第二章药物代谢动力学概论.ppt

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1、第二章药物代谢动力第二章药物代谢动力学概论学概论 第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应 1、药物作用：药物与机体细胞相互作用引起机体的、药物作用：药物与机体细胞相互作用引起机体的 初始反应。如初始反应。如NA作用于血管平滑肌作用于血管平滑肌 细胞的细胞的受体。受体。2、药理效应：指药物作用的结果，是机体作用的表、药理效应：指药物作用的结果，是机体作用的表 现。如现。如NA引起血管收缩，血压上升。引起血管收缩，血压上升。*一般情况下一般情况下 对作用和效应并不严格区别，常赋对作用和效应并不严格区别，常赋 予同样的涵义。予同样的涵义。3、药物作用的

2、基本类型、药物作用的基本类型 兴奋和抑制。兴奋和抑制。兴奋和抑制是机体各组织器官活动的基本形式，兴奋和抑制是机体各组织器官活动的基本形式，如果二者正常关系被破坏，人体就要发生疾病。如果二者正常关系被破坏，人体就要发生疾病。如：如：血压过高过低；血压过高过低；心跳过速或过缓；心跳过速或过缓；体温过高过低；体温过高过低；肌肉痉挛或麻痹。肌肉痉挛或麻痹。以上都是异常现象，可利用药物的作用来调整这以上都是异常现象，可利用药物的作用来调整这 种异常状态，使其恢复正常的生理状态，促进疾种异常状态，使其恢复正常的生理状态，促进疾 病的恢复。病的恢复。4、药物作用的选择性、药物作用的选择性 （1）概念：概念：

3、某些药物在适当剂量时对一些组织器官某些药物在适当剂量时对一些组织器官 作用强，而对另一些组织器官作用弱或作用强，而对另一些组织器官作用弱或 无作用。无作用。例如：可拉明对呼吸中枢有很强的兴奋作用，例如：可拉明对呼吸中枢有很强的兴奋作用，而对中枢其他部位作用较弱。而对中枢其他部位作用较弱。（2）选择性是相对的，而不是绝对的。如可拉明。选择性是相对的，而不是绝对的。如可拉明。（3）根据药物选择性可进行药物分类。）根据药物选择性可进行药物分类。（4）指导临床合理用药。）指导临床合理用药。符合用药目的或能达到防治效果的作用称治疗作符合用药目的或能达到防治效果的作用称治疗作 用。治疗作用又分为对因治疗和

4、对症治疗。用。治疗作用又分为对因治疗和对症治疗。1、对因治疗对因治疗 2、对症治疗对症治疗 3、补充治疗补充治疗 三、不良反应：三、不良反应：不符合用药目的甚至给病人带来不不符合用药目的甚至给病人带来不 适或痛苦的反应。适或痛苦的反应。1、副反应、副反应 例如：胃肠绞痛用阿托品可止痛，同时阿托例如：胃肠绞痛用阿托品可止痛，同时阿托 品又可引起口干，口干则为副反应。品又可引起口干，口干则为副反应。二、治疗作用（治疗效果）二、治疗作用（治疗效果）举例：举例：胃肠绞痛，用阿托品胃肠绞痛，用阿托品 绞痛缓解绞痛缓解 感冒发热，用阿斯匹林感冒发热，用阿斯匹林 体温下降。体温下降。（1）概念：）概念：指药

5、物在指药物在治疗剂量治疗剂量时引起的与治疗目的无时引起的与治疗目的无 关的作用，一般都不严重。关的作用，一般都不严重。（2）发生副作用的原因：）发生副作用的原因：这是由于药物选择性低，作这是由于药物选择性低，作 用范围广，当某一作用成为治疗作用时，其他作用范围广，当某一作用成为治疗作用时，其他作 用就成了副作用。用就成了副作用。（3）注意：）注意：例如麻黄碱。例如麻黄碱。2、毒性反应：、毒性反应：指用药剂量过大或用药过久引起的危害指用药剂量过大或用药过久引起的危害 性反应，一般比较严重。性反应，一般比较严重。另外致癌、致畸、致突变也属于毒性反另外致癌、致畸、致突变也属于毒性反 应范畴。用药时应

