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1、药理学药理学药理学 pharmacologypharmacology药理学药理学第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学pharmacokineticspharmacokinetics药理学药理学药物代谢动力学（药动学或药代学药物代谢动力学（药动学或药代学 pharmacokineticspharmacokinetics）：）：是研究药物在体内吸收、是研究药物在体内吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄等动态变化规律分布、代谢（生物转化）和排泄等动态变化规律的一门学科。的一门学科。药理学药理学内容提要内容提要第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 滤过滤过 简单扩散简单扩散 载体转运
2、载体转运第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄第三节第三节 房室模型房室模型 第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 一级消除动力学一级消除动力学 零级消除动力学零级消除动力学第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系 一次给药的药一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度 第六节第六节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 半衰期半衰期 清除率清除率 表观分布容积表观分布容积 生物利用度生物利用度第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 维持量维持量 负荷量负荷量
3、药理学第二章第二章Drug Transport 第第 一一 节节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运药理学药理学跨膜转运：药物进入机体后必须到达作用部位产跨膜转运：药物进入机体后必须到达作用部位产生效应，必须通过各种具有脂质性质的生物膜。生效应，必须通过各种具有脂质性质的生物膜。药物的吸收、分布、代谢和排泄都涉及跨膜药物的吸收、分布、代谢和排泄都涉及跨膜转运问题。转运问题。药理学药理学药物的跨膜转运方式主要有：药物的跨膜转运方式主要有：被动转运被动转运载体介导的转运载体介导的转运药理学药理学一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式 简单扩散简单扩散滤过滤过载体转运载体转运-主动转运主
4、动转运-易化扩散易化扩散被动转运被动转运药理学药理学（一）被动转运（一）被动转运被动转运：药物从高浓度一侧向低浓度一侧被动转运：药物从高浓度一侧向低浓度一侧扩散转运的过程。扩散转运的过程。特点：特点：（1 1）不耗能，转运的主要动力为膜两侧的浓）不耗能，转运的主要动力为膜两侧的浓度差。当膜两侧浓度相等时，转运即达到动态平度差。当膜两侧浓度相等时，转运即达到动态平衡。衡。（2 2）不需要载体，不消耗能量，无饱和现象，）不需要载体，不消耗能量，无饱和现象，药物之间没有竞争性抑制现象。药物之间没有竞争性抑制现象。大多数药物在体内的转运是按这种方式进行大多数药物在体内的转运是按这种方式进行的。的。药理
5、学药理学滤过（滤过（filtrationfiltration）药物分子粒径小于膜孔的药物，借助膜两药物分子粒径小于膜孔的药物，借助膜两侧的侧的流体静压流体静压和和渗透压差渗透压差，由高压侧被携，由高压侧被携带到低压侧的过程。带到低压侧的过程。影响因素：影响因素：（1 1）药物分子结构、大小：分子量）药物分子结构、大小：分子量小于小于l00l00、直径小于、直径小于0.4nm0.4nm、不带电荷的极、不带电荷的极性分子等水溶性药物可通过细胞膜亲水膜性分子等水溶性药物可通过细胞膜亲水膜孔扩散，如水、乙醇、尿素等。孔扩散，如水、乙醇、尿素等。（2 2）是有外力促进的扩散，如药物）是有外力促进的扩散，
6、如药物经肾小球滤过。经肾小球滤过。（3 3）扩散速率与该药物在膜两侧的）扩散速率与该药物在膜两侧的浓度差有关。浓度差有关。药理学药理学简单扩散简单扩散 药物分子依靠其在脂质双分药物分子依靠其在脂质双分子膜两侧形成的梯度，通子膜两侧形成的梯度，通过被动扩散转运。过被动扩散转运。大多数大多数药物通过简单扩散通过细药物通过简单扩散通过细胞膜。胞膜。药理学药理学影响简单扩散的因素影响简单扩散的因素 1.1.影响因素：影响因素：（1 1）药物的理化性质（如）药物的理化性质（如脂溶性脂溶性、解离度解离度、分子量、极性）。分子量、极性）。（2 2）膜的性质、面积。）膜的性质、面积。（3 3）膜两侧的药物浓度
