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1、第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学Pharmacokinetics 药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄 3 Definition 药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收(Absorption)分布分布(Distribution)代谢代谢(Metabolism)排泄排泄(Excretion)第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运5 一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式简单扩散载体转运 l主动转运主动转运 l易化扩散易化扩散酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+
2、A 碱性药碱性药(Alkaline drug):BH+H+B(分子型分子型)分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不溶于脂，不通过 Ka=H+A HA pH=pKa+lg A HA A HA 10pH-pKa=酸性药 碱性药pHpH和和pKapKa决定药物分子解离多少决定药物分子解离多少 pKa-pH8 A +H+HAHAH+A A HA 10pH-pKa=pH=7pH=411102 105色甘酸钠色甘酸钠(Cromolyn Sodium)：pKa=2,酸性酸性=107-2 =105 A HA 10pH-p
3、Ka=104-2 =102总量量 100001总量量 101载体转运载体转运(carrier-mediated transport)(carrier-mediated transport)依赖细胞膜内特异性载体转运。依赖细胞膜内特异性载体转运。特点：特点：选择性选择性(specificity)(specificity)饱和性饱和性(saturation)(saturation)竞争性竞争性(competition)(competition)（1 1）主动转运主动转运主动转运主动转运(active transport)(active transport)：是逆浓度梯度进行是逆浓度梯度进行的载体转
4、运方式。的载体转运方式。特点：特点：（1 1）药物逆浓度差转运）药物逆浓度差转运（2 2）耗能）耗能（3 3）需要载体，有特异性）需要载体，有特异性（4 4）有饱和）有饱和限速限速及竞争性抑制及竞争性抑制（2 2）易化扩散易化扩散易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)(facilitated diffusion)：指顺浓度差的指顺浓度差的载体转运，不耗能。载体转运，不耗能。特点：特点：（1 1）药物顺浓度差转运）药物顺浓度差转运（2 2）不耗能）不耗能（3 3）需要载体，有特异性）需要载体，有特异性第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程游离型药物(分子状态)储存组织
5、 代谢或/和排泄 分布作用部位体循环结合型药1.吸收(Absorption)：从给药部位进入血液循环的过程。(1)(1)口服给药口服给药 (Oral ingestion)(Oral ingestion)吸收部位主要在小肠l停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药物解离影响小15 GI tract factors affecting absorption 胃酸 stomach Acid 微生物群 microflora蠕动度 motility消化酶 digestive enzymes稀释 dilution代谢代谢 代谢代谢粪粪 全身血循环全身血循环 肠壁肠壁 门静
6、脉门静脉 首过消除首过消除 (First pass(First pass eliminaitoneliminaiton)(2)(2)呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药 (Inhalation)(Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速。收迅速。肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m100-200m2 2）血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m80 m2 2)(3)(3)经皮给药经皮给药 (TransdermalTransdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平贴皮剂
