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1、关于抗菌药物概论(3)第1页，讲稿共37张，创作于星期一主要内容主要内容1 化学治疗中的常用术语化学治疗中的常用术语2 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制3 细菌耐药性及其产生机制细菌耐药性及其产生机制第2页，讲稿共37张，创作于星期一一、一、化学治疗中的常用术语化学治疗中的常用术语General Concepts of Chemotherapy第3页，讲稿共37张，创作于星期一1.化学治疗（化学治疗（chemotherapy，化疗），化疗）（1）定义：细菌或其他微生物、寄生虫及癌细胞所）定义：细菌或其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。致疾病的药物治疗。包括：抗微生物药（包括：抗微
2、生物药（antimicrobial drugs）抗寄生虫药（抗寄生虫药（antiparasitic drugs）抗癌药（抗癌药（anticancer drugs）（2）目的）目的第4页，讲稿共37张，创作于星期一Drug-body Interaction药物效应动力学药物效应动力学Pharmacodynamics,PD药物代谢动力学药物代谢动力学Pharmacokinetics,PK作用、作用机制、作用、作用机制、不良反应、临床应用不良反应、临床应用Drug Action and Mechanism吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄Absorption,Distribution,Me
3、tabolism,Excretion第5页，讲稿共37张，创作于星期一 机机 体体 体内过程体内过程 防治作用防治作用 致病致病 抗病能力抗病能力 不良反应不良反应 抗菌作用抗菌作用 耐药性耐药性抗菌药物抗菌药物化疗过程中应注意宿主、病原体和药物之间的关系。化疗过程中应注意宿主、病原体和药物之间的关系。第6页，讲稿共37张，创作于星期一（3）评价指标）评价指标 化疗指数（化疗指数（chemotherapeutic index，CI）LD50/ED50或或LD5/ED95第7页，讲稿共37张，创作于星期一2.抗菌药物（抗菌药物（antimicrobial drugs）（1）定义：具有抑制或杀灭病
4、原菌能力的化学）定义：具有抑制或杀灭病原菌能力的化学 物质。物质。抗生素抗生素（antibiotics）:来自真菌或细菌的具有干扰细菌生来自真菌或细菌的具有干扰细菌生长繁殖过程中必需的某些重要的结构与生化过程的抗菌药物，长繁殖过程中必需的某些重要的结构与生化过程的抗菌药物，而对感染细菌的真核细胞无明显的毒性作用。天然抗生素或而对感染细菌的真核细胞无明显的毒性作用。天然抗生素或在天然抗生素结构基础上改造得到的化合物均属于此范畴。在天然抗生素结构基础上改造得到的化合物均属于此范畴。第8页，讲稿共37张，创作于星期一（2）评价指标）评价指标a 抗菌谱（抗菌谱（antibacterial spectr
5、um）l定义：抗菌药物的抗菌作用范围。定义：抗菌药物的抗菌作用范围。窄窄谱谱抗抗菌菌药药：仅仅对对单单一一菌菌种种或或一一属属细细菌菌具具有有抗抗菌菌作作用用，抗抗菌菌范围窄。范围窄。异烟肼异烟肼结核杆菌结核杆菌 多黏菌素类多黏菌素类G-菌菌 广谱抗菌药：广谱抗菌药：对多种不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范围广。对多种不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范围广。如：喹诺酮类、四环素类如：喹诺酮类、四环素类第9页，讲稿共37张，创作于星期一b 抗菌活性（抗菌活性（antibacterial activity）杀菌药和抑菌药杀菌药和抑菌药杀菌药（杀菌药（bactericidal drugs）：）：既能抑制病原
