小容量注射剂工艺验证.ppt

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1、小容量注射剂工艺验证 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望 什么叫验证？为什么要 进行验证？bb什么叫验证：什么叫验证：验证验证是商业性生产中，为了获取是商业性生产中，为了获取一个生产过程或其中的一部分工艺过程和产品一个生产过程或其中的一部分工艺过程和产品质量均达到特定要求的质量均达到特定要求的书面保证书面保证而进行的而进行的活动活动。bb为什么要进行验证：由于药品和药品生产的复为什么要进行验证：由于药品和药品生产的复杂性，若干事实说明，仅仅依靠常规的成

2、品检杂性，若干事实说明，仅仅依靠常规的成品检验已远远不足以保证产品的质量，必须通过科验已远远不足以保证产品的质量，必须通过科学的验证方法，才能说明产品确实符合质量保学的验证方法，才能说明产品确实符合质量保证的目标，所以要进行验证。证的目标，所以要进行验证。GMP2 对于药品生产企业来讲 验证有什么好处和坏处？bb好处：bb1 1。使生产厂家了解到自己到底在。使生产厂家了解到自己到底在干什么干什么。bb2 2。减少了对中间体和成品的。减少了对中间体和成品的广泛而详情广泛而详情的检验分析。的检验分析。bb3 3。降低了生产事故几率及。降低了生产事故几率及事故处理费用事故处理费用。bb4 4。减少了

3、不合格批次及。减少了不合格批次及不合格费用不合格费用。bb5 5。使事故调查和判断。使事故调查和判断更快速更快速，更准确更准确。bb6 6。违反药政法规违反药政法规的机会少了。的机会少了。bb坏处：bb1 1。延长了商业性生产的准备。延长了商业性生产的准备时间时间。bb2 2。增加了新生产工艺投产。增加了新生产工艺投产费用费用。bb但是就药品质量保证来讲：无坏处！GMP3 1。验证的分类bb1 1。1 1。前验证。前验证指一项工艺（厂房，系统，设备或材指一项工艺（厂房，系统，设备或材料）料）在投入使用前在投入使用前，按照设定的验证方案进行的验证。，按照设定的验证方案进行的验证。bb1 1。2

4、2。同步验证。同步验证指指从工艺实际运行过程中获得的从工艺实际运行过程中获得的数据数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的验证。求的验证。bb1 1。3 3。回顾性验证。回顾性验证指在某些情况下，上市产品通指在某些情况下，上市产品通过过某些测定及工艺检查所积累的历史数据进行统计分某些测定及工艺检查所积累的历史数据进行统计分析析以证明已有工艺条件的适用性的验证。以证明已有工艺条件的适用性的验证。bb1 1。4 4。再验证。再验证指工艺，设备，原材料指工艺，设备，原材料变动变动或或法规法规要求重新进行的验证要求重新进行的验证 GMP4 1。1 前

5、验证bb前验证流程：（负责部门）（负责部门）bb 预确认阶段预确认阶段 （设计研究）设计研究）bb 准备阶段准备阶段bb （设备厂）设备厂）bb （生产厂）生产厂）bb （单机及系统试车）（单机及系统试车）bb （模拟生产）（模拟生产）实施阶段实施阶段bb （试生产）（试生产）（生产厂）（生产厂）（数据分析，评价）（数据分析，评价）bb bb （证书）（证书）预确认 安装确认（IQ）运行确认（OQ）方案批准工艺验证（PQ）产品验证（PV）验证报告设计目标/要求工艺验证方案制订批准结论 GMP校正校正5 1。2 同步验证bb同步验证的先决条件：bb1。2。1。有完整的取样计划（即生产及工艺条件的

6、监控比较充分）bb1。2。2。有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选择性比较好bb1。2。3。对所验证的产品或工艺已有相当的经验和把握 GMP6 1。3 回顾性验证bb回顾性验证的必要条件：bb1。3。1。至少6批（20批以上更好）符合要求的完整数据。bb1。3。2。检验方法经过验证，结果要用数值表示，可以进行统计分析。bb1。3。3。BPR符合要求，工艺条件明确。bb1。3。4。工艺控制点是标准化的，并始终处于控制状态。GMP7bb回顾性验证工作流程图回顾性验证工作流程图bb 。用户投诉 。偏差调查 。报废报告bb 。成品数据 。生产控制 。趋势分析bb 数据数据 数据数据bb 数据数据 数