6、加以特别注意。应范畴。用药时应加以特别注意。举例：举例：3、后遗效应、后遗效应：例如：例如：指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药 理效应。理效应。4、停药反应：指突然停药后原有疾病加重。、停药反应：指突然停药后原有疾病加重。5、变态反应（过敏反应）：、变态反应（过敏反应）：例如例如6、特异质反应、特异质反应 这是一类遗传异常引起的反应，少数特异质病人这是一类遗传异常引起的反应，少数特异质病人 对某些药物特别敏感，特别强烈，反应程度与剂对某些药物特别敏感，特别强烈，反应程度与剂 量呈正比（与过敏反应不同）量呈正比（与过敏反应不同）.这一类疾病先天性

7、遗传异常这一类疾病先天性遗传异常,如先天性缺乏血浆胆如先天性缺乏血浆胆 碱酯酶病人用司可林碱酯酶病人用司可林(骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药)可发生异常可发生异常 反应反应.第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系一、药物剂量一、药物剂量 1、最小有效量、最小有效量(浓度浓度):刚能引起效应的剂量刚能引起效应的剂量(浓度浓度)2、最小中毒量、最小中毒量 3、治疗量、治疗量 4、极量、极量 5、半数致死量（、半数致死量（LD50）概念：概念：能引起实验动物死亡一半的剂量。能引起实验动物死亡一半的剂量。意义：意义：每一个新药在临床应用之前必须作的动物每一个新药在临床应用之前必须作的动物 实验，

8、从实验，从LD50大小可以了解药物毒性大小。大小可以了解药物毒性大小。LD50大，则毒性小；大，则毒性小；LD50小，则毒性大。小，则毒性大。6、半数有效量（、半数有效量（ED50）：能引起实验动物一半起反）：能引起实验动物一半起反 应的剂量。应的剂量。ED50大小可反映药物作用的强弱。大小可反映药物作用的强弱。二、量效关系：二、量效关系：在一定范围内同一药物的剂量（或浓在一定范围内同一药物的剂量（或浓 度）增加或降低时，药物效应也相应度）增加或降低时，药物效应也相应 增加或降低，呈正比关系。增加或降低，呈正比关系。1、量反应：、量反应：药物效应可用具体数字计算的反应。药物效应可用具体数字计算

9、的反应。例如：心率、血压、血糖浓度、尿量、平滑肌例如：心率、血压、血糖浓度、尿量、平滑肌 收缩或松弛程度。收缩或松弛程度。表示方示：百分率。表示方示：百分率。2、质反应：、质反应：药物效应可用阳性或阴性（全或无）药物效应可用阳性或阴性（全或无）表示。表示。例如：动物死亡、睡眠、惊厥、麻醉等。例如：动物死亡、睡眠、惊厥、麻醉等。表示方式：阳性率。表示方式：阳性率。3、效能与强度、效能与强度 （1）强度（效价）：药物产生一定效应所需的剂量：）强度（效价）：药物产生一定效应所需的剂量：其值越小，强度越大。其值越小，强度越大。（2）效能：药物最大剂量引起的最大效应。）效能：药物最大剂量引起的最大效应。

10、（3）药物强度和效能含义不一样，二者并不平行，）药物强度和效能含义不一样，二者并不平行，是从不同角度来评价药物作用。是从不同角度来评价药物作用。4、药物安全评价、药物安全评价 （1）治疗指数：治疗指数：通常以通常以 LD50与与ED50 的比值来表示的比值来表示LD50ED50 治疗指数大的药物安全性大。治疗指数大的药物安全性大。此表示法有缺点，没有考虑药物最大有效量时的此表示法有缺点，没有考虑药物最大有效量时的 毒性。故有人用毒性。故有人用1%致死量与致死量与99%有效量的比值有效量的比值 或或5%致死量与致死量与95%有效量之间的距离来衡量药有效量之间的距离来衡量药 物的安全性。物的安全性