7、差。）膜两侧的药物浓度差。2.2.脂溶性：脂溶性：药物油水分配系数愈大，在脂质层的药物油水分配系数愈大，在脂质层的浓度愈高，跨膜转运愈快。浓度愈高，跨膜转运愈快。脂溶性与药物解离度有关。脂溶性与药物解离度有关。药理学药理学非解离型非解离型的药物：的药物：脂溶性高，能跨膜转运脂溶性高，能跨膜转运，浓，浓度差仅对非解离型药物而言。度差仅对非解离型药物而言。解离型解离型药物：药物：脂溶性低，不能通过脂质膜脂溶性低，不能通过脂质膜。药理学药理学生生 物物 膜膜 药药 物物解离型解离型非解离型非解离型非解离型非解离型pKapH离离子子障障pKa：是：是弱酸弱碱类弱酸弱碱类药物在药物在50%解离时溶液的解
8、离时溶液的pH值值,解离常数的负对数。解离常数的负对数。药理学药理学体液体液pHpH对弱酸弱碱类药物被动转运对弱酸弱碱类药物被动转运的影响的影响弱酸类药物：弱酸类药物：弱酸类药物：弱酸类药物：Handerson-HasselbalchHanderson-Hasselbalch公式公式公式公式弱碱类药物：弱碱类药物：弱碱类药物：弱碱类药物：药理学药理学膜两侧不同膜两侧不同pHpH状态，弱酸弱碱类药物被动运转状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：达平衡时，膜两侧浓度比较：例：某弱酸性药物pKa=5.4分子型分子型离子型离子型离子型离子型/分子型分子型血浆血浆血浆血浆 pH=7.4p
9、H=7.4胃液胃液胃液胃液 pH=1.4pH=1.4 HAHA1 1 A A-100 100 99%99%HAHA1 1 A A-0.0001 0.0001 0.01%0.01%药理学药理学药物所在体液的药物所在体液的pHpH微小变化，可以明显影响药物微小变化，可以明显影响药物的解离。结论：的解离。结论：弱酸性药：酸性环境中，非解离型多，脂溶弱酸性药：酸性环境中，非解离型多，脂溶性大，吸收多；反之，在碱性环境中吸收少。性大，吸收多；反之，在碱性环境中吸收少。弱碱性药：碱性环境中，非解离型多，脂溶弱碱性药：碱性环境中，非解离型多，脂溶性大，吸收多；反之，在酸性环境中吸收少。性大，吸收多；反之，在
10、酸性环境中吸收少。酸酸碱碱促吸收酸酸碱碱促吸收 酸碱碱酸促排泄酸碱碱酸促排泄药理学药理学Q:Q:弱弱弱弱酸酸酸酸性性性性药药药药物物物物的的的的口口口口服服服服吸吸吸吸收收收收部部部部位位位位在在在在胃胃胃胃中中中中还还还还是是是是小小小小肠？弱碱性药物呢？肠？弱碱性药物呢？肠？弱碱性药物呢？肠？弱碱性药物呢？问问 题题 药理学药理学1.1.主动转运主动转运 （active transportactive transport）逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性竞争性竞争性需依赖细胞膜内特异性载体转运需依赖细胞膜内特异性载体转运 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等
11、氟脲嘧啶、甲基多巴等载体转运载体转运-主动转运主动转运-易化扩散易化扩散药理学药理学2易化扩散易化扩散(Facilitated diffusion;Carrier-mediated diffusion）需特异性载体需特异性载体Glucose,Iron,5-fluorouracil,calcium,lead顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能药理学药理学3.3.膜动转运膜动转运 大分子物质转运大分子物质转运,有膜的运动有膜的运动1.1.胞饮胞饮2.2.胞吐胞吐药理学药理学 二、影响药物通透细胞膜的因素二、影响药物通透细胞膜的因素 1.1.药物的理化性质（如药物的理化性质（如脂溶性脂溶性、解离度解
12、离度、分子量、分子量、极性）极性）2.2.膜两侧的药物浓度差；器官组织的血流量（血膜两侧的药物浓度差；器官组织的血流量（血流丰富，流速快，药物跨膜速率增高）。流丰富，流速快，药物跨膜速率增高）。3.3.细胞膜的性质和面积细胞膜的性质和面积 面积面积通透系数通透系数 通透量通透量=（C C1 1-C-C2 2）-厚厚度度药理学药理学药物的体内过程药物的体内过程Absorption,Distribution,Metabolism and Excretion第第 二二 节节 药理学药理学一、吸收一、吸收(absorption)(absorption)二、分布二、分布(distribution)(di
