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1、第二章 药物代谢动力学Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）第一节 药物分子的跨膜转运 滤过 简单扩散 载体转运 膜动转运第二节 药物的体内过程 吸收 分布 代谢 排泄第三节 房室模型第四节 药物消除动力学 一级消除动力学 零级消除动力学 内容提要 Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）第五节 体内药物的药量-时间关系 一次给药的药-时曲线下面积 多次给药的稳态血浆浓度第六节 药物代谢动力学重要参数 半衰期
2、清除率 表观分布容积 生物利用度第七节 药物剂量的设计和优化 靶浓度 维持量 负荷量 个体化治疗 内容提要 Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）教学基本要求 掌握膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；Institute of Clinical PharmacologyCentral South Univer
3、sity药理学（第9版）掌握掌 握 药 物 消 除 及 消 除 速 率 的 基 本 概 念，熟 悉 典 型 的 量 效 曲 线、房 室 模 型、多 次 定 时 定 量 重 复 给 药 的 动 力 学 及 其 计 算；掌 握 药 物 的 消 除 速 率 常 数（Ke）、半 衰 期（t1/2）、消除率（CL）、稳态血浓（Css）等的药理学意义及其表达公式。教学基本要求 Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）熟悉药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。了解药物跨膜转运的
4、主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。教学基本要求 药物分子的跨膜转运第一节Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）一、药物通过细胞膜的方式主动转运主动转运Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）1.简单扩散（被动扩散）主要方式脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点：转运速度与药物脂溶度（l lipid solubility）成正比。顺浓度差，不耗能。
5、转运速度与浓度差成正比。转运速度与药物解离度（pKa）有关。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）酸性药（Acidic drug）:HA H+A 碱性药（Alkaline drug）:BH+H+B（分子型）离子障 分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜。离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过。分子越多，通过膜的药物越多。分子越少，通过膜的药物越少。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）Ka=H+A HApKa=p
6、H-log A HA10 pH-pKa =酸性药碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pHpH-pKa=log A HA A HAInstitute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）Ka=H+B BH+pKa-pH=log BH+B10 pKa-pH =碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少 BH+BInstitute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）A+H+HAHAH+A A HA10pH-pKa=pH=7pH=411102
7、105色甘酸钠：pKa=2，酸性=107-2=105 A HA10pH-pKa=104-2=102总量100001总量101Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周，并从尿内排出？问 题Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）J肠黏膜上皮细胞及其他大多数细胞膜孔道48（1=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。2
8、.滤过水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质和大多数药物均能通过Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）3.主动转运 需依赖细胞膜内特异性载体转运 如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性Institute of Clinical PharmacologyCe
9、ntral South University药理学（第9版）4.易化扩散 需特异性载体。glucose，iron，MTX，calcium，lead顺浓度梯度，不耗能。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）二、影响药物通过细胞膜的因素 药物解离度，脂溶度 体液pH 膜表面积、厚度、浓度差 血流量（影响浓度差）Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）药物跨膜转运速度符合Fick定律 =（C1-C2）面积通透系数厚度
10、细胞转运蛋白的量和功能，营养状况、蛋白质摄入量、基因多态性。通透量（单位时间）药物的体内过程第二节Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）从给药部位进入全身循环的过程。1.口服给药 吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大。毛细血管壁孔道大，血流丰富。pH58，对药物解离影响小。主要在小肠一、吸收 Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）胃肠道各部位吸收面积口腔 0.5l.0（m2）直肠 0.02胃 0.1 0.2小
11、肠 100大肠 0.04 0.07Fick扩散律 =（C1-C2）面积通透系数厚度通透量（单位时间）Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）影响口服吸收的因素药物颗粒大小、入溶率胃肠道pH内容物（饭前、饭后）蠕动度理化作用（如四环素与金属离子）Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位。门静脉首过消除Institute of Clinical P
12、harmacologyCentral South University药理学（第9版）2.注射给药静脉注射给药：直接将药物注入血管。肌内注射和皮下注射。简单扩散滤过，吸收快而全。毛细血管壁孔半径40，大多水溶性。药可滤过。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）3.舌下给药特点：吸收快；避开首过消除。如：异丙肾上腺素 硝酸甘油 甲基睾丸素 Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）4.呼吸道吸入给药 气体和挥发性药
13、物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速（异氟烷、恩氟烷）。肺泡表面积100 200m2。血流量大（肺毛细血管面积80 m2）。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）5.局部给药皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）二、分布 药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。主要影响因素如下：Institute of Cl
14、inical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）1.血浆蛋白结合 DPPTKD+DDDP DPDPDPKDDPT-DPDPKDDPT-DDPDPKDDPTDP KD +DDPInstitute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）可逆性，结合量与D、PT和KD有关可饱和性 DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性 DPPTKD+DD清蛋白（albumin）弱酸性药物1-酸性糖蛋白（1 acid glycoprotein）弱碱性药物脂蛋白（lipoprotein）脂溶性强的
15、药物Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）若两药血浆蛋白结合率均高，可成倍增加其血浓度，如保泰松（98%）与华法林合用：结合 游离单用 99%1%98%2%96%4%合用Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）2.体内屏障 血脑屏障：由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成。大分子、脂溶度低、DP不能通过。有中枢作用的药物脂溶度一定高。也有载体转运，如葡萄糖可通过。可变：炎症时，通透性，大剂量青霉素
16、有效。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）胎盘屏障：凡脂溶度高者，易通过胎盘进入胎儿。全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高，易抑制胎儿。有致畸作用的药物，孕妇应注意。血眼屏障：眼内药浓低于血液，多以局部用药。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）3.器官血流量 肝、肾、脑肺分布多 4.组织细胞结合碘甲状腺 氯喹肝、RBC 5.体液pH和药物解离度Institute of Clinical PharmacologyC
