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1、n基本概念：基本概念：抗菌药物、化学治疗、化疗药、抗菌药物、化学治疗、化疗药、抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数、抗生素后效应。疗指数、抗生素后效应。n抗菌机制：抗菌机制：F（1）抑制细胞壁的合成；）抑制细胞壁的合成；F（2）增加胞质膜的通透性；）增加胞质膜的通透性；F（3）抑制核酸的合成；）抑制核酸的合成；F（4）抑制蛋白质的合成。）抑制蛋白质的合成。n细菌的耐药性：概念、意义及产生机制。细菌的耐药性：概念、意义及产生机制。n合理应用合理应用n药物分类药物分类 讲讲 授授 内内 容容1 1.化学治疗药物化学治疗药物：用于微生物用于微生物、寄生虫以及
2、恶、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。2.化学治疗化学治疗：微生物、寄生虫和恶性肿瘤细胞微生物、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，简称所致疾病的药物治疗，简称化疗化疗。药。药。一、基本概念一、基本概念2一、基本概念一、基本概念n抗菌药物抗菌药物（antibacterial drugs）：是指对：是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。药。3n近年由于，抗菌药物的广泛使用，细菌生长的近年由于，抗菌药物的广泛使用，细菌生长的环境发生了极大的变化，甚至对感染疾病的治环境发生了极大的变化，甚至
3、对感染疾病的治疗带来极大的影响，因此有人提出新的观念。疗带来极大的影响，因此有人提出新的观念。治疗药物治疗药物宿主宿主病原体病原体共生菌群共生菌群不良反应不良反应A,D,M,E致病致病免疫力免疫力杀杀菌菌或或抑抑菌菌耐耐药药性性杀菌或抑菌杀菌或抑菌耐药性耐药性移生现象移生现象抗移生现象抗移生现象4n化学治疗（化学治疗（chemotherapy）：）：细菌、真细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物疾病的药物 治疗，简称化疗。治疗，简称化疗。n化学治疗药物（化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)：用于治疗细菌、真菌、病毒、用于治
4、疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。物，简称化疗药。5 基本概念基本概念抗菌谱（抗菌谱（antibacterial spectrum）n药物的抗菌范围。可分为药物的抗菌范围。可分为F窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用F广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。抗菌活性（抗菌活性（antibacterial activity）n是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。
5、是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。F抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物药物F杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌又能杀灭细菌的药物的药物6n评价指标：评价指标：F最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。菌生长的最低浓度。F最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细）：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。菌的最低浓度。n抗菌后效应（抗菌后效应（postantibiotic effect，PAE）F抗菌药物在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度抗菌
6、药物在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。时，细菌仍受到持久抑制的效应。75.抗菌后效应（抗菌后效应（PAE）:将细菌暴露于浓度高于将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌生长药，去除抗菌药后的一定时间范围内细菌生长繁殖不能恢复正常。繁殖不能恢复正常。8n化疗指数（化疗指数（chemotherapeutic index，CI）F概念：动物半数致死量（概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动）和治疗感染动物的半数有效量（物的半数有效量（ED50）的比值，即：）的比值，即：CI=