7、据数据 充分充分 不足不足bb 不足不足 充分充分bb 数据补充数据补充 数据补充数据补充 1。3 回顾性验证（续）收集数据辅助系统如：通风，WFI生产工艺数据汇总回顾性验证总结批准结论补充性校正或验证 GMP补充性验证8 1。4 再验证bb1。4。1。按再验证周期要求。bb1。4。2。工艺条件变动。bb1。4。3。原辅包装材料变更。bb1。4。4。设备设施变更。bb1。4。5。生产区或介质系统变更。bb1。4。6。常规检验数据说明需再验证。bb1。4。7。意料之外的变更。bb1。4。8。法规要求。GMP9 2。进行工艺验证的 先决条件bb2。1。厂房安装确认（IQ，OQ）已完成。bb2。2。

8、公用工程安装确认已完成。bb2。3。WFI安装确认已完成。bb2。4。主要工艺设备安装确认（IQ，OQ）bb 已完成。bb2。5。产品DMF，BPRs等文件初稿已具备。bb2。6。SOPs，MMS，MS，QA等文件已经 bb 具备。GMP10 3。小容量注射剂工艺 验证的主要内容 bb3。1。洁净区（房间）生产环境的验证bb3。2。注射用水（WFI）的验证bb3。3。过滤系统的验证bb3。4。配制及灌封系统的验证bb3。5。安瓿/（西林瓶）请洗验证bb3。6。产品灭菌过程验证bb3。7。目检系统的验证 GMP11 4 验证的准备和实施bb4 4。1 1。准备。准备bb 4 4。1 1。1 1。

9、提出验证。提出验证要求要求bb 4 4。1 1。2 2。建立验证。建立验证组织组织和明确人员和明确人员分工分工bb 4 4。1 1。3 3。搜集有关。搜集有关文件文件（历史数据）历史数据）bb 4 4。1 1。4 4。制订和批准工艺验证。制订和批准工艺验证方案方案bb 4 4。1 1。5 5。所用测试仪器都进行。所用测试仪器都进行校准校准bb4 4。2 2。实施。实施bb4 4。3 3。批准批准工艺验证证书工艺验证证书bb4 4。4 4。建立验证。建立验证档案档案 GMP12 5 小容量注射剂 生产过程验证目录bb5 5。1 1。目的。目的bb5 5。2 2。生产流程和说明。生产流程和说明bb

10、5 5。3 3。验证方案的批准。验证方案的批准bb5 5。4 4。安装确认（。安装确认（IQIQ）bb5 5。5 5。验证方案和报告验证方案和报告bb5 5。6 6。产品验证。产品验证bb5 5。7 7。评价和建议。评价和建议bb5 5。8 8。验证证书。验证证书bb5 5。9 9。验证报告缩写本。验证报告缩写本 GMP13 5。1 目的bb5。1。1。说明为什么要进行验证。bb5。1。2。如果验证是由于生产过程改变所致，还应说明改变的内容。GMP14 5。2 生产流程和说明bb5。2。1。描述全部生产过程，包括过程的各部分和工艺流程图。bb5。2。2。应包括所使用的主要设备和专门的规程。bb

11、5。2。3。另外还应有关键工序及需要特别注意的地方。GMP15设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装 GMP设备灭菌 5。2。1 小容量注射剂 工艺流程图WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品主流程副流程检验16 5。2。2。使用的主要设备 和专门规程bb5 5。2 2。2 2。1 1。主要设备主要设备如：磅称；配液容器如：磅称；配液容器bb洗瓶机；无菌过滤器；灌装机；封口机；灭菌洗瓶机；无菌过滤器；灌装机；封口机；灭菌设备；检漏设备等设备；检漏设备等bb5 5。2 2。2 2。2 2。专门规程专门规程如：如：bbBPRsBP