6、菌生既能抑制病原菌生长繁殖，长繁殖，又可杀灭病原菌。如：青霉素类，头孢菌素又可杀灭病原菌。如：青霉素类，头孢菌素类，氨基苷类。类，氨基苷类。抑菌药（抑菌药（bacteriostatic drugs）：）：某种或某一类抗菌某种或某一类抗菌药物仅抑制病原菌生长繁殖，而无杀灭作用。如：四药物仅抑制病原菌生长繁殖，而无杀灭作用。如：四环素类，磺胺类等。环素类，磺胺类等。第10页，讲稿共37张，创作于星期一体外活性表达方式体外活性表达方式体外实验法体外实验法 最低抑菌浓度最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration，MIC）抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。抑制培养
7、基内病原菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度最低杀菌浓度（minimal bactericidal concentration，MBC）能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。第11页，讲稿共37张，创作于星期一抗生素抗生素/抗菌后效应（抗菌后效应（postantibiotic effect,PAE)将细菌暴露于高于将细菌暴露于高于MIC的某种抗菌药物后，再去除抗菌药物后的一的某种抗菌药物后，再去除抗菌药物后的一定时间内，细菌繁殖不能恢复正常的现象。可能与靶位恢复正常功能、定时间内，细菌繁殖不能恢复正常的现象。可能与靶位恢复正常功能、细菌恢复生长时间延长有关。细菌
8、恢复生长时间延长有关。首次接触效应（首次接触效应（first expose effect）抗菌药物在首次接触细菌时有强大的抗菌作用，再度接触抗菌药物在首次接触细菌时有强大的抗菌作用，再度接触或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现这种明显的效应，或连续与细菌接触，并不明显增加或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当长时间（数小时）以后才会再起作用。需要间隔相当长时间（数小时）以后才会再起作用。第12页，讲稿共37张，创作于星期一二、二、抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制Mechanism of Antibacterial Drugs第13页，讲稿共37张，创作于星期一1 抑制细菌细胞壁合成抑制
9、细菌细胞壁合成2 增加胞浆膜的通透性增加胞浆膜的通透性3 影响胞浆内生命物质的合成影响胞浆内生命物质的合成 影响叶酸代谢影响叶酸代谢 抑制核酸合成抑制核酸合成 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成第14页，讲稿共37张，创作于星期一 糖类糖类 细菌细胞壁的主要成分细菌细胞壁的主要成分 蛋白质蛋白质 类脂质类脂质 G+菌：壁质（黏肽、多糖肽）菌：壁质（黏肽、多糖肽）50%-60%耐胞内耐胞内20-30个大气压的渗透压个大气压的渗透压 G-菌：黏肽层较薄，胞浆渗透压低菌：黏肽层较薄，胞浆渗透压低 外膜由脂多糖、磷脂、膜蛋白和外膜由脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白蛋白 形成形成1.1.干扰细菌细胞壁合成
10、干扰细菌细胞壁合成第15页，讲稿共37张，创作于星期一细胞壁黏肽的主要组成：细胞壁黏肽的主要组成：N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺 N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸细胞壁黏肽合成的三个阶段：细胞壁黏肽合成的三个阶段：细胞浆内细胞浆内 细胞膜细胞膜 细胞膜外细胞膜外第16页，讲稿共37张，创作于星期一第17页，讲稿共37张，创作于星期一作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物G磷霉素：磷霉素：抑制有关酶系，阻止抑制有关酶系，阻止N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 的形成。的形成。G环丝氨酸：环丝氨酸：抑制抑制D-丙氨酸消旋酶和合成酶活丙氨酸消旋酶和合成酶活 性，阻碍性，阻碍N-乙酰胞壁酸五肽形成。