7、LD50/ED50。F意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指意义：是评价化疗药安全性的指标；化疗指数越大，表明数越大，表明 疗效越高，毒性越低，用药越疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。安全；但化疗指数越大并非绝对安全。9药效学、药动学与疗效的关系药效学、药动学与疗效的关系n药代动力学药代动力学PK关心的是抗生素在体内浓关心的是抗生素在体内浓度的时程，而药效动力学度的时程，而药效动力学PD)关心的是药关心的是药物的浓度与抗菌活性间的关系物的浓度与抗菌活性间的关系n抗生素给药方案传统的方法只是通过测抗生素给药方案传统的方法只是通过测定定PK参数确定，而参数确定，而PD所起
8、的作用类似所起的作用类似n近年来，由于耐药菌株不断增加，近年来，由于耐药菌株不断增加，PD变变得更为重要，因为得更为重要，因为PD参数对给药方案的参数对给药方案的制订，以防止耐药性的产生十分重要制订，以防止耐药性的产生十分重要1011n最主要测定抗生素活性的参数是最主要测定抗生素活性的参数是MICnMIC是体外抑菌的活性是体外抑菌的活性n虽然虽然MIC是抗生素作用强度最好的指标，是抗生素作用强度最好的指标，但不能反映这种活性与时间的关系但不能反映这种活性与时间的关系12nPK 可定量血药浓度与时间的关系，有三可定量血药浓度与时间的关系，有三个参数：个参数：Cmax；Cmin；AUCn但这些参数
9、不能描述抗生素的杀菌活性但这些参数不能描述抗生素的杀菌活性13n将将PK参数与参数与MIC整合可提供三个衡量抗整合可提供三个衡量抗菌药物活性强度的菌药物活性强度的PK/PD参数参数F峰浓度峰浓度/MIC比率比率F%TMIC（血药浓度超过（血药浓度超过MIC的时间占给药间的时间占给药间隔时间的隔时间的%）F24h-AUC/MIC比率比率1415抗菌作用的类型抗菌作用的类型n第一类抗生素F最理想的给药方案是达到最大的血药浓度，最理想的给药方案是达到最大的血药浓度，因为浓度越高，杀菌的强度越大，速度越快。因为浓度越高，杀菌的强度越大，速度越快。因此因此24h-AUC/MIC比率和峰浓度比率和峰浓度/
10、MIC比率是比率是重要的预测抗生素药效的参数重要的预测抗生素药效的参数F如氨基糖苷类，最佳的峰浓度如氨基糖苷类，最佳的峰浓度/MIC比率，为比率，为预防耐药性产生，至少应达到预防耐药性产生，至少应达到 810F又如氟喹诺酮类对抗革兰阴性细菌最佳的又如氟喹诺酮类对抗革兰阴性细菌最佳的24h-AUC/MIC比率应达至约比率应达至约125，而对革兰，而对革兰阳性细菌应达到阳性细菌应达到40F但文献的报道不尽相同但文献的报道不尽相同16n第二类抗生素表现出完全相反的特性第二类抗生素表现出完全相反的特性F最理想的给药方案是达到最大的药物暴露时最理想的给药方案是达到最大的药物暴露时间间F因此因此TMIC这
11、一参数与药效最相一致这一参数与药效最相一致F如如-内酰胺类和红霉素，内酰胺类和红霉素，当血药浓度高于当血药浓度高于MIC的时间至少占给药间隔时间的的时间至少占给药间隔时间的 70%时，时，杀菌作用最强。杀菌作用最强。17n第三类型抗生素第三类型抗生素F表现出一种混合的特性，既有时间依赖性，表现出一种混合的特性，既有时间依赖性，又有一定的持续性作用又有一定的持续性作用F最佳的给药方案是当用药量达最大时，因此最佳的给药方案是当用药量达最大时，因此24h-AUC/MIC比率与作用强度最一致比率与作用强度最一致F如万古霉素如万古霉素24h-AUC/MIC比率需达到比率需达到125以以上，有的甚至认为应
12、高达上，有的甚至认为应高达400以上。以上。18活性类型抗菌药物治疗目标PK/PD 参数第一型浓度依赖性杀菌和持续作用时间最长氨基糖氨基糖甙类达托霉素达托霉素氟氟喹诺酮类酮内内酯类最大的最大的浓度度24h-AUC/MIC峰峰浓度度/MIC第二型时间依赖性和持续作用时间最短碳青霉碳青霉烯类头孢菌素菌素类红霉素霉素利奈利奈唑胺胺青霉素青霉素类最大的暴露最大的暴露时间TMIC第三型时间依赖性杀菌和持续作用时间中长度阿奇霉素阿奇霉素克林霉素克林霉素噁噁唑烷酮类四四环素素类万古霉素万古霉素最大的最大的药物物用量用量24h-AUC/MIC19v抗微生物药物抗微生物药物(antimicrobial drug
13、s)(antimicrobial drugs)(1)定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用用于防治病原微生物感染性疾病的药物。于防治病原微生物感染性疾病的药物。包括：抗菌药包括：抗菌药(人工合成抗菌药、人工合成抗菌药、抗生素抗生素)抗真菌药抗真菌药 抗病毒药抗病毒药一、基本概念一、基本概念20二、抗菌药物的作用机制二、抗菌药物的作用机制n抑制细胞壁的合成抑制细胞壁的合成 n影响细胞膜通透性影响细胞膜通透性n影响胞浆内生命物质的合成影响胞浆内生命物质的合成F抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成F影响叶酸代谢影响叶酸代谢F影响核酸代谢影响核酸代谢 21磷霉素磷霉素磷霉素