11、。2345678有效（治疗）有效（治疗）毒性毒性9950反反应应%概概率率单单位位ED50LD50100200400m g/kg对数尺度对数尺度ABAB1LD50 、ED50 相等，但毒性不等，相等，但毒性不等，B 药的毒性大于药的毒性大于A药药 第三节第三节 药物的作用机制药物的作用机制 由于药物种类繁多，机体又相当复杂，所以到目由于药物种类繁多，机体又相当复杂，所以到目 前为止还没有一种学说可以解释所有药物作用机前为止还没有一种学说可以解释所有药物作用机 制。下面将一些药物有关的理论作一简单介绍。制。下面将一些药物有关的理论作一简单介绍。1、改变细胞周围环境的理化性质：如、改变细胞周围环境

12、的理化性质：如 （1）治疗溃疡病的抗酸药。）治疗溃疡病的抗酸药。（2）降低颅内压和眼内压的甘露醇。）降低颅内压和眼内压的甘露醇。2、参于细胞物质代谢。、参于细胞物质代谢。3、干扰细胞物质代谢、干扰细胞物质代谢:有些药物化构与机体正常代谢有些药物化构与机体正常代谢 物质非常相似，可参与代谢过程，以假乱真，干扰物质非常相似，可参与代谢过程，以假乱真，干扰 细胞的某些生化过程，又称抗代谢药。细胞的某些生化过程，又称抗代谢药。例如：例如：磺胺药与某些细菌的营养物质磺胺药与某些细菌的营养物质PABA相似，相似，磺胺药可竞争性对抗磺胺药可竞争性对抗PABA参与细菌代谢过参与细菌代谢过 程，阻碍细菌生长繁殖

13、。程，阻碍细菌生长繁殖。4、影响生理物质转运、影响生理物质转运5、影响酶的活性、影响酶的活性 例如：抑制酶的活性：新斯的明可抑制胆碱酯酶。例如：抑制酶的活性：新斯的明可抑制胆碱酯酶。促进酶的活性：苯巴比妥。促进酶的活性：苯巴比妥。6、作用于细胞膜的离子通道、作用于细胞膜的离子通道7、影响核酸代谢、影响核酸代谢8、非特异性作用、非特异性作用 有些药物没有特异性作用，如消毒防腐药，有些药物没有特异性作用，如消毒防腐药，9、作用于受体、作用于受体 受体学说是目前阐明药理作用的重要学说。受体学说是目前阐明药理作用的重要学说。第四节第四节 药物与受体药物与受体一、受体的概念和特性一、受体的概念和特性 1

14、、受体：、受体：指位于细胞膜上或细胞内的一种具有特指位于细胞膜上或细胞内的一种具有特 异功能的蛋白质，可与相应的药物或递异功能的蛋白质，可与相应的药物或递 质发生特异性结合。从而引起特定的效质发生特异性结合。从而引起特定的效 应。应。2、配体：、配体：能与受体结合的体内物质（也称第一信能与受体结合的体内物质（也称第一信 使）如：神经递质、激素等。使）如：神经递质、激素等。*能激动受体的配体称为激动药；能阻断能激动受体的配体称为激动药；能阻断 其活性的配体称为拮抗药。其活性的配体称为拮抗药。3、受体的特性、受体的特性 （1）特异性）特异性（高度选择性）（高度选择性）某一特定的受体只能与特定的药物

15、或递质相结某一特定的受体只能与特定的药物或递质相结 合，产生特定的效应。合，产生特定的效应。（2）可逆性：）可逆性：药物与受体结合是可逆的。药物与受体结合是可逆的。药物药物+受体受体 药物受体复合物药物受体复合物 效应效应 药物与受体性质不受影响。故与酶的作用不一样。药物与受体性质不受影响。故与酶的作用不一样。（3）饱和性）饱和性 由于受体数目有限，可达到饱和发生最大效应，由于受体数目有限，可达到饱和发生最大效应，此时再增加药物浓度，与受体结合不再增加。此时再增加药物浓度，与受体结合不再增加。*如两种药物与同一受体结合，可发生竞争性拮如两种药物与同一受体结合，可发生竞争性拮 抗作用。抗作用。药

