-内内酰酰胺胺类类、第第二二代代大大环环内酯类内酯类p 现代抗菌代抗菌药物的重要物的重要发展展一、抗菌一、抗菌药发展展简史史第12页，讲稿共46张，创作于星期一二、常用二、常用术语u广
7、广谱抗菌抗菌药G+球菌球菌G-球菌球菌G+杆菌杆菌G-肠道杆肠道杆菌菌其他其他G-杆菌杆菌立克次体立克次体放线菌放线菌阿米巴阿米巴衣原体衣原体支原体支原体螺旋体螺旋体 抗菌抗菌谱(antibacterial spectrum)四环素四环素第13页，讲稿共46张，创作于星期一分枝分枝杆菌杆菌异烟肼异烟肼 抗菌抗菌谱(antibacterial spectrum)u窄谱抗菌药二、常用二、常用术语第14页，讲稿共46张，创作于星期一 抗菌活性抗菌活性u最低最低杀菌菌浓度度(MBC)u最低抑菌最低抑菌浓度度(MIC)u杀菌菌药u抑菌抑菌药对照对照（不给药）（不给药）加入杀菌药加入杀菌药加入抑菌药加入抑
8、菌药加入药物加入药物菌落数菌落数时间时间二、常用二、常用术语第15页，讲稿共46张，创作于星期一 抗菌后效抗菌后效应（post antibacterial effect，PAE）二、常用二、常用术语指细菌与抗菌药（抗生素）短暂接指细菌与抗菌药（抗生素）短暂接触，当药物浓度下降，低于触，当药物浓度下降，低于MICMIC或或消失后，细菌生长仍受到持续抑制消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。的效应。第16页，讲稿共46张，创作于星期一指抗菌药在初次接触细菌时有强大的指抗菌药在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再次或连续与细菌接触，抗菌效应，再次或连续与细菌接触，则不能再现这种明显效应，需间隔一则不能
9、再现这种明显效应，需间隔一段时间后才会再起作用。段时间后才会再起作用。二、常用二、常用术语 首次接触效首次接触效应（first exposure effect，FEE）第17页，讲稿共46张，创作于星期一 化化疗指数指数 （chemotherapeutic index，CI）是评价化学治疗药物有效性与安全性是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标。的指标。LD50/ED50 或或 LD5/ED95二、常用二、常用术语第18页，讲稿共46张，创作于星期一耐耐药性性（resistance）也称抗也称抗药性。指性。指细菌与菌与药物多物多次接触后，次接触后，细菌菌对药物的敏感物的敏感性下降甚至消失。性下
10、降甚至消失。二、常用二、常用术语第19页，讲稿共46张，创作于星期一antibacterial mechanisms抑制抑制细胞壁合成胞壁合成改改变胞胞质膜的通透性膜的通透性抑制蛋白抑制蛋白质合成合成影响核酸代影响核酸代谢影响叶酸代影响叶酸代谢三、抗菌三、抗菌药的作用机制的作用机制第20页，讲稿共46张，创作于星期一 抑制抑制细菌菌细胞壁合成胞壁合成抑制抑制细菌菌细胞壁合成，使胞壁合成，使细胞胞壁缺壁缺损，菌体失去渗透屏障菌体失去渗透屏障而而膨膨胀、变形；形；细菌在菌在自溶自溶酶的作用下菌体破的作用下菌体破裂、溶解而死亡。裂、溶解而死亡。三、抗菌三、抗菌药的作用机制的作用机制第21页，讲稿共4
11、6张，创作于星期一-内酰胺类内酰胺类三、抗菌三、抗菌药的作用机制的作用机制抑制抑制转肽酶转肽酶，阻止，阻止细胞膜细胞膜外的十肽聚合物的交叉联外的十肽聚合物的交叉联结，抑制肽聚糖最后形成结，抑制肽聚糖最后形成第22页，讲稿共46张，创作于星期一1.抑制抑制细胞壁合成胞壁合成2.改改变胞胞质膜的通透性膜的通透性3.抑制蛋白抑制蛋白质合成合成4.影响核酸代影响核酸代谢5.影响叶酸代影响叶酸代谢三、抗菌三、抗菌药的作用机制的作用机制第23页，讲稿共46张，创作于星期一改改变胞胞质膜的通透性膜的通透性胞胞质膜通透性增加，致菌体内膜通透性增加，致菌体内重要成分外漏而重要成分外漏而细菌死亡。菌死亡。如：如：