12、Rs；SOPsSOPs；MMSMMS；设备的操作规程；设备的操作规程；MSMS；设设备的清洗规程等备的清洗规程等 GMP175。2。3。生产各过程 需要特别注意的地方设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装 GMP设备灭菌WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品18 5。2。3。1 WFI的生产 需要特别注意的地方bb5。2。3。1。1。微生物和生物标准bb5。2。3。1。2。化学标准bb5。2。3。1。3。贮存和分配状态bb5。2。3。1。4。原水标准bb5。2。3。1。5。从注射用水蒸汽中分离bb 原水 GMP19 5。2。3

13、。2 收料 需要特别注意的地方bb5。2。3。2。1。取样环境bb5。2。3。2。2。取样卫生（如取样污染，bb 工具容器检查等）bb5。2。3。2。3。外包装清洁bb5。2。3。2。4。贴签bb5。2。3。2。5。贮存条件 GMP20 5。2。3。3称量（配料）需要特别注意的地方bb5。2。3。3。1。磅称的监控bb5。2。3。3。2。卫生（如称量过程，包bb 装清洁，交叉污染等）bb5。2。3。3。3。配料SOPs GMP21 5。2。3。4 配液 需要特别注意的地方bb5。2。3。4。1。卫生（如就地清洁，接头检漏，热交换器检漏，环境监督等）bb5。2。3。4。2。保护性气体（如有的话）

14、bb5。2。3。4。3。温度控制bb5。2。3。4。4。溶解速度（搅拌速度）bb5。2。3。4。5。时限bb5。2。3。4。6。交付下一工序 GMP22 5。2。3。5 设备清洗灭菌 需要特别注意的地方bb5。2。3。5。1。设备清洗bb5。2。3。5。2。设备组装bb5。2。3。5。3。设备粒子污染检查bb5。2。3。5。4。设备微生物污染检查bb5。2。3。5。5。设备灭菌 GMP23 5。2。3。6。无菌过滤需 要特别注意的地方bb5。2。3。6。1。系统连接bb5。2。3。6。2。系统整体性bb5。2。3。6。3。分离粒子和微生物污染 bb 的能力 GMP24 5。2。3。7。安瓿准备

15、 需要特别注意的地方bb5。2。3。7。1。清洗bb5。2。3。7。2。粒子检查bb5。2。3。7。3。微生物检查 GMP25 5。2。3。8安瓿灭菌 需要特别注意的地方bb5。2。3。8。1。微生物污染检查bb5。2。3。8。2。粒子污染检查bb5。2。3。8。3。斧内温度差异bb5。2。3。8。4。斧内热分布bb5。2。3。8。5。重现性 GMP26 5。2。3。9灌装 需要特别注意的地方bb5。2。3。9。1。卫生（清洁；环境监督；微生物污染产品的程度）bb5。2。3。9。2。粒子和微生物检查bb5。2。3。9。3。灌装准确性（总体积；bb 偏差分布）检查bb5。2。3。9。4。过滤功能

16、bb5。2。3。9。5。中转容器检查bb5。2。3。9。6。敞口瓶的污染危险性 GMP27 5。2。3。10封口 需要特别注意的地方bb5 5。2 2。3 3。1010。1 1。灌封压力灌封压力bb5 5。2 2。3 3。1010。2 2。检漏检漏试验（颜色浴，微生物试验（颜色浴，微生物 bb 浸渍）浸渍）bb 5 5。2 2。3 3。1010。3 3。重新重新封口（橡胶塞，铝盖）封口（橡胶塞，铝盖）bb5 5。2 2。3 3。1010。4 4。橡胶塞质量对产品的影响。橡胶塞质量对产品的影响bb5 5。2 2。3 3。1010。5 5。检测参数。检测参数bb5 5。2 2。3 3。1010。6