13、stribution)三、代谢三、代谢 (metabolism)(metabolism)四、排泄四、排泄(excretion)(excretion)体内药物浓度随时间变体内药物浓度随时间变化的规律化的规律药理学药理学一、吸收一、吸收(absorption)(absorption)药物指药物未经化学变化自吸收部位进入血循环药物指药物未经化学变化自吸收部位进入血循环的过程的过程除静脉给药外除静脉给药外，其它给药均存在吸收，其它给药均存在吸收过程。过程。药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。影响。不同的给药途径有不同的药物吸收过程和特点。不同的给药
14、途径有不同的药物吸收过程和特点。药理学药理学（一）胃肠道给药（一）胃肠道给药1.1.口服给药：口服给药：常用、安全、方便和经济。但吸收常用、安全、方便和经济。但吸收缓慢，影响因素较多。缓慢，影响因素较多。首过（关）消除（首过（关）消除（first pass first pass elimitionelimition)：有些：有些药物进入体循环之前在胃肠道或肝脏被代谢灭活，药物进入体循环之前在胃肠道或肝脏被代谢灭活，进入体循环的实际药量减少，这种现象称为首过进入体循环的实际药量减少，这种现象称为首过消除。消除。口服给药具有首关消除，首关消除明显的药物不口服给药具有首关消除，首关消除明显的药物不能
15、采取口服给药。能采取口服给药。如硝酸甘油、利多卡因、异丙肾上腺素具有明如硝酸甘油、利多卡因、异丙肾上腺素具有明显的首过消除。显的首过消除。药理学药理学代谢代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉药物经肝静脉药物经肝静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物药理学药理学2.2.舌下给药舌下给药 药物从口腔静脉流向上腔静脉，药物从口腔静脉流向上腔静脉，可避可避免肝脏的首过消除免肝脏的首过消除。如舌下给予硝酸甘油、异丙。如舌下给予硝酸甘油、异丙肾上腺素或甲睾酮等。肾上腺素或甲睾酮等。3.3.直肠给药直肠给药 用
16、直肠栓剂或保留灌肠方式给药，用直肠栓剂或保留灌肠方式给药，直直肠给药仍避免不了首关消除。肠给药仍避免不了首关消除。药理学药理学（二）注射给药（二）注射给药1.1.静脉给药（静脉给药（iviv）药物直接进入体循环，生物利用度（药物直接进入体循环，生物利用度（F F）是）是完全的，完全的，没有吸收过程没有吸收过程。静脉输注给药的速度必须严格控制，。静脉输注给药的速度必须严格控制，在油性赋形剂中的药物、沉淀血液成分或溶解红细胞的药物，在油性赋形剂中的药物、沉淀血液成分或溶解红细胞的药物，不宜用这种途径给药。不宜用这种途径给药。2.2.肌肉注射（肌肉注射（imim）水溶性药物肌肉注射吸收快，吸收速率取
17、决水溶性药物肌肉注射吸收快，吸收速率取决于注射部位的血流速率。于注射部位的血流速率。3.3.皮下注射（皮下注射（icic）皮下注射给药吸收皮下注射给药吸收缓慢而较为恒定缓慢而较为恒定，可维，可维持稳定的药效，但仅适用对组织没有刺激性的药物。持稳定的药效，但仅适用对组织没有刺激性的药物。4.4.其他部位注射其他部位注射:动脉注射动脉注射iaia，脑脊膜注射，脑脊膜注射icvicv，腹腔注射，腹腔注射ipip药理学药理学注注射射给给药药（肌肌肉肉注注射射im，静静脉脉注注射射iv，皮皮下下注注射射ic，动脉注射，动脉注射ia，脑脊膜注射，脑脊膜注射icv，腹腔注射，腹腔注射ip）药理学药理学（三）
18、其他给药途径（三）其他给药途径1.1.吸入给药吸入给药 气体或挥发性药物（如吸入性麻醉气体或挥发性药物（如吸入性麻醉药）可被肺上皮细胞或呼吸道黏膜吸收。药）可被肺上皮细胞或呼吸道黏膜吸收。气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。因为：收迅速。因为：n肺泡表面积肺泡表面积100-200m100-200m2 2n血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m80 m2 2)药理学药理学2.2.鼻腔给药鼻腔给药 鼻腔黏膜丰富的绒毛和毛细血管，能鼻腔黏膜丰富的绒毛和毛细血管，能促使药物进入血液循环，促使药物进入血液循环，避免首过消除。避免首过
19、消除。3.3.局部给药局部给药 如皮肤、粘膜、眼的给药。如皮肤、粘膜、眼的给药。4.4.经皮给药经皮给药 将药物涂擦于皮肤表面，经皮肤吸收将药物涂擦于皮肤表面，经皮肤吸收的给药方式。的给药方式。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。药理学药理学不同给药途径吸收的特点不同给药途径吸收的特点1.1.静脉内给药无吸收过程静脉内给药无吸收过程2.2.其它给药途径按吸收速度排序：其它给药途径按吸收速度排序：吸入吸入舌下舌下直肠直肠 肌注肌注皮下皮下口服口服皮皮肤肤 药理学药理学二、分布二、分布(distribution)(dist