7、、硝酸甘油软膏。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏。（4 4）舌下给药）舌下给药 (sublingual)(sublingual)由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。(5)(5)静脉注射给药静脉注射给药(Intravenous)(Intravenous)直接将药物注入血管直接将药物注入血管 肌内注射和皮下注射肌内注射和皮下注射 (Intramuscular(Intramuscular and subcutane
8、ous injection)and subcutaneous injection)被动扩散滤被动扩散滤过过，吸收快而全，吸收快而全 毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过，大多水溶性药可滤过时间时间血中药物浓度血中药物浓度2.2.分布分布 (distribution)(distribution)：药物吸收后药物吸收后从血循环到达机体各个部位和组织的过程。从血循环到达机体各个部位和组织的过程。l血浆蛋白结合率 l器官血流量 l组织亲和性l体液的pH和药物解离度l屏障 Factors modulating drug distribution:23（1 1）血浆蛋白结合）血浆蛋白结
9、合率率lDPDP不能通过细胞膜不能通过细胞膜l可逆性（可逆性（R Reversible equilibriumeversible equilibriumeversible equilibriumeversible equilibrium）l非特异性和竞争性非特异性和竞争性 (Nonspecific&competitiveNonspecific&competitiveNonspecific&competitiveNonspecific&competitive）l可饱和性（可饱和性（SaturableSaturableSaturableSaturable）DP DP（2 2）器官血流量）器官血流量
10、再分布再分布(redistribution)(redistribution)：药物进入体循环后首：药物进入体循环后首先分布到血流丰富的组织器官，然后再向血流量先分布到血流丰富的组织器官，然后再向血流量小以及药物亲和力较高的组织转移。如小以及药物亲和力较高的组织转移。如硫喷妥钠硫喷妥钠先在血流量大的脑组织中发挥麻醉效应，然后由先在血流量大的脑组织中发挥麻醉效应，然后由于脂溶性高又向血流量小的脂肪组织转移，效应于脂溶性高又向血流量小的脂肪组织转移，效应很快消失很快消失。（3 3）组织细胞结合）组织细胞结合 药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的药
11、物浓度高于血浆游离力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度。药物浓度。（4 4）体液的）体液的pHpH和药物和药物p pK Ka a 药物药物p pK Ka a和体液的和体液的pHpH是决定药物分布的重要因素，是决定药物分布的重要因素，一般弱碱性药物在细胞内（一般弱碱性药物在细胞内（pH pH 约约7.07.0）浓度较）浓度较高，弱酸性药物在细胞外液（高，弱酸性药物在细胞外液（pH pH 约约7.47.4）浓度较）浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。（5 5）体内屏障）体内屏障 血脑屏障血脑屏障(blood brain barrier)(bloo
12、d brain barrier)：能阻碍许能阻碍许多大分子、极性高的药物；只有脂溶性高的药物多大分子、极性高的药物；只有脂溶性高的药物才能通过。炎症时，通透性增加。才能通过。炎症时，通透性增加。胎盘屏障胎盘屏障(placental barrierplacental barrier)：几乎所有药：几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。不同。血血-眼屏障眼屏障(blood-eye barrier)(blood-eye barrier)3.3.代谢代谢（metabolism,Biotransformationmetabolism,Biot
13、ransformation）部位：部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾。皮肤、肾。步骤：步骤：分两步反应。分两步反应。30 代代 谢谢 I相相 II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排泄泄 细胞色素细胞色素P450P450酶系统酶系统 (cytochromeP450(cytochromeP450,CYP450),CYP450)为一类亚铁血红素为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家硫醇盐蛋白的超家族，是促进药物生物转化的主要酶系统族，是促进药物生物转化的主要酶系统,故又称故又称肝药酶肝药酶.特性：