17、 6。破损破损bb5 5。2 2。3 3。1010。7 7。针刺针刺阻力阻力 GMP28 5。2。3。11 产品 灭菌 需要特别注意的地方bb5 5。2 2。3 3。1111。1 1。斧内及产品温度分布。斧内及产品温度分布bb5 5。2 2。3 3。1111。2 2。热穿透。热穿透bb5 5。2 2。3 3。1111。3 3。探头的校准。探头的校准bb5 5。2 2。3 3。1111。4 4。冷却介质。冷却介质bb5 5。2 2。3 3。1111。5 5。装载方式（位置分布；最大。装载方式（位置分布；最大bb 最小装载）最小装载）bb5 5。2 2。3 3。1111。6 6。灭菌前的时限。灭菌

18、前的时限bb5 5。2 2。3 3。1111。7 7。灭菌周期。灭菌周期bb5 5。2 2。3 3。1111。8 8。生物指示剂。生物指示剂 GMP29 5。2。3。12 目检 需要特别注意的地方bb5。2。3。12。1。检查设备原理bb5。2。3。12。2。检测能力（玻璃缺陷，bb 瓶盖缺陷，溶液缺陷，bb 检漏）bb5。2。3。12。3。检查线速度 GMP30 5。3验证方案的批准bb5。3。1bb5 5。3 3。1 1验证方案的起草（验证方案的起草（验证经理，质量部，验证经理，质量部，生产部，工程部，生产部，工程部，R&DR&D部等部等）bb5 5。3 3。2 2。验证批。验证批特定批号

19、特定批号的确定的确定bb5 5。3 3。3 3。所需人员，设施和物料的。所需人员，设施和物料的准备准备bb5 5。3 3。4 4。费用费用计划（总费用，分费用）计划（总费用，分费用）bb5 5。3 3。5 5。时间时间表表bb5 5。3 3。6 6。验证方案的批准（生产总监，。验证方案的批准（生产总监，QAQA经经理两人为主。下有验证经理，质量部，生产部，理两人为主。下有验证经理，质量部，生产部，工程部，工程部，R&DR&D部等）部等）GMP31 附：验证的组织机构 GMP主任委员副总经理QA经理验证经理办公室咨询顾问委员工程部经理委员R&D部经理委员物料部经理委员B车间经理委员A车间经理委员

20、 QC 部经理32 5。4 安装认证报告bb5 5。4 4。1 1。目的：确认设备和设施的技术性能目的：确认设备和设施的技术性能bb 是否符合是否符合GMPGMP及设计要求。及设计要求。bb5 5。4 4。2 2。方法和规程。方法和规程bb5 5。4 4。3 3。检验规程和合格标准（。检验规程和合格标准（应有应有:WFI:WFI，天，天bb 平，搅拌器；灌封设备；压盖机；灭平，搅拌器；灌封设备；压盖机；灭bb 菌斧和检查设备等主要设备的检验规菌斧和检查设备等主要设备的检验规bb 程和合格限度。）程和合格限度。）bb5 5。4 4。4 4。报告（测试设备的校正报告；检验。报告（测试设备的校正报告

21、；检验bb 原始数据；总结）原始数据；总结）bb5 5。4 4。5 5。审批和再认证频率。审批和再认证频率 GMP33 5。5 小容量注射剂的 工艺验证方案和报告bb5 5。5 5。1 1。WFIWFI的生产的生产bb5 5。5 5。2 2。收料。收料bb5 5。5 5。3 3。称量配料。称量配料bb5 5。5 5。4 4。配液。配液bb5 5。5 5。5 5。设备准备。设备准备bb5 5。5 5。6 6。瓶子准备。瓶子准备bb5 5。5 5。7 7。灭菌。灭菌bb5 5。5 5。8 8。无菌过滤。无菌过滤bb5 5。5 5。9 9。灌装。灌装bb5 5。5 5。1010。封口。封口bb5 5

22、。5 5。1111。目检。目检 GMP34设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装 GMP设备灭菌 5。5。1 工艺验证方案和 报告（WFI的生产1）WFI制造制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品主流程主流程 副流程副流程检验验证点35 5。5。1 工艺验证方案和 报告（WFI的生产2）bb5 5。5 5。1 1。WFIWFI的生产的生产bb5 5。5 5。1 1。1 1。目的：验证。目的：验证WFIWFI生产；贮存和分配整个系生产；贮存和分配整个系bb 统的安装，功能及水质均达到预定的要求。统的安装，功能及水质均达到预定的要求。b