20、ribution)定义定义:药物分布是指进入循环的药物从血液向药物分布是指进入循环的药物从血液向组织、细胞间液和细胞内的转运过程。组织、细胞间液和细胞内的转运过程。药理学药理学影响药物分布的因素：影响药物分布的因素：（一）药物与血浆蛋白结合（一）药物与血浆蛋白结合（二）器官血流量：再分布（二）器官血流量：再分布（三）与组织细胞的结合：碘、钙（三）与组织细胞的结合：碘、钙（四）体液的（四）体液的pHpH和药物的解离度和药物的解离度（五）体内屏障（五）体内屏障药理学药理学药理学药理学竞争抑制现象竞争抑制现象Pr华华法法林林保保泰泰松松Pr保保泰泰松松华华法法林林出出血血 药理学药理学（二）器官血流
21、量：再分布（二）器官血流量：再分布 吸收的药物经过循环迅速向全身组织转运，药吸收的药物经过循环迅速向全身组织转运，药物先向血流量大的器官分布，后向血流量小的组织物先向血流量大的器官分布，后向血流量小的组织转移，此称为再分布现象。转移，此称为再分布现象。如硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，如硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应，然后向脂肪组织转移，效应消失。然后向脂肪组织转移，效应消失。（三）与组织细胞的结合：碘、钙（三）与组织细胞的结合：碘、钙 碘碘甲状腺；甲状腺；钙钙骨骼；氯喹骨骼；氯喹肝内肝内药理学药理学（四）体液的（四）体液的pHpH和药物的解离度和药物的解离度对药物在体内分布和转运
22、产生影响。对药物在体内分布和转运产生影响。在生理条件下，细胞内液的在生理条件下，细胞内液的pHpH约为约为7.07.0，细胞外液的，细胞外液的pHpH约为约为7.47.4。弱碱性药物弱碱性药物细胞外液解离型少细胞外液解离型少容易进入细胞内容易进入细胞内细胞内浓度略高细胞内浓度略高。弱酸性药物弱酸性药物则相反（则相反（细胞外浓度高细胞外浓度高）。）。根据这一原理，如用碳酸氢钠根据这一原理，如用碳酸氢钠碱化血液和尿液碱化血液和尿液弱弱酸性药物巴比妥类酸性药物巴比妥类由脑细胞由脑细胞向血浆中转移和从尿排泄。向血浆中转移和从尿排泄。这是重要的救治措施之一。这是重要的救治措施之一。药理学药理学（五）体内
23、屏障：（五）体内屏障：血脑屏障（血脑屏障（blood-brain barrierblood-brain barrier）：血脑屏障是）：血脑屏障是血液血液-脑细胞、血液脑细胞、血液-脑脊液及脑脊液脑脊液及脑脊液-脑细胞三种隔脑细胞三种隔膜膜的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。由于的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。由于这些隔膜的细胞间比较致密，这些隔膜的细胞间比较致密，比一般的隔膜多一层比一般的隔膜多一层胶质细胞，胶质细胞，因此外源性的药物不易通过而形成一道因此外源性的药物不易通过而形成一道保护大脑的生理屏障。保护大脑的生理屏障。只有分子量较小、脂溶性较只有分子量较小、脂溶性较高的药物才有
24、可能通过血脑屏障而进入脑组织。高的药物才有可能通过血脑屏障而进入脑组织。药理学药理学胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier):(placental barrier):特点：特点：通透性与一般生物膜无明显的通透性与一般生物膜无明显的差别，几乎所有药物均可通过，无差别，几乎所有药物均可通过，无屏障而言。屏障而言。意义：凡对胎儿有影响的药物，孕妇意义：凡对胎儿有影响的药物，孕妇应禁用或慎用。应禁用或慎用。眼屏障：眼屏障：药理学药理学（一）（一）药物代谢的作用：药物代谢的作用：代谢物活性小于母药（原药）代谢物活性小于母药（原药）-多数药物经代多数药物经代谢后，其代谢物的作用减弱或消失（灭
25、活），如谢后，其代谢物的作用减弱或消失（灭活），如去甲肾上腺素；去甲肾上腺素；代谢物活性大于母药代谢物活性大于母药代谢物的活性与母药相似代谢物的活性与母药相似药物本身没有药理活性，经代谢后激活（活化），药物本身没有药理活性，经代谢后激活（活化），称该药物为前体药物称该药物为前体药物三三.代谢代谢 (metabolism)(metabolism)药理学药理学（二）药物代谢部位（二）药物代谢部位：肝脏（主）、胃肠道、肺、：肝脏（主）、胃肠道、肺、皮肤、肾脏皮肤、肾脏药理学药理学（三）步骤的步骤和方式（三）步骤的步骤和方式：Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物