17、entral South University药理学（第9版）三、代谢（生物转化，metabolism，biotransformation）部位：主要在肝脏，其他如胃肠、肺、皮肤、肾。步骤：分两步反应（两相）。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）I相药物结合药物无活性 活性或药物（亲脂）（亲水）排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团（OH、CH3、NH2、SH）II相结合结合内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等与药物或I期反应的代谢物结合Institute of Clinical Pharmacolo
18、gyCentral South University药理学（第9版）药物氧化代谢（Oxidation）细胞色素P450单氧化酶系（CYP）CYP1A1/2CYP1B1 CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）药酶诱导 ：苯巴比妥、利福平，环境污染物等。光面肌浆网增生引起自身耐受性或交叉耐受性药酶抑制 ：西咪替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径。Institute of C
19、linical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）四、排泄 肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径房室模型第三节Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）一室模型（one compartment open model）二室模型（two compartment open model）定义以简化的数学模式图（房室空间）来分析药物在体内的动态变化（分布与消除）。Institute of Clinical PharmacologyCentral South U
20、niversity药理学（第9版）一室模型：假设条件 将机体视“匀一单元”。均匀分布于血液及组织。体内药物总量血浆药浓 分布容积（d）Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）假设条件中央室（血液、血流丰富组织）。周边室（血流少、缓慢的组织）。药物先分布于中央室，后分布于周边室。药物从中央室消除。二室模型：Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）动态特点 中央-周边室转运可逆。分布相（相）消除相（相）分布相和消除相
21、的交点处达平衡，此后视为一室。双相Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）一室模型二室模型药物消除动力学 第四节Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学：定比消除 n=1 dC/dt=-keC零级消除动力学：定量消除 n=0 dC/dt=-k0dC/dt=-keCn消除速率常数Ct=C0e-ketCt=-k0t+C0Institute of Clinical P
22、harmacologyCentral South University药理学（第9版）消除 5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/hCt=C0e-ketCt=-k0t+C0Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）混合消除动力学某些药物在低浓度（低剂量）时按一级动力学消除，当达到一定高浓度（高剂量）时，消除能力饱和，单位时间内消除药量不变。如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。体内药物的时量关系 第五节Institute of Clinical Pharmacology
23、Central South University药理学（第9版）一、一次给药时 间（min）血浆药物浓度（mg/L）口 服静脉注射分布消除吸收Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）hrs血药浓度峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：mgh/ml 反映药物体内相对量 达峰时间（Tmax）Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）二、多次给药（1）稳态血药浓度 目的：多次
24、给药使血药浓度达有效范围。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）稳态约经45个半衰期达到时间与剂量无关时间（半衰期的倍数）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）累积量消除量血浆药物浓度（%稳态）87.5 9497时间（半衰期的倍数）药物代谢动力学重要参数 第六节Institute of Clinical PharmacologyCentral Sou
25、th University药理学（第9版）一、消除半衰期 血浆药物浓度消除一半所需时间。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）12481632642468101214160t1/2t1/2t1/2slope（斜率）=-Ke2.303t1/2=0.693Ke时间血药浓度一级消除动力学Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）零级消除动力学单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。t1/2=0.5 C0/k0
26、Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）源于生理学肌酐清除率的概念。单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能。单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其他 计算公式：CL=A/AUC0 A：体内药物总量二、清除率 Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）三、表观分布容积 体内药物总量和血浆药物浓度之比。VdAC0 Vd非体内生理空间Institute of Clinical Pharmac
27、ologyCentral South University药理学（第9版）意义：推测药物在体内的分布范围。地高辛：0.5mg 0.78 ng/ml Vd=641 L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织。估算用药剂量：Vd=D/C。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）四、生物利用度 药物到达全身血循环内的相对量和速度。（2）吸收速度：Tmax（1）吸收相对量：F=A/D 绝对生物利用度：F=100%AUC血管外AUC静注相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F=（AUC受试制剂 AU
28、C标准制剂）100%药物剂量的设计和优化 第七节Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）一、靶浓度 有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）。根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。Css-max MECInstitute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）二、维持量 临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗
29、浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为：给药速度：单位间隔时间的给药量。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）间歇给药时间：一般按t1/2给药;毒性很低的药物 t1/2。如青霉素G t1/2=1 h，通常每612 h给予很 大剂量。Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）某患者病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药？问 题s其他方法s缩短给药间隔时间s加大剂量Institute of
30、Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）时间血药浓度加大剂量Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）时间血药浓度缩短给药间隔时间Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）TimeTime对数浓度三、负荷量 Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）首次剂量加大到迅速达到稳态浓度的剂量。1.间歇给药采用每隔1个t1/2给药一次，首剂加倍。2.静脉滴注时，1.44 第1个t1/2的静滴量静推。负荷量 Institute of Clinical PharmacologyCentral South University药理学（第9版）四、个体化治疗 根据：正常人群中许多药物的F、CL、Vss存在很大差异，给予同一剂量不能获得同一或相近的靶浓度。药物：强心苷、抗心律失常药、抗惊厥药、茶碱等。步骤：选择一个靶浓度（剂量）给药，获取相应的药动学参数（F、CL、Vss）后计算、修正靶浓度个体化治疗（临床药理）。谢 谢 观 看