23、b5 5。5 5。1 1。2 2。WFIWFI的生产流程图（略）的生产流程图（略）bb5 5。5 5。1 1。3 3。WFIWFI的生产基本要求。（原水水质相当于的生产基本要求。（原水水质相当于bb 纯水；蒸溜水机系统材质电抛光纯水；蒸溜水机系统材质电抛光SSSS 316 316L L，bb 经钝化处理；耐经钝化处理；耐1211210 0C C高温消毒；排气高温消毒；排气0 0。bb 22 22 疏水性过滤器；疏水性过滤器；80 800 0C C以上循环保存；以上循环保存；bb 管道倾斜安装，氩弧焊接，死袋长度管道倾斜安装，氩弧焊接，死袋长度66d d，bb 冷却系统冷却系统44d d ；卫生

24、夹头连接；卫生夹头连接；SSSS隔膜阀）隔膜阀）GMP36 5。5工艺验证方案和报告 （WFI的生产3）bb5。5。1。4。WFI系统的安装确认（IQ）bb5 5。5 5。1 1。4 4。1 1。WFIWFI生产系统安装确认所需文件。生产系统安装确认所需文件。bb（由（由QAQA认可的流程图，系统描述和设计参数；水处理认可的流程图，系统描述和设计参数；水处理设备及管路安装调试记录；仪表的鉴定记录；设备操设备及管路安装调试记录；仪表的鉴定记录；设备操作说明书和维修作说明书和维修MMSMMS；系统操作系统操作SOPsSOPs等）等）bb5 5。5 5。1 1。4 4。2 2。WFIWFI生产装置的

25、安装确认。生产装置的安装确认。bb（WFIWFI生产装置的安装确认包括：系统中蒸溜水机；各生产装置的安装确认包括：系统中蒸溜水机；各种过滤器；仪表；离交柱；电渗析；水泵等设备的电种过滤器；仪表；离交柱；电渗析；水泵等设备的电器；介质管道等的安装连接情况。）器；介质管道等的安装连接情况。）GMP37 5。5工艺验证方案和报告 （WFI的生产4）bb5 5。5 5。1 1。4 4。3 3。WFIWFI管道分配系统的安装确认管道分配系统的安装确认bb（管阀材质（管阀材质SS316LSS316L；连接和试压；清洗；钝化和消毒；连接和试压；清洗；钝化和消毒；各种过滤器的完整性试验等）各种过滤器的完整性试

26、验等）bb5 5。5 5。1 1。4 4。4 4。测试设备的校正报告（压力计；温度。测试设备的校正报告（压力计；温度计及温控仪；流量计；时间控制器和电导等探头）计及温控仪；流量计；时间控制器和电导等探头）bb5。5。1。5。WFI系统的运行确认（OQ）bb5 5。5 5。1 1。5 5。1 1。系统操作参数的检测系统操作参数的检测bb（系统中各个设备运行是否正常；测定设备的参数是（系统中各个设备运行是否正常；测定设备的参数是否达到预定的要求；管路阀门是否有泄漏；水泵运转否达到预定的要求；管路阀门是否有泄漏；水泵运转是否正常；控制装置运行是否正常；贮水罐中水的加是否正常；控制装置运行是否正常；贮

27、水罐中水的加热保温是否达到热保温是否达到80800 0C C以上）以上）GMP385。5工艺验证方案和报告 （WFI的生产5）bb5 5。5 5。1 1。5 5。2 2。WFIWFI水质预测水质预测bb （主要是热原和电阻率）（主要是热原和电阻率）bb5 5。5 5。1 1。5 5。2 2。1 1。取样频率取样频率bb （整个水质监测分为三个验证周期，每个周期为（整个水质监测分为三个验证周期，每个周期为7 7天。天。bb 取样点如下：取样点如下：1 1。贮罐。贮罐。2 2。总出水口。总出水口。3 3。总回。总回 bb 水口。水口。4 4。各使用点。以上取样点为天天取样。）。各使用点。以上取样点