16、物药物受体受体 二、药物与受体的相互作用二、药物与受体的相互作用 1、根据质量作用定律，、根据质量作用定律，药物与受体相互作用可用下药物与受体相互作用可用下 面公式表示：面公式表示：D+R RD E 药物与受体相互作用与产生效应的关系可用下式药物与受体相互作用与产生效应的关系可用下式 表示：表示：KD D R DRKD：为解离常数；为解离常数；：表示摩尔浓度。表示摩尔浓度。KD大表示结合量少（成反比），因受体总量大表示结合量少（成反比），因受体总量 （RT）=（R）+（DR）代入上式得：）代入上式得：KD =（D）（）（RT）-（DR）（DR）经推导得：经推导得：DR RT =D KD +D

17、由于只有形成由于只有形成DR才发挥效应，故效应的强弱才发挥效应，故效应的强弱与与DR相对结合量成正比。相对结合量成正比。当全部受体（当全部受体（RT）被占领时可产生最大效应）被占领时可产生最大效应（Emax），则），则D产生效应占最大效应的比例等于产生效应占最大效应的比例等于D占占领受体的比例，即：领受体的比例，即：当（当（D）=0时，时，E =0 DR （D）KD时时 =100%E =Emax RT （D）=KD时时 E =1/2Emax DEEmax=DR RT=KD+D KD是受体动力学中重要参数之一，其意义为：是受体动力学中重要参数之一，其意义为：（1）KD是平衡时的解离常数是平衡时的

18、解离常数 （2）50%受体与药物结合时受体与药物结合时 KD=（D）。）。KD为引起最大效应一半时的药物浓度。为引起最大效应一半时的药物浓度。（3）KD表示表示D与与R的亲和力，单位为摩尔。的亲和力，单位为摩尔。如果用如果用KD值表示药物与受体的亲和力则成反比，亲值表示药物与受体的亲和力则成反比，亲 和力越大，结合受体多，和力越大，结合受体多，KD值越小，同时这一浓度值越小，同时这一浓度 又用摩尔为单位很不方便，如某药浓度为又用摩尔为单位很不方便，如某药浓度为10-5mol/L与与 50%受体结合，另一药物浓度为受体结合，另一药物浓度为10-7mol/L可与可与50%受体结合，后者与受体亲和力

19、强，但受体结合，后者与受体亲和力强，但 KD值小，如果值小，如果 用用 KD负对数负对数pD2表示就比较方便。表示就比较方便。pD2 =-logKD =log 1KDpD2中的中的2指激动药浓度乘指激动药浓度乘2倍才能达到最大效应，倍才能达到最大效应，pD2是产生最大效应一半时药物浓度的负对数，是产生最大效应一半时药物浓度的负对数，pD2不必用摩尔单位，数值大小与亲和力成正比（亲和不必用摩尔单位，数值大小与亲和力成正比（亲和力指数），力指数），pD2越大，表示亲和力越大。越大，表示亲和力越大。如果某药的如果某药的KD=10-7mmol/L pD2 =log1/KD =log1/10-7 =72

20、、药物与受体结合引起效应的两个条件、药物与受体结合引起效应的两个条件 （1）亲和力：）亲和力：指药物与受体相结合的能力。指药物与受体相结合的能力。（2）内在活性：）内在活性：药物与受体结合后，产生效应药物与受体结合后，产生效应 的能力。的能力。药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，药物与受体结合产生效应不仅要有亲和力，而且还要有内在活性，内在活性是决定药物而且还要有内在活性，内在活性是决定药物 与受体结合后产生效应大小的能力，可与受体结合后产生效应大小的能力，可 用用 表示。表示。E DR 通常通常 0 1 Emax RT当两药亲和力相等时，其强度取决于内在活当两药亲和力相等时，其强度取决于内