14、特性：专一性低；专一性低；酶活性有限酶活性有限,易饱和易饱和;个体差异个体差异,种属差异大；种属差异大；易受药物易受药物诱导或抑制诱导或抑制。32 4.4.排泄排泄 (Excretion)(Excretion)：肾脏（主要）肾脏（主要）消化道消化道 肺肺 皮肤皮肤 唾液唾液 乳汁等乳汁等途径途径 （1 1）经肾脏排泄）经肾脏排泄肾小球滤过：肾小球滤过：绝大多数游离型药物和其绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过代谢产物均可滤过。血细胞、大分子物质血细胞、大分子物质及结合型的药物及结合型的药物不能不能滤过滤过。肾小管肾小管分泌：近分泌：近曲小管细曲小管细胞能以主胞能以主动方式将动方式将药物自血药
15、物自血浆分泌入浆分泌入肾小管内。肾小管内。肾小管重吸收肾小管重吸收肾脏主要在远曲小管以被动扩散的方式肾脏主要在远曲小管以被动扩散的方式对肾小管内药物进行重吸收。对肾小管内药物进行重吸收。（2 2）消化道排泄）消化道排泄 胃肠道壁脂质膜胃肠道壁脂质膜（被动扩散）（被动扩散）血液中药物血液中药物胃肠腔胃肠腔肠上皮细胞肠上皮细胞P-P-糖蛋白糖蛋白（主动转运）（主动转运）血液中药物血液中药物肠道肠道38 Liver GutFeces excretion Portal vein 胆汁排泄 (biliary excretion)和 肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile du
16、ct（3 3）其他排泄途径）其他排泄途径 通过唾液、泪液、汗液、乳汁、肺、头通过唾液、泪液、汗液、乳汁、肺、头发、皮肤等排泄。如：利福平。发、皮肤等排泄。如：利福平。药物药物药物药物吸收吸收生物转化生物转化代谢型代谢型排泄排泄游离型药物游离型药物体循环体循环结合型药物结合型药物分布分布作用部位作用部位肝脏肝脏胆囊胆囊小肠小肠体体外外血管或血管或血管外血管外肠肝循环肠肝循环第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 药物消除动力学药物消除动力学是指进入血中的药物由于分布、是指进入血中的药物由于分布、生物转化及排泄，使其血药浓度不断衰减的过生物转化及排泄，使其血药浓度不断衰减的过程。程。dcdt-
17、KeCn=c c为血药浓度，为血药浓度，t t为时间，为时间，KeKe消除速率常数消除速率常数n=0n=0时，零级动力学时，零级动力学n=1n=1时，一级动力学时，一级动力学一、一级消除动力学一、一级消除动力学（定比消除）（定比消除）（first-order elimination kineticsfirst-order elimination kinetics）血中药物消除速率血中药物消除速率(d(dc c/d dt t)与血中药物浓度与血中药物浓度成成正比正比。即血药浓度高，单位时间内消除的药量。即血药浓度高，单位时间内消除的药量多。多。dcdt-kc=Ct=C0e-ktlgCt=lgC0
18、-kt/2.303t=lg(C0/Ct)(2.303/k)Ct=C0/2时时，t1/2=0.693/k一级动力学的消除曲线一级动力学的消除曲线lgCt=lgC0-kt/2.303Ct=C0e-kt一级消除动力学的特点一级消除动力学的特点（1 1）定比消除定比消除:血中药物消除速率与血中药物浓度血中药物消除速率与血中药物浓度 成正比。成正比。（2 2）半衰期恒定）半衰期恒定:t:t1/2 1/2=0.693/=0.693/k k （3 3）按相同剂量、相同间隔时间给药，约经按相同剂量、相同间隔时间给药，约经5 5个个t t1/21/2 达到稳态浓度。达到稳态浓度。（4 4）时量曲线下面积与所给予
19、的单一剂量成正比）时量曲线下面积与所给予的单一剂量成正比。二、零级消除动力学（恒量消除）二、零级消除动力学（恒量消除）（zero-order elimination kineticszero-order elimination kinetics）是指血中药物消除速率按是指血中药物消除速率按恒定恒定消除速度（单位时消除速度（单位时间消除的药间消除的药量量）进行消除，与血药浓度无关。）进行消除，与血药浓度无关。dcdt-K=Ct=C0-KtCt=C0/2时，时，t1/2=0.5 C0/K零级动力学的消除曲线零级动力学的消除曲线Ct=C0-Kt零级消除动力学零级消除动力学的特点的特点（1 1）恒量消
20、除；恒量消除；（2 2）t t1/21/2不恒定：它与初始血药浓度（给药不恒定：它与初始血药浓度（给药 量）有关，剂量越大，量）有关，剂量越大，t t1/2 1/2 越长。越长。（3 3）时量曲线下面积与给药剂量不成正比，时量曲线下面积与给药剂量不成正比，剂量增加，其面积可以超比例增加。剂量增加，其面积可以超比例增加。ct药物用量超过机体最大消除能药物用量超过机体最大消除能力，机体按最大能力消除。力，机体按最大能力消除。C Ct t=C=C0 0-Kt-Kt药物用量未超过机药物用量未超过机体最大消除能力，体最大消除能力，机体按恒定比例消机体按恒定比例消除。除。C Ct t=C=C0 0 e e