26、亲脂亲脂 亲水亲水 氧化、还原、水解引入氧化、还原、水解引入或脱去基团或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或酸、醋酸与药物或I期反期反应代谢物结合应代谢物结合排排 泄泄药理学药理学（四）（四）药物代谢的酶药物代谢的酶：专一性酶专一性酶专一性酶专一性酶 如如如如AChE,MAOAChE,MAO等等等等非专一性酶：细胞色素非专一性酶：细胞色素非专一性酶：细胞色素非专一性酶：细胞色素P450P450加单氧酶系（肝药酶）加单氧酶系（肝药酶）加单氧酶系（肝药酶）加单氧酶系（肝药酶）药理学药理学肝药酶诱导剂肝
27、药酶诱导剂：P450P450酶可被肝药酶诱导剂诱导使其活性酶可被肝药酶诱导剂诱导使其活性增加。加速自身或其他药物的代谢，使药物效应减弱。包增加。加速自身或其他药物的代谢，使药物效应减弱。包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等利福平、水合氯醛等.自身耐受性自身耐受性 (引起耐药引起耐药););交叉耐受交叉耐受性性 (同一药物代谢酶的底物同一药物代谢酶的底物)肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂：P450P450酶可被肝药酶抑制剂抑制使其活性减酶可被肝药酶抑制剂抑制使其活性减弱。降低其他药物的代谢，使药物效应增强。包括氯霉素、弱
28、。降低其他药物的代谢，使药物效应增强。包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等药理学药理学四四.排泄排泄(excretion)(excretion)1 1肾排泄肾排泄 肾脏是最重要的排泄器官肾脏是最重要的排泄器官药理学药理学(1)(1)肾小球滤过肾小球滤过：除了与血浆蛋白结合的药物外，：除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。肾小管。(2)(2)肾小管分泌肾小管分泌：，包括两个：，包括两个主动转运主动转运系统，一个系统，一个主动分泌弱酸性药物，一个分泌弱碱性药物。两主动分泌弱酸性药物
29、，一个分泌弱碱性药物。两个系统均为非特异性，可发生竞争性抑制。个系统均为非特异性，可发生竞争性抑制。注意注意：肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响：肾小管排泌药物不受蛋白结合率影响 药理学药理学 (3)(3)肾小管的重吸收肾小管的重吸收：肾小管是脂类屏障，重吸收主要是肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散简单扩散脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；尿液尿液pHpH影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子在尿中离子化，酸
30、化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收化，阻止药物重吸收肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收及肾小管分泌的总和的总和药理学药理学（二）消化道排泄（二）消化道排泄肝肠循环（肝肠循环（EnterohepaticEnterohepatic recyclingrecycling）：）：某些药物某些药物经胆汁排入十二指肠后，经胆汁排入十二指肠后，部分药物可再经小肠上皮部分药物可再经小肠上皮细胞被重吸收，这种现象细胞被重吸收，这种现象称为肝肠循环。称为肝肠循环。意义：药物的作用时间明意义：药物的作用时间明显延长。显延长。肝脏肝脏胆管门静脉门静脉消化道消化道药理
31、学药理学（1 1）乳汁排泄：乳汁）乳汁排泄：乳汁pHpH略低于血浆，因此吗啡、略低于血浆，因此吗啡、阿托品等弱碱性药物可自乳汁排泄，哺乳婴儿可阿托品等弱碱性药物可自乳汁排泄，哺乳婴儿可能受累。能受累。（2 2）肺排泄：肺是挥发性药物的主要排泄途径，）肺排泄：肺是挥发性药物的主要排泄途径，如用乙醇检测仪检测呼出气中的乙醇量是诊断酒如用乙醇检测仪检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。后驾车的快速简便的方法。（3 3）唾液、汗液及粪便的排泄。）唾液、汗液及粪便的排泄。（三）其他排泄方式（三）其他排泄方式药理学药理学房室模型（房室模型（compartment modelcompartme