28、为天天取样。）bb5 5。5 5。1 1。5 5。2 2。2 2。合格标准。合格标准bb（按照药典要求，内毒素（按照药典要求，内毒素011MGMG/cm/cm）GMP39 5。5工艺验证方案和报告 （WFI的生产6）bb5。5。1。6。WFI系统的监控bbWFI系统按设计要求运行正常后要进行连续三周的监控。所谓监控即记录其日常操作参数，内容如：（混合床再生频率；活性碳的消毒效果；贮水罐充水及放水时间；各用水点及贮罐进口水温；电阻率等。）如系统连续三周的监控合格，即可投入正常生产运行。GMP40设备清洗安瓿清洗收料收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装 GMP设备灭菌 5。5

29、。2 工艺验证方案和 报告（收料1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品41 5。5。2工艺验证方案 和报告（收料2）bb5 5。5 5。2 2。收料。收料bb5 5。5 5。2 2。1 1。目的：保证收料过程不影响原料。目的：保证收料过程不影响原料bb 质量。质量。bb5 5。5 5。2 2。2 2。规程：清洁，取样，贮存和贴签。规程：清洁，取样，贮存和贴签bb 等过程的等过程的 SOPsSOPsbb5 5。5 5。2 2。3 3。检验规程和合格标准：检验规程和合格标准：bb 空气过滤器和环境的检测规程。空气过滤器和环境的检测规程。bb 温度和湿度的控制标准

30、。温度和湿度的控制标准。bb 粒子和微生物的控制标准等粒子和微生物的控制标准等。GMP42 5。5。2工艺验证方案 和报告（收料3）bb5 5。5 5。2 2。4 4。报告。报告bb5 5。5 5。2 2。4 4。1 1。温度湿度探头的校正准报告。温度湿度探头的校正准报告bb5 5。5 5。2 2。4 4。2 2。检测数据：所做试验结果。检测数据：所做试验结果bb5 5。5 5。2 2。4 4。3 3。一份说明清洁；取样；贮存和贴签过。一份说明清洁；取样；贮存和贴签过bb 程达到规定要求的综合性报告（可以程达到规定要求的综合性报告（可以 bb 审计报告形式出现）审计报告形式出现）bb5 5。5

31、 5。2 2。5 5。审批和再验证要求：。审批和再验证要求：bb5 5。5 5。2 2。5 5。1 1。对收料过程的审查和批准。对收料过程的审查和批准。bb5 5。5 5。2 2。5 5。2 2。制定出过程变动以后的再验证要求。制定出过程变动以后的再验证要求。GMP43设备清洗安瓿清洗收料称量配料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装 GMP设备灭菌 5。5。3 工艺验证方案和 报告（称量配料1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品44 5。5。3工艺验证方案 和报告（称量配料2）bb5 5。5 5。3 3。称量配料（原料包括蒸馏水）。称量配料

32、（原料包括蒸馏水）bb5 5。5 5。3 3。1 1。目的：确定所有原料的称量准确性并鉴。目的：确定所有原料的称量准确性并鉴bb 定称量配料定称量配料SOPsSOPsbb5 5。5 5。3 3。2 2。方法和规程：生产方法和。方法和规程：生产方法和BPRBPR，称量配称量配bb 料的料的SOPSOP，蒸馏水的批规程，称量设备的蒸馏水的批规程，称量设备的bb 使用使用SOPSOP，环境控制环境控制SOPsSOPs。bb5 5。5 5。3 3。3 3。合格标准：重量和容量的合格限度标准，合格标准：重量和容量的合格限度标准，bb 称量工具和容器的合格限度标准，称量工具和容器的合格限度标准，bb 环境

33、合格标准。环境合格标准。GMP 45设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装 GMP设备灭菌 5。5。4 工艺验证方案和 报告（配液1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品46 5。5。4工艺验证方案 和报告（配液2）bb5。5。4。配液bb5。5。4。1。目的：为了证明当使用规bb 定的生产方法时，配制后bb 溶液的微生物和粒子污染bb 以及效价，纯度和时限均bb 在规定的范围以内。还要bb 证明其所制订的清洁规程 bb 适合其应用。GMP47 5。5。4工艺验证方案 和报告（配液3）bb5 5。5 5。4 4。2 2。