11、乙酰胞壁酸五肽形成。第18页，讲稿共37张，创作于星期一作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物G万古霉素：万古霉素：阻抑十肽聚合物形成阻抑十肽聚合物形成 阻止十肽聚合物转运至细胞膜外与相应受阻止十肽聚合物转运至细胞膜外与相应受 体结合体结合 G杆菌肽：杆菌肽：抑制焦磷酸酶活性抑制焦磷酸酶活性 阻碍十肽聚合物脱磷酸反应阻碍十肽聚合物脱磷酸反应 阻断磷脂循环阻断磷脂循环第19页，讲稿共37张，创作于星期一 作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物G-内酰胺类内酰胺类 与与PBPs结结合合，阻阻止止N-乙乙酰酰葡葡萄萄糖糖胺胺和和N-乙乙酰酰胞胞壁壁酸酸十十
12、肽肽聚聚合合物物交交叉叉联联结结，阻阻碍碍黏黏肽肽最最终终合合成成，导导致细菌细胞壁缺损。致细菌细胞壁缺损。对对G+菌敏感菌敏感 对对G-菌不敏感：外膜保护黏肽层菌不敏感：外膜保护黏肽层第20页，讲稿共37张，创作于星期一2.损伤细菌细胞膜及其功能损伤细菌细胞膜及其功能抗真菌的多烯类抗生素抗真菌的多烯类抗生素（两性霉素（两性霉素B）与细胞膜上固醇类物质与细胞膜上固醇类物质结合结合抗抗G-菌多肽类抗生素菌多肽类抗生素（多黏菌素）（多黏菌素）咪唑类抗真菌药咪唑类抗真菌药（酮康唑）（酮康唑）与细胞膜内磷脂结合与细胞膜内磷脂结合抑制固醇类物质合成抑制固醇类物质合成细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加细菌体
13、内重要成分外漏细菌体内重要成分外漏细菌死亡细菌死亡第21页，讲稿共37张，创作于星期一3.影响细菌体内生命物质合成影响细菌体内生命物质合成（1）影响细菌叶酸代谢）影响细菌叶酸代谢 磺胺类，对氨基水杨酸磺胺类，对氨基水杨酸 二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 甲氧苄啶甲氧苄啶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 干扰叶酸代谢干扰叶酸代谢 氨基酸、核酸合成受阻氨基酸、核酸合成受阻 影响核酸、核蛋白合成影响核酸、核蛋白合成 细菌繁殖受阻细菌繁殖受阻第22页，讲稿共37张，创作于星期一影响细菌体内生命物质合成影响细菌体内生命物质合成（2）抑制核酸合成抑制核酸合成喹诺酮类：喹诺酮类：抑制抑制DNADNA螺旋酶螺旋酶
14、 DNADNA降解降解 细菌死亡细菌死亡利福霉素类：利福霉素类：抑制抑制RNA RNA 聚合酶聚合酶 抑制抑制mRNAmRNA的形成的形成氟胞嘧啶：氟胞嘧啶：抑制腺苷酸合成酶抑制腺苷酸合成酶 干扰干扰DNADNA合成合成第23页，讲稿共37张，创作于星期一(3)抑制细菌蛋白质的合成抑制细菌蛋白质的合成氨基苷类：氨基苷类：与与30S亚基结合，影响蛋白质亚基结合，影响蛋白质合成全合成全 过程过程杀菌杀菌四环素类：四环素类：与与30S亚基结合，阻碍肽链形成亚基结合，阻碍肽链形成 抑菌抑菌氯霉素、林可霉素和红霉素：氯霉素、林可霉素和红霉素：与与50S亚基结合，亚基结合，阻止肽链形成和延长阻止肽链形成和
15、延长抑菌抑菌影响细菌体内生命物质合成影响细菌体内生命物质合成第24页，讲稿共37张，创作于星期一第25页，讲稿共37张，创作于星期一三、三、细菌耐药性及其产生机制细菌耐药性及其产生机制Mechanism of Bacterial Resistance第26页，讲稿共37张，创作于星期一耐药性（耐药性（resistance)在常规治疗剂量下，细菌对药物的敏感性较低或在常规治疗剂量下，细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。分固有耐药和获得不敏感，致使药物疗效低或无效。分固有耐药和获得耐药。耐药。固有耐药（固有耐药（intrinsic resistance)由细菌染色体基因决定，代代