32、nt model）：从速度论的角）：从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体。将整个度出发，建立一个数学模型来模拟机体。将整个机体视为一个系统，再将该系统按动力学特点分机体视为一个系统，再将该系统按动力学特点分为若干个房室。为若干个房室。常见的房室模型有：一室模型和二室模型等。常见的房室模型有：一室模型和二室模型等。第三节第三节 房室模型房室模型药理学药理学一室模型一室模型：假定身体由一个房室组成，静脉注射给：假定身体由一个房室组成，静脉注射给药后，药物能快速分布到全身的体液和组织中，药后，药物能快速分布到全身的体液和组织中，血浆中药物浓度与组织中药物浓度快速达到动态血浆中药物浓度与组织
33、中药物浓度快速达到动态平衡。平衡。二室模型二室模型：二室模型：根据药物在组织中转运速率：二室模型：根据药物在组织中转运速率的不同，将机体分为中央室和外周室。的不同，将机体分为中央室和外周室。中央室：由一些血流比较丰富、膜通透性好中央室：由一些血流比较丰富、膜通透性好的组织（如心、肝、肺、肾等）组成。外周室：的组织（如心、肝、肺、肾等）组成。外周室：难于灌注的组织（如骨、脂肪、静止状态的肌肉难于灌注的组织（如骨、脂肪、静止状态的肌肉等）。等）。药理学药理学药物消除动力学药物消除动力学Elimination KineticsElimination Kinetics第二章第第 四四 节节 药理学药理
34、学 体内药物浓度因不断消除而随时间不体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化断变化 一级消除动力学一级消除动力学(First order elimination kinetics)n=1 dC/dt=-kC零级消除动力学零级消除动力学(Zero order elimination kinetics)n=0 dC/dt=kdC/dt=-kCnk：消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)血浆药物浓度血浆药物浓度时间时间零级零级一级一级零级零级一级一级药理学药理学一、一级消除动力学（恒比消除）一、一级消除动力学（恒比消除）1.1.体内药物在单位时间内消除的
35、百分率不变体内药物在单位时间内消除的百分率不变;单位时单位时间内消除的药量与血浆浓度成正比间内消除的药量与血浆浓度成正比.2.2.特点：特点：药物衰减按恒比衰减药物衰减按恒比衰减 药物浓度越高消除量越大药物浓度越高消除量越大 药物的半衰期恒定不变药物的半衰期恒定不变 经经5 5个半衰期后体内药量基本消除干净个半衰期后体内药量基本消除干净3.3.基本公式基本公式:dC=k:dC=ke eC C dt dt药理学药理学二、零级消除动力学（恒量消除）二、零级消除动力学（恒量消除）药物在体内以恒定的速率消除，单位时间内消除的药量药物在体内以恒定的速率消除，单位时间内消除的药量不变。不变。1.1.基本公
36、式：基本公式：C Ct t=-kt+C=-kt+C0 0 2.2.特点：特点：药物消除按恒量衰减药物消除按恒量衰减 药物的半衰期不恒定药物的半衰期不恒定 少数药物开始可为零级，随后按一级消除。少数药物开始可为零级，随后按一级消除。药理学药理学第二章第第 五五 节节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系Time course of drug Time course of drug concentrationconcentration药理学药理学一、一次给药的药一、一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积0204060801001200246810Time(min)Plasma aspir
37、in concentration(mg/L)CmaxTmax单次静脉注射单次静脉注射单次口服单次口服同一病人分别口服和静脉注射阿司匹林650mg后的药-时曲线药理学药理学Plasma concentration达峰时间（达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2（1-3）hrshrs峰浓度（峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡曲线下面积（曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL 反映药物体内总量AUCArea under curve药理学药理学 二、二、多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度 稳态浓度（稳态浓度（steady-state