34、方法和规程。方法和规程bb5 5。5 5。4 4。2 2。1 1。溶液配制的方法。溶液配制的方法SOPSOP和和BPRBPRbb5 5。5 5。4 4。2 2。2 2。生产区环境要求（房间压差，。生产区环境要求（房间压差，bb 换气次数，空气温湿度，高换气次数，空气温湿度，高bb 效过滤器要求等）效过滤器要求等）bb5 5。5 5。4 4。2 2。3 3。设备清洗消毒。设备清洗消毒SOPSOPbb5 5。5 5。4 4。2 2。4 4。生产区清洁。生产区清洁SOPSOPbb5 5。5 5。4 4。2 2。5 5。取样。取样SOPSOPbb5 5。5 5。4 4。2 2。6 6。设备草作规程设备

35、草作规程 GMP48 5。5。4工艺验证方案 和报告（配液4）bb5。5。4。3。检验方法和合格标准bb5。5。4。3。1。所需的检验方法有：（效价，pH等中间控制方法。搅拌器速度和均一性的测定方法。微生物污染检验方法特别是对微生物生长有促进作用的产品更要有特别的方法。溶液贮罐泄漏的检查方法。空气中粒子计数方法）等。GMP49 5。5。4工艺验证方案 和报告（配液5）bb5。5。4。3。2。所需的合格标准有：bb（整个区域和关键区域的粒子和微生物污染合格标准。压差，温度，气流速度，换气次数，流动方式和相对湿度。效价含量，pH和均一性搅拌速度，时间和温度。溶液贮罐的洁净度。微生物污染合格限度等。

36、）GMP50 5。5。4工艺验证方案 和报告（配液6）bb5。5。4。4。报告bb5 5。5 5。4 4。4 4。1 1。测试仪器的校正告包括：。测试仪器的校正告包括：（所有温度探头，搅拌器的转速，容积计，（所有温度探头，搅拌器的转速，容积计，p pH H计，分析仪器，粒子计数器）计，分析仪器，粒子计数器）bb5 5。5 5。4 4。4 4。2 2。测试数据。测试数据 原始数据原始数据 包括：包括：（环境检测数据（环境检测数据 如空气和表面如空气和表面。空气污染水。空气污染水平。溶液含量，平。溶液含量，p pH H测定和均一性。微生物污染测定和均一性。微生物污染检验数据。检验数据。温度，气流温

37、度，气流 速度，换气次数，流速度，换气次数，流动方式动方式 和相对湿度等）和相对湿度等）GMP51 5。5。4工艺验证方案 和报告（配液7）bb5。5。4。4。3。结论bb必须由一位专家总结和审查。bb5。5。4。5。审批和确定再验证要求bb5。5。4。5。1。对配制过程溶液的bb 审查和批准。bb5。5。4。5。2。制定出过程变动以后的bb 再验证要求 GMP52设备清洗设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装 GMP设备灭菌设备灭菌 5。5。5 工艺验证方案和 报告（设备准备1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品53 5

38、。5。5工艺验证方案 和报告（设备准备2）bb5。5。5。设备准备bb5 5。5 5。5 5。1 1。目的：证实配制用设备，例如配。目的：证实配制用设备，例如配bb 液设备和过滤设备的清洁和组装液设备和过滤设备的清洁和组装bb 也就是证明清洗以后的设备，其也就是证明清洗以后的设备，其bb 粒子和微生粒子和微生 物污染最低，同时操物污染最低，同时操bb 作人的组装作业合乎要求。作人的组装作业合乎要求。bb5 5。5 5。5 5。2 2。方法和规程：（清洗。方法和规程：（清洗SOPSOP，组装组装bb SOPSOP，有关区域的有关区域的SOPSOP）GMP54 5。5。5工艺验证方案 和报告（设备