21、在活性强弱，内在活性相等，取决于亲和力。性强弱，内在活性相等，取决于亲和力。=三、作用于受体的药物分类三、作用于受体的药物分类 1、激动药、激动药（agonist）：也称兴奋药，既有亲和力又）：也称兴奋药，既有亲和力又 有内在活性的药物。或能与受体结合并能激动受有内在活性的药物。或能与受体结合并能激动受 体的药物。体的药物。（1）完全激动药：指具有较强亲和力和较强内在活）完全激动药：指具有较强亲和力和较强内在活 性的药物。性的药物。（2）部分激动药：指有较强亲和力，但内在活性较）部分激动药：指有较强亲和力，但内在活性较 弱（不强），这类药物虽然能与受体结合，只弱（不强），这类药物虽然能与受体结

22、合，只 能产生较弱的效应。能产生较弱的效应。（3）部分激动药与激动药同时存在时的效应：）部分激动药与激动药同时存在时的效应：小剂量时：与激动药发挥协同作用。小剂量时：与激动药发挥协同作用。大剂量时：可与激动药竞争受体，表现出拮抗大剂量时：可与激动药竞争受体，表现出拮抗 作用。作用。*部分激动药具有激动药和拮抗药双重作用。部分激动药具有激动药和拮抗药双重作用。2、拮抗药、拮抗药（antagonist）：具有较强亲和力而无内在活）：具有较强亲和力而无内在活 性的药物，虽能与受体结合，但不能激动受体。性的药物，虽能与受体结合，但不能激动受体。（1）竞争性拮抗药）竞争性拮抗药（competitive

23、antagonist）能与激动药竞争性与同一受体结合，其效应取决能与激动药竞争性与同一受体结合，其效应取决 于两药的浓度和亲和力，故增加激动药浓度仍可于两药的浓度和亲和力，故增加激动药浓度仍可 达到最大效应，所以这种拮抗药称为竞争性拮抗达到最大效应，所以这种拮抗药称为竞争性拮抗 药。所以当有不同浓度的竟争性拮抗药时，激动药。所以当有不同浓度的竟争性拮抗药时，激动 药的量效曲线逐渐平行右移。药的量效曲线逐渐平行右移。*竞争性拮抗药的作用强度常用拮抗参数竞争性拮抗药的作用强度常用拮抗参数pA2表示，表示，P为负对数，为负对数，A为拮抗药浓度，为拮抗药浓度，pA2中的中的2是激动是激动 药浓度乘药浓

24、度乘2倍才能达到原先效应。倍才能达到原先效应。PA2是在实验中加入一定量的拮抗药，能使激动是在实验中加入一定量的拮抗药，能使激动 药浓度增加一倍而效应仍保留在原水平，这时药浓度增加一倍而效应仍保留在原水平，这时 激动药的摩尔浓度的负对数即为激动药的摩尔浓度的负对数即为PA2。如：如：Ach 0.1ml 10-6mol/L 离体兔肠管收缩离体兔肠管收缩1cm 加阿托品加阿托品 0.1ml 10-9.2 mol/L 再加再加Ach 0.2ml 10-6 mol/L 离体兔肠管收缩离体兔肠管收缩 1cm pA2=log109.2 =9.2 pA2 值越大，表示拮抗药与受体亲和力越强。值越大，表示拮抗

25、药与受体亲和力越强。PA2的意义：的意义：1）PA 2值越大，表示拮抗药与相应受体亲和力值越大，表示拮抗药与相应受体亲和力 越大，对拮抗药的拮抗作用越大。越大，对拮抗药的拮抗作用越大。2）PA2值是分析药物与受体作用的有力工具。值是分析药物与受体作用的有力工具。如果两个激动药作用同一受体，则它们可被如果两个激动药作用同一受体，则它们可被 同一竞争性拮抗药拮抗。并且有相同的同一竞争性拮抗药拮抗。并且有相同的PA2，反之，同一阻断药对这两个激动药的反之，同一阻断药对这两个激动药的 PA2值值 不同。可推测这两个激动药作用于不同受体，不同。可推测这两个激动药作用于不同受体，这是研究受体分型的手段之一