38、-concentration Csssteady-state-concentration Css）：）：进入体内药量和从体内消除药量相等时的血浆药进入体内药量和从体内消除药量相等时的血浆药物浓度物浓度Css-max MEC需需4-5 half-life药理学药理学药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数Important Parameters in Important Parameters in Pharmacokinetics Pharmacokinetics 第二章第第 六六 节节 药理学药理学 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（一、消除半衰期（H
39、alf-life,THalf-life,T1/21/2）零级消除动力学零级消除动力学:t1/2=0.5 C0/k一级消除动力学一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率)=-Ke/2.303时间（时间（h）时间（时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变药理学药理学意义：意义：1.1.按一级动力学消除按一级动力学消除t t1/21/2为一常数为一常数2.2.
40、根据根据t t1/21/2可参考确定给药的间隔时间可参考确定给药的间隔时间3.3.按一级动力学消除的药物，经按一级动力学消除的药物，经5 5个个t t1/21/2后体内药物后体内药物基本消除干净。基本消除干净。4.4.按按1 1个个t t1/21/2给药一次，经给药一次，经5 5个个t t1/21/2可基本达到稳态血可基本达到稳态血药浓度。药浓度。5.5.肾功不良者，肾功不良者，t t1/21/2可延长。可延长。药理学药理学药理学药理学按零级动力学消除：按零级动力学消除：t t1/21/2=0.5C=0.5C0 0/k/k0 0 零级动力学消除药物的血浆半衰期与浆药零级动力学消除药物的血浆半衰
41、期与浆药物的初始浓度呈正比。物的初始浓度呈正比。药理学药理学单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多单位时间内机体清除药物的速率。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：单位：L/hL/h或或ml/minml/min CL=CL CL=CL肾脏肾脏CLCL肝脏肝脏CLCL其它其它 计算公式：计算公式：CL=A/AUCCL=A/AUC（A A为体内药物总量）为体内药物总量）二、消除率（二、消除率（ClearanceClearance，CL CL）药理学药理学药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓
42、度的比值。浓度的比值。VdAC 三、表观分布容积（三、表观分布容积（Volume of distributionVolume of distribution）其本身不代表真正的容积，无直接的生理学意义，其本身不代表真正的容积，无直接的生理学意义，反映：反映：（1）药物分布的广泛程度。）药物分布的广泛程度。（2）药物与组织结合的程度。）药物与组织结合的程度。药理学药理学DrugVolume(L/70kg)Mepacrine（阿的平）40000Chloroquine（氯喹）17000Amphetamine（苯丙胺）300Propranolol（普萘洛尔）250Theophylline（氨茶碱）30
43、Tolbutamide（甲苯磺丁脲）6plasma 4 LIntercellular 10 LIntracellular 28 LAcidic drugsBasic drugsNeutral drugsBasic drugs accumulate in tissue high VdVd of Selected drugsTotal：42 L药理学药理学（1）Vd大的药物：与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内大的药物：与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液及组织间液。液及组织间液。（2）Vd小的药物：与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。小的药物：与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。V d为为35L，可能主要
44、分布在血液，与血浆蛋白大量结，可能主要分布在血液，与血浆蛋白大量结合，如双香豆素、苯妥英钠和保泰松。合，如双香豆素、苯妥英钠和保泰松。V d为为1020L，主要分布在血浆和细胞外液，不易通，主要分布在血浆和细胞外液，不易通过细胞膜，无法分布于细胞内液，如溴化物和碘化物等。过细胞膜，无法分布于细胞内液，如溴化物和碘化物等。V d为为40L，分布于细胞内、外液，在体内的分布较广，分布于细胞内、外液，在体内的分布较广，如安替比林。如安替比林。V d非常大，可达到非常大，可达到100200L，远远超过了体液的总容，远远超过了体液的总容积，药物在体内往往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠大量积，药物在体内往