12、多多烯类抗真菌抗真菌药 与真菌胞与真菌胞浆膜固醇膜固醇类物物质结合合三、抗菌三、抗菌药的作用机制的作用机制第24页，讲稿共46张，创作于星期一咪咪唑类抗真菌抗真菌药抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成多粘菌素多粘菌素类抗菌抗菌药 与G-菌胞浆膜磷脂结合氨基苷氨基苷类抗菌抗菌药通通过离子吸附改改变胞胞质膜的通透性膜的通透性三、抗菌三、抗菌药的作用机制的作用机制第25页，讲稿共46张，创作于星期一1.抑制抑制细胞壁合成胞壁合成2.改改变胞胞质膜的通透性膜的通透性3.抑制蛋白抑制蛋白质合成合成4.影响核酸代影响核酸代谢5.影响叶酸代影响叶酸代谢三、抗菌三、抗菌药的作用机制的作用机制第26页，讲稿共46张，创作
13、于星期一林可霉素类氨基糖苷类三、抗菌三、抗菌药的作用机制的作用机制四环素氯霉素抑制蛋白抑制蛋白质合成合成大环内酯类第27页，讲稿共46张，创作于星期一1.抑制抑制细胞壁合成胞壁合成2.改改变胞胞质膜的通透性膜的通透性3.抑制蛋白抑制蛋白质合成合成4.影响核酸代影响核酸代谢5.影响叶酸代影响叶酸代谢三、抗菌三、抗菌药的作用机制的作用机制第28页，讲稿共46张，创作于星期一机制机制影响影响核酸核酸代代谢利福平利福平抑制抑制DNA依依赖的的RNA聚聚合合酶，阻碍，阻碍mRNA的合成的合成喹诺酮类抑制抑制DNA回旋回旋酶，阻，阻碍敏感碍敏感细菌菌DNA的复制的复制三、抗菌三、抗菌药的作用机制的作用机制
14、第29页，讲稿共46张，创作于星期一1.抑制抑制细胞壁合成胞壁合成2.改改变胞胞质膜的通透性膜的通透性3.抑制蛋白抑制蛋白质合成合成4.影响核酸代影响核酸代谢5.影响叶酸代影响叶酸代谢三、抗菌三、抗菌药的作用机制的作用机制第30页，讲稿共46张，创作于星期一影响叶酸代影响叶酸代谢阻碍核酸前体物阻碍核酸前体物质嘌呤、呤、嘧啶的合成的合成谷谷氨氨酸酸二二氢喋喋啶对氨氨苯苯甲甲酸酸二氢叶酸合成酶二二氢叶叶酸酸二氢叶酸还原酶四四氢叶叶酸酸磺胺磺胺类甲氧甲氧苄啶三、抗菌三、抗菌药的作用机制的作用机制第31页，讲稿共46张，创作于星期一THFAPABA-内内酰胺胺类万古霉素万古霉素类环丝氨酸氨酸杆菌杆菌肽
15、磷霉素磷霉素氨氨基基糖糖苷苷类四四环素素类大大环内内酯类林林可可霉霉素素类氯霉霉素素类多粘菌素多粘菌素类抗真菌抗真菌药利福平利福平喹诺酮类磺磺胺胺类甲甲氧氧苄啶三、抗菌三、抗菌药的作用机制的作用机制第32页，讲稿共46张，创作于星期一耐耐药性性(resistance)又称抗又称抗药性，是性，是细菌菌对药物不敏感的物不敏感的现象。象。（一）耐药性种类（一）耐药性种类固有耐固有耐药性性(intrinsic resistance)获得性耐得性耐药(acquired resistance)四、四、细菌耐菌耐药性性（Bacterial Resistance）第33页，讲稿共46张，创作于星期一 固有耐固
16、有耐药性性 Intrinsic resistance：是染色体介是染色体介导的、代代相的、代代相传的天然耐的天然耐药性性;如如肠道道G G-对青霉素；青霉素；铜绿假假单胞菌胞菌(绿脓杆菌杆菌)对氨氨苄西林；西林；链球菌属球菌属对庆大霉素都属天然耐大霉素都属天然耐药。四、四、细菌耐菌耐药性性（Bacterial Resistance）第34页，讲稿共46张，创作于星期一 获得耐得耐药性性Acquired resistance：多由多由质粒介粒介导，也可由染色体介，也可由染色体介导，当微生物接触抗菌当微生物接触抗菌药物后，通物后，通过改改变自自身的代身的代谢途径途径,使其能避免被使其能避免被药物抑