16、相传。由细菌染色体基因决定，代代相传。获得耐药（获得耐药（acquired resistance)细菌与药物反复接触，多由质粒介导。细菌与药物反复接触，多由质粒介导。第27页，讲稿共37张，创作于星期一 耐药机制耐药机制1.产生灭活抗菌药物的酶产生灭活抗菌药物的酶-内酰胺类酶内酰胺类酶水解酶水解酶 对对-内酰胺类抗生素耐药内酰胺类抗生素耐药 由染色体或质粒介导，使由染色体或质粒介导，使-内酰胺环裂开内酰胺环裂开 G+菌菌诱导酶，属胞外酶诱导酶，属胞外酶 G-菌菌组构酶组构酶 有有-内酰胺酶谱内酰胺酶谱 青霉素酶：窄谱青霉素酶：窄谱 头孢菌素酶：广谱头孢菌素酶：广谱第28页，讲稿共37张，创作于
17、星期一 耐药机制耐药机制氨基苷类抗生素钝化酶氨基苷类抗生素钝化酶合成酶合成酶由质粒介导由质粒介导多存在于多存在于G-菌，肠球菌，金葡菌胞浆膜外，催菌，肠球菌，金葡菌胞浆膜外，催化某些基团（乙酰、磷酰基）结合到抗生素化某些基团（乙酰、磷酰基）结合到抗生素-OH或或-NH2基上，使之失活基上，使之失活细菌对氨基苷类抗生素耐药的主要方式细菌对氨基苷类抗生素耐药的主要方式第29页，讲稿共37张，创作于星期一其他灭活抗菌药物的酶其他灭活抗菌药物的酶 酯酶：酯酶：大肠杆菌大肠杆菌 红霉素酯化酶红霉素酯化酶 红霉素红霉素 氯霉素乙酰转移酶：氯霉素乙酰转移酶：G+和和G-菌菌 氯霉素氯霉素 核苷酸转移酶：金葡
18、菌核苷酸转移酶：金葡菌 林可霉素类林可霉素类 大环内酯类大环内酯类 耐药机制耐药机制第30页，讲稿共37张，创作于星期一 耐药机制耐药机制2.抗菌药作用靶位改变抗菌药作用靶位改变靶酶的改变靶酶的改变 细菌对细菌对-内酰胺类耐药原因：内酰胺类耐药原因：（1）产生）产生-内酰胺酶内酰胺酶 （2）靶酶）靶酶青霉素结合蛋白改变青霉素结合蛋白改变 途径：细菌降低靶酶与抗生素结合的亲和力途径：细菌降低靶酶与抗生素结合的亲和力 细菌增加靶酶的生成细菌增加靶酶的生成 细菌产生新的靶酶细菌产生新的靶酶 第31页，讲稿共37张，创作于星期一 耐药机制耐药机制靶位结构改变靶位结构改变 链霉素：链霉素：菌体核糖体菌体
19、核糖体30S亚基的靶位结构改变亚基的靶位结构改变 林可霉素、红霉素：林可霉素、红霉素：核糖体核糖体23S亚基亚基RNA上腺嘌上腺嘌 呤甲基化呤甲基化 利福平：利福平：RNA多聚酶多聚酶亚基结构发生改变亚基结构发生改变 磺胺类：磺胺类：细菌改变体内二氢叶酸合成酶细菌改变体内二氢叶酸合成酶 喹诺酮类：喹诺酮类：DNA螺旋酶发生改变螺旋酶发生改变第32页，讲稿共37张，创作于星期一 耐药机制耐药机制3.抗菌药物渗透障碍抗菌药物渗透障碍 细菌细胞壁、膜通透屏障作用细菌细胞壁、膜通透屏障作用 （1）G-菌菌 外膜：铜绿假单胞菌外膜：铜绿假单胞菌天然耐药天然耐药 通道蛋白丢失：通道蛋白丢失：-内酰胺类内酰
20、胺类获得性耐药获得性耐药 （2）G+菌：细胞壁坚厚菌：细胞壁坚厚 第33页，讲稿共37张，创作于星期一细菌对抗菌药物的泵出作用细菌对抗菌药物的泵出作用 特点：特点：（1）主动泵出：需能量）主动泵出：需能量 （2）非特异性）非特异性 （3）产生多重耐药性）产生多重耐药性 （4）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋 白组成白组成 （5）主要对）主要对-内酰胺类，大环内酯类，四环素内酰胺类，大环内酯类，四环素 类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药 耐药机制耐药机制第34页，讲稿共37张，创作于星期一4.细菌代谢途径的改变细菌代谢途径的改变 金葡菌对磺胺类耐药的原因：金葡菌对磺胺类耐药的原因：&对氨基苯甲酸生成增多对氨基苯甲酸生成增多&耐药菌株直接利用外源性叶酸耐药菌株直接利用外源性叶酸耐药机制耐药机制第35页，讲稿共37张，创作于星期一避免细菌耐药性的产生避免细菌耐药性的产生6合理选用抗菌药合理选用抗菌药6足够的剂量和疗程足够的剂量和疗程6必要时联合用药必要时联合用药6有计划的轮换供药有计划的轮换供药6开发新的抗菌药开发新的抗菌药第36页，讲稿共37张，创作于星期一12.04.2023感感谢谢大大家家观观看看第37页，讲稿共37张，创作于星期一