26、。这是研究受体分型的手段之一。（2）非竞争性拮抗药）非竞争性拮抗药 四、受体的几种学说四、受体的几种学说 1、占领学说：、占领学说：19世纪由世纪由clark提出。提出。（1）要点：药理效应的强弱与药物占领受体的数）要点：药理效应的强弱与药物占领受体的数 目成正比，被占领的受体增多时，药目成正比，被占领的受体增多时，药 理效应增强，占领的受体越多，药物理效应增强，占领的受体越多，药物 效应越强。效应越强。（2）缺点：不能解释药物占领了受体但不产生效）缺点：不能解释药物占领了受体但不产生效 应；实验证明，在发生最大效应时常应；实验证明，在发生最大效应时常 有有95-99%的受体未被占领。的受体未

27、被占领。*所以有人提出储备受体的概念：未被占领的受体所以有人提出储备受体的概念：未被占领的受体 称为储备受体。称为储备受体。2、速率学说：、速率学说：认为药物作用与被占领的受体数目不认为药物作用与被占领的受体数目不 成正比，而是和单位时间内药物与受成正比，而是和单位时间内药物与受 体的结合速率及解离速率有关。体的结合速率及解离速率有关。3、变构学说、变构学说（二态模型学说）（二态模型学说）认为受体有两种构象状态，即活化状态（认为受体有两种构象状态，即活化状态（R*）和）和 非活化状态非活化状态R（静息状态），两种状态均可与药物（静息状态），两种状态均可与药物 相结合，两种状态可以相互转化。相结

28、合，两种状态可以相互转化。（1）激动剂：与活化状态）激动剂：与活化状态R有亲和力，产生效应。有亲和力，产生效应。（2）拮抗剂：与静息状态）拮抗剂：与静息状态R有亲和力，结合后不有亲和力，结合后不 产生效应。产生效应。（3）激动剂和拮抗剂同时存在时，两药竞争受体，）激动剂和拮抗剂同时存在时，两药竞争受体，是否引起效应，取决于激动剂是否引起效应，取决于激动剂活化状态复活化状态复 合物与拮抗剂合物与拮抗剂静息状态复合物的比例。静息状态复合物的比例。五、受体类型五、受体类型 1、门控离子通道型受体（离子通道型受体）、门控离子通道型受体（离子通道型受体）2、G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 3、具有酪氨酸激

29、酶活性的受体、具有酪氨酸激酶活性的受体 4、细胞内受体、细胞内受体六六、第二信使：环磷腺苷，肌醇磷酯，环磷鸟苷，、第二信使：环磷腺苷，肌醇磷酯，环磷鸟苷，Ca2+等。等。七、受体的调节七、受体的调节 1、受体脱敏：受体在激动药长期作用下，受体敏、受体脱敏：受体在激动药长期作用下，受体敏 感性和反应性下降的现象。感性和反应性下降的现象。2、受体增敏：受体在拮抗剂长期作用下，受体敏、受体增敏：受体在拮抗剂长期作用下，受体敏 感性增高的现象。感性增高的现象。3、受体脱敏或增敏只涉及受体数目的变化，可分、受体脱敏或增敏只涉及受体数目的变化，可分 为向下或向上调节。为向下或向上调节。思考题思考题1、药物效应表现为、药物效应表现为_的称为质反应，的称为质反应，以以_表示。表示。2、名词解释：后遗效应，副反应、名词解释：后遗效应，副反应 激动药，激动药，药物亲和力药物亲和力 3、副反应是在下述哪一剂量时产生的、副反应是在下述哪一剂量时产生的 A.中毒量中毒量 B.无效量无效量 C.治疗量治疗量 D.极量极量 E.半数致死量半数致死量4、药物过敏反应可能是由于药物本身所致，也可、药物过敏反应可能是由于药物本身所致，也可 能是由于药物的能是由于药物的_或药剂中或药剂中_ 所致。所致。