14、磷霉素环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆菌肽 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 消旋酶消旋酶 合成酶合成酶 转肽酶转肽酶N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直链十肽直链十肽 粘肽粘肽 五肽复合物五肽复合物 脂载体脂载体 二糖复合物二糖复合物抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 胞浆内胞浆内胞浆膜上胞浆膜上胞浆膜上胞浆膜上胞浆外胞浆外胞浆外胞浆外22增加胞质膜的通透性增加胞质膜的通透性n多肽类多肽类F增加细菌胞浆膜的通透性增加细菌胞浆膜的通透性 F如多粘菌素如多粘菌素 与与G-菌胞浆膜磷
15、脂结合菌胞浆膜磷脂结合n多烯类多烯类F增加真菌胞浆膜的通透性增加真菌胞浆膜的通透性 F如制霉菌素如制霉菌素 与真菌胞浆膜麦角固醇结合与真菌胞浆膜麦角固醇结合n氨基苷类抗菌药氨基苷类抗菌药F通过离子吸附作用影响细胞膜的通透性通过离子吸附作用影响细胞膜的通透性n咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药F抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成23n细菌核蛋白体为细菌核蛋白体为70S，30S+50Sn哺乳动物核蛋白体为哺乳动物核蛋白体为80S，40S+60Sn四环素类四环素类 通过与通过与 30S 核糖体亚基结合核糖体亚基结合n氯霉素类氯霉素类n林可霉素类林可霉素类 通过与通过与 50S 核糖体亚基
16、结合核糖体亚基结合 n大环内酯类大环内酯类n氨基苷类氨基苷类 影响蛋白质合成全过程影响蛋白质合成全过程抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成24氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成抑制核酸的合成抑制核酸的合成1.抑制叶酸的合成抑制叶酸的合成谷氨酸谷氨酸二氢蝶啶二氢蝶啶二氢叶酸二氢叶酸四氢叶酸四氢叶酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸(PABA)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶磺胺、砜类、磺胺、砜类、对氨水杨酸对氨水杨酸()甲氧苄啶、甲氨甲氧苄啶、甲氨蝶啶、乙胺嘧啶蝶啶、乙胺嘧啶()食物DNA一碳单位26n喹诺酮类喹诺酮类
17、F抑制抑制DNA回旋酶回旋酶 复制受阻复制受阻 DNA合成合成 n利福平利福平F抑制依赖抑制依赖DNA的的RNA多聚酶多聚酶转录受阻转录受阻 mRNA2.抑制抑制DNA或或RNA合成合成27三、耐药性三、耐药性(drug resistance)n耐耐 药药 性性：病原体或肿瘤细胞对反复应：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。象。n耐药性的分类：耐药性的分类：F固有耐药性：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药药F获得耐药性：获得
18、耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。药。注意：与耐受性注意：与耐受性相区别相区别28耐药机制耐药机制n降低胞浆膜通透性降低胞浆膜通透性F产生灭活酶（产生灭活酶（水解酶水解酶水解酶水解酶，钝化酶钝化酶钝化酶钝化酶）F 改变药物靶位结构改变药物靶位结构F 药物主动外排系统功能增强药物主动外排系统功能增强F 改变代谢途径改变代谢途径n抗菌药的降解酶生成抗菌药的降解酶生成n抗菌药的靶酶发生改变抗菌药的靶酶发生改变n抗菌药外排机制抗菌药外排机制29（二）细菌耐药性产生机制（二）细菌耐药性产生机制1 1
19、、产生灭活酶、产生灭活酶 水解酶：水解酶：如如 -内酰胺酶内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶合成酶（钝化酶）：（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。302.2.改变靶位结构改变靶位结构F改变靶蛋白结构改变靶蛋白结构如：如：RFP耐药菌耐药菌RNA多聚酶的多聚酶的-亚基结构改变亚基结构改变造成的耐药。造成的耐药。F增加靶蛋白数量增加靶蛋白数量如：金葡菌对甲氧西林的耐药如：
20、金葡菌对甲氧西林的耐药 F生成耐药靶蛋白生成耐药靶蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2-A，与，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药31泵出菌体外泵出菌体外 外排蛋白系统外排蛋白系统 （细菌细胞膜上）（细菌细胞膜上）3.3.降低细胞膜的通透性降低细胞膜的通透性F使药物不易进入菌体内使药物不易进入菌体内,如：细菌对如：细菌对-内酰内酰胺类、四环素的耐药胺类、四环素的耐药4.4.改变代谢途径改变代谢途径F如：耐磺胺药的细菌自身产生如：耐磺胺药的细菌自身产生PABAPABA或直接利或直接利用叶酸转化为二氢叶酸用叶酸转化为二氢叶酸5.5.