45、往有特异性的组织分布，如硫喷妥钠大量分布于脂肪组织，而分布于脂肪组织，而131碘可大量浓集于甲状腺。碘可大量浓集于甲状腺。VdVd的临床应用意义的临床应用意义药理学药理学 药物到达全身血循环内的相对量和速度药物到达全身血循环内的相对量和速度四、生物利用度（四、生物利用度（Bioavailability Bioavailability）2.吸收速度：吸收速度：比较比较 Tmax l 绝对生物利用度绝对生物利用度：F=100%AUC血管外血管外AUC静注静注 不同制剂不同制剂AUC比较比较 F=(AUC受试制剂受试制剂 AUC标准制剂标准制剂)100%1.吸收相对量吸收相对量l 相对生物利用度相对
46、生物利用度：药理学药理学同一受试人群口服同一受试人群口服0.5mg 0.5mg 地高辛（地高辛（digoxindigoxin）A制药公司产品制药公司产品 B制药公司生产的两批产制药公司生产的两批产品品生物等效性生物等效性药理学药理学药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化Dosage Dosage design and Optimizationdesign and Optimization第二章第二章第第 七七 节节 药理学药理学一、靶浓度（一、靶浓度（target concentrationtarget concentration）安全有效的平均稳态血浆药物浓度（安全有效的平均稳态血浆药物浓
47、度（CssCss）根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平度水平。靶浓度靶浓度DrugsTarget conc.Toxic conc.Acetaminophen15 mg/L300mg/LChloroquine20 ng/mL250 ng/mLDigoxin1 ng/mL2 ng/mLImipramine200ng/mL1 mg/LLidocaine3 mg/L6 mg/LNortriptyline100 ng/mL500 ng/mLPh
48、enobarbital15 mg/L30 mg/LPhenytoin10 mg/L20 mg/L药理学药理学二、维持量（二、维持量（Maintenance doseMaintenance dose）临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为则为:给药速度：单位间隔时间的给药量。给药速度：单位间隔时间的给药量。给药速度给药速度药理学药理学某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制某病人病情危急，
49、需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药，应如何给药问问 题题s其它方法其它方法:负荷量负荷量s缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s加大剂量加大剂量 药理学药理学复习题复习题1.Drug,pharmacology,pharmacodynamics,1.Drug,pharmacology,pharmacodynamics,pharmacokinetics,passive transportpharmacokinetics,passive transport，active transport absorption,first pass active transport absorption,first
50、pass elimation,metabolism,distribution,elimation,metabolism,distribution,excretion,half life,bioabailability excretion,half life,bioabailability 2.2.被动转运、主动转运的特点？离子障？被动转运、主动转运的特点？离子障？3.3.药物的给药途径有哪些？首关消除？哪些给药途药物的给药途径有哪些？首关消除？哪些给药途径存在首过消除？径存在首过消除？4.4.肝药酶、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂肝药酶、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂5.5.药物的排泄器官有哪些？掌握