21、-kt-ktlg ct第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量-时间关系时间关系时量关系时量关系(time-concentration relationship)(time-concentration relationship)：是指血浆药物浓度是指血浆药物浓度(C)(C)随时间随时间(t)(t)的改变而发生的改变而发生变化的规律。变化的规律。时量曲线时量曲线(time-(time-concentrarionconcentrarion curve)curve)tcCmaxMECMTCTpeak效应持续时间效应持续时间一、一次给药的药一、一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积曲线下面积曲线下面
22、积(area under curve)(area under curve)：药物时量曲线药物时量曲线下面积。反映药物进入血液循环的总量。下面积。反映药物进入血液循环的总量。Ct二、多次给药的稳态血药浓度二、多次给药的稳态血药浓度稳态血药浓度稳态血药浓度(steady-state concentration,(steady-state concentration,C Cssss)或稳态浓度，也称坪水平或稳态浓度，也称坪水平(plateau level)(plateau level)。Css=FDCLF F：生物利用度；：生物利用度；D D：给药剂量；：给药剂量；：给药时间间隔：给药时间间隔第六节
23、第六节 药动学重要参数药动学重要参数一、消除半衰期一、消除半衰期 消除半衰期消除半衰期(elimination half-life,t(elimination half-life,t1/21/2)通通常是指血浆消除半衰期，它是指血浆药物浓度下常是指血浆消除半衰期，它是指血浆药物浓度下降一半所需的时间。降一半所需的时间。一级消除动力学：一级消除动力学：t t1/21/2=0.693/k=0.693/k 零级零级消除动力学：消除动力学：t t1/21/2=0.5 C=0.5 C0 0/k/k t1/2药物排泄量药物排泄量累加排泄（或蓄积）量累加排泄（或蓄积）量1234567100%(1/2)1=5
24、0%100%(1/2)2=25%100%(1/2)3=12.5%100%(1/2)4=6.25%100%(1/2)5=3.125%100%(1/2)6=1.562%100%(1/2)7=0.781%50%75%87.5%93.5%96.5%98.4%99.2%药物与其在体内蓄积量和排泄的关系药物与其在体内蓄积量和排泄的关系二、清除率二、清除率 清除率清除率(clearance,(clearance,CLCL)：是指单位时间内能把是指单位时间内能把多少毫升血中的某药全部清除。又称血浆清除率多少毫升血中的某药全部清除。又称血浆清除率(plasma clearance)(plasma clearan
25、ce)。CL=AAUC0三、表观分布容积三、表观分布容积 表观分布容积表观分布容积 apparent volume of distribution,apparent volume of distribution,VdVd是指血浆和组织内药物分布达到平衡后，按此时的血药是指血浆和组织内药物分布达到平衡后，按此时的血药浓度在体内分布所需的体液容积。浓度在体内分布所需的体液容积。VdVd可用可用L/kgL/kg表示。表示。Vd=A(体内药物总量体内药物总量)C(血药浓度血药浓度)意义：意义：1 1、根据、根据VdVd值可估计药物在体内的分布情况：值可估计药物在体内的分布情况：Vd5L Vd5L 表示
26、药物基本分布于血浆；表示药物基本分布于血浆；Vd10-20L Vd10-20L 表示药物主要分布于细胞外液；表示药物主要分布于细胞外液；Vd40L Vd40L 表示药物分布于全身体液；表示药物分布于全身体液；Vd 100L Vd 100L 表示药物集中分布于某一组织器官表示药物集中分布于某一组织器官。2 2、根据、根据VdVd值可从血药浓度计算出体内药物总量；或值可从血药浓度计算出体内药物总量；或计算出要达到某一血浆有效浓度所需的给药量。计算出要达到某一血浆有效浓度所需的给药量。四、生物利用度四、生物利用度生物利用度生物利用度(bioavailabilitybioavailability,F)
27、,F)：是指药物被是指药物被机体吸收进入血液循环的相对数量和速度。即经机体吸收进入血液循环的相对数量和速度。即经任何途径给予一定剂量药物后到达全身血循环内任何途径给予一定剂量药物后到达全身血循环内药物的百分率。药物的百分率。A(体内药物总量体内药物总量)D(用药剂量用药剂量)100%F=绝对生物利用度：静脉注射与血管外途径给药时绝对生物利用度：静脉注射与血管外途径给药时的的AUCAUC值所得比值。评价值所得比值。评价同一种药的不同给药途同一种药的不同给药途径径的吸收程度。的吸收程度。F=AUC(血管外给药血管外给药)AUC(静脉给药静脉给药)100 相对生物利用度：由于药物剂型不同，不同厂家，相对生物利用度：由于药物剂型不同，不同厂家，不同批号，以某一制剂为标准，与受试药比较。不同批号，以某一制剂为标准，与受试药比较。F=AUC(受试药物受试药物)AUC(标准药物标准药物)100 生物等效性生物等效性(bioequivalence)(bioequivalence)：两个药学等同的：两个药学等同的药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显药品，若它们所含的有效成分的生物利用度无显著差别，则称生物等效。著差别，则称生物等效。