21、主动流出作用主动流出作用F喹诺酮类喹诺酮类F大环内酯类等大环内酯类等32细菌获得耐药性的方式细菌获得耐药性的方式1.天然耐药菌株（固有耐药性）天然耐药菌株（固有耐药性）：敏感菌被：敏感菌被杀灭，天然耐药菌株存活。杀灭，天然耐药菌株存活。2.染色体基因突变染色体基因突变：产生率低：产生率低3.质粒传播质粒传播：质粒质粒，染色体的基因物质。，染色体的基因物质。R因子因子，携带耐药基因的质粒，可通过接合、，携带耐药基因的质粒，可通过接合、转化、转导等方式在细胞间传递耐药信息。转化、转导等方式在细胞间传递耐药信息。33四、抗菌药的合理应用四、抗菌药的合理应用 用药原则：用药原则：n 明确诊断：明确诊断
22、：临床诊断、病原诊断临床诊断、病原诊断n 合理选药：合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应n 调整剂量和疗程：调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理及病理状态根据肝肾功能、生理及病理状态n 防止滥用：防止滥用：杜绝不必要用药：如病毒感染杜绝不必要用药：如病毒感染 避免局部用药避免局部用药 控制预防用药控制预防用药 合理联合用药合理联合用药35抗菌药合理应用原则抗菌药合理应用原则n剂量疗程足够剂量疗程足够n调动机体防御功能调动机体防御功能n病毒感染一般不用抗菌药病毒感染一般不用抗菌药n发热原因未明（除外细菌感染）不用抗发热原因未明（除外细菌感染）不用抗
23、菌药菌药n一般不宜局部用抗菌药一般不宜局部用抗菌药n优选价廉、不良反应少的药物优选价廉、不良反应少的药物36抗菌药物尽量避免的情况抗菌药物尽量避免的情况n避免预防应用避免预防应用n避免皮肤避免皮肤及粘及粘膜等局部应用膜等局部应用n避免病毒性感染避免病毒性感染/发热原因未明时应用发热原因未明时应用n联合应用抗菌药应有明确的指征联合应用抗菌药应有明确的指征n强调综合治疗的重要性强调综合治疗的重要性n纠正不合理使用抗菌素纠正不合理使用抗菌素37预防用药的指征预防用药的指征n预防风湿热复发：预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌喉部及其他部位的溶血性链球菌n传染性疾病流行期：传染性疾病流行期：如如SD预防流脑预防流脑n预防新生儿眼炎：预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎n预防外科术后感染：预防外科术后感染：如新霉素用于肠道如新霉素用于肠道术前给药术前给药n其他：其他：如青霉素预防战伤气性坏疽如青霉素预防战伤气性坏疽38联合用药联合用药n联合用药的目的联合用药的目的1.增强疗效增强疗效2.减少不良反应减少不良反应3.延缓或减少耐药性产生延缓或减少耐药性产生4.扩大抗菌谱扩大抗菌谱39