17、制或物抑制或杀灭。四、四、细菌耐菌耐药性性（Bacterial Resistance）第35页，讲稿共46张，创作于星期一(二二)微生物耐药性机制微生物耐药性机制1.细菌菌改改变变抗菌抗菌药药的靶位的靶位结结构构2.细菌菌细胞外膜的通透性降低胞外膜的通透性降低3.细菌体内菌体内产生生灭活活酶4.细菌改菌改变自体代自体代谢途径途径四、四、细菌耐菌耐药性性第36页，讲稿共46张，创作于星期一 改改变变靶蛋白靶蛋白结构：构：与抗生素的与抗生素的亲亲和力和力降低；降低；增增加加靶靶蛋蛋白白的的数数量量：足足够够量量的的靶靶蛋蛋白白维维持微生物的正常形持微生物的正常形态态和功能；和功能；合合成成新新靶靶
18、蛋蛋白白：合合成成新新的的原原来来敏敏感感菌菌没有的靶蛋白来取代原有靶蛋白的功能；没有的靶蛋白来取代原有靶蛋白的功能；1.1.改改变变靶位靶位结结构构四、四、细菌耐菌耐药性性第37页，讲稿共46张，创作于星期一50S 亚基23S rRNA 2058 A 突变为G或A 甲基化第38页，讲稿共46张，创作于星期一由于由于细菌的外膜孔蛋白（菌的外膜孔蛋白（Omp）关）关闭或孔径减小，使或孔径减小，使药物不易物不易进入靶入靶部位，部位，对-内内酰胺胺类、氟、氟喹诺酮类、四四环素、素、氯霉素等霉素等药物物产生多重耐生多重耐药。2.2.降低外膜的通透性降低外膜的通透性 四、四、细菌耐菌耐药性性第39页，讲
19、稿共46张，创作于星期一抗生素抗生素3.3.产生灭活酶产生灭活酶四、四、细菌耐菌耐药性性 表表1 1 部分抗生素灭活酶部分抗生素灭活酶 灭活酶灭活酶抗生素抗生素灭活酶灭活酶内内酰胺胺类 内酰胺酶内酰胺酶氨基糖苷氨基糖苷类乙酰化酶乙酰化酶腺苷化酶腺苷化酶磷酸化酶磷酸化酶氯霉素霉素 乙酰转移酶乙酰转移酶大大环内内酯类 酯酶酯酶I，林可霉素林可霉素类 核苷酸核苷酸 转移酶转移酶第40页，讲稿共46张，创作于星期一4.4.改变代谢途径改变代谢途径磺胺磺胺类药物物四、四、细菌耐菌耐药性性外源叶酸外源叶酸二二氢叶酸叶酸细菌细菌第41页，讲稿共46张，创作于星期一1940年，应用青霉素治疗败血症的剂量年，应
20、用青霉素治疗败血症的剂量为为4万万U/日日1990年代应用青霉素治疗敏感菌株引起年代应用青霉素治疗敏感菌株引起的严重感染需数的严重感染需数100万至万至1000万万U/日日1995年美国金黄色葡萄球菌年美国金黄色葡萄球菌90的菌株的菌株对对内酰胺类耐药，万古霉素是唯一内酰胺类耐药，万古霉素是唯一治疗药物治疗药物四、四、细菌耐菌耐药性性第42页，讲稿共46张，创作于星期一全球全球5000万人携带耐药菌，对常用的万人携带耐药菌，对常用的100种抗生素耐药。威胁人类生命的有：种抗生素耐药。威胁人类生命的有：u粪肠球菌（Enterococcus facealis)u结核分枝杆菌（Mycobacteri
21、um tuberculosis)u铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa)四、四、细菌耐菌耐药性性第43页，讲稿共46张，创作于星期一细菌的耐菌的耐药性性现状状迄今迄今为止，几乎所有致病微生物止，几乎所有致病微生物和非致病和非致病(条件条件)微生物或多或少微生物或多或少均有耐均有耐药株株多重耐多重耐药性菌株的高性菌株的高频率出率出现四、四、细菌耐菌耐药性性第44页，讲稿共46张，创作于星期一 耐耐药性是性是难以避免的以避免的但是：但是：合理合理应用可以延用可以延缓耐耐药性性产生！生！四、四、细菌耐菌耐药性性第45页，讲稿共46张，创作于星期一感谢大家观看第46页，讲稿共46张，创作于星期一