39、准备3）bb5。5。5。3。检验方法和合格标准bb5。5。5。3。1。检验方法（前次用后残bb 留物的测试方法。粒子bb 污染检测方法。微生物bb 污染检测方法。组装情bb 况检测方法。bb5。5。5。3。2。检测的合格标准应由方bb 法的负责人决定。GMP55 5。5。5工艺验证方案 和报告（设备准备4）bb5。5。5。4。报告bb5 5。5 5。5 5。4 4。1 1。测试仪器的校正报告包括：。测试仪器的校正报告包括：bb （所有温度探头，搅拌器的转速，容积（所有温度探头，搅拌器的转速，容积bb 计，计，p pH H计，分析仪器，粒子计数器）计，分析仪器，粒子计数器）bb5 5。5 5。5

40、 5。4 4。2 2。测试数据。测试数据 原始数据原始数据 包括：包括：bb 环境检测数据环境检测数据 如空气和表面如空气和表面。空气。空气bb 污染水平。溶液含量，污染水平。溶液含量，p pH H测定和均测定和均bb 一性。微生物污染检验数据。一性。微生物污染检验数据。温度，温度，bb 气流气流 速度，换气次数，流动方式速度，换气次数，流动方式 和和bb 相对湿度等）相对湿度等）GMP56 5。5。5工艺验证方案 和报告（设备准备5）bb5。5。5。4。3。结论bb必须由一位专家总结和审查。所有检测bb数据均要存档。bb5。5。5。5。审批和再验证要求bb5。5。5。5。1。对配制过程设备的

41、bb 审查和批准。bb5。5。5。5。2。制定出过程变动以后的bb 再验证要求 GMP57设备清洗安瓿清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏封口灌装 GMP设备灭菌 5。5。6 工艺验证方案和 报告（瓶子准备1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品585。5。6工艺验证方案 和报告（瓶子准备2）bb5。5。6。瓶子准备bb5。5。6。1。目的：验证直接包装材料bb 的准备，也就是确证直接bb 包装材料在灭菌前所受粒 bb 子和微生物污染最低bb5。5。6。2。方法和规程bb5。5。6。2。1。清洗SOPbb5。5。6。2

42、。2。有关区域的SOP GMP595。5。6工艺验证方案 和报告（瓶子准备3）bb5。5。6。3。检验方法和合格标准bb应有以下检验方法：bb5。5。6。3。1。粒子污染的检验方法bb5。5。6。3。2。微生物污染的检验方法bb5。5。6。3。3。生产区的环境监控合格bb 标准：bb 应由方法的负责人决定 GMP60bb5。5。6。4。报告bb5 5。5 5。6 6。4 4。1 1。检测设备的校正报告。检测设备的校正报告bb （在检测前后均要校正检测设（在检测前后均要校正检测设bb 备并进行记录）备并进行记录）bb5 5。5 5。6 6。4 4。2 2。检测数据（原始数据）。检测数据（原始数据

43、）bb （将检测数据存档）（将检测数据存档）bb5 5。5 5。6 6。4 4。3 3。结论。结论bb （结论应由一位专家审查和总（结论应由一位专家审查和总bb 结）结）GMP 5。5。6工艺验证方案 和报告（瓶子准备4）61 5。5。6工艺验证方案 和报告（瓶子准备5）bb5。5。6。5。审批和再验证要求bb5。5。6。5。1。对配制过程直接包bb 装材料的审查和批准。bb5。5。6。5。2。制定出过程变动以后的bb 再验证要求 GMP62设备清洗安瓿清洗收料称量配料配液无菌过滤安瓿灭菌安瓿灭菌澄明度目检灭菌检漏灭菌检漏封口灌装 GMP设备灭菌设备灭菌 5。5。7 工艺验证方案和 报告（灭菌

44、1）WFI制造包装WFI原辅含量制洗瓶水澄明半成品包材验收包装澄明入库成品635。5。7工艺验证方案和报告 （灭菌2）bb5。5。7。灭菌（设备，直接包装材料和bb 产品）bb5。5。7。1。干热灭菌bb5 5。5 5。7 7。1 1。1 1。目的：确认干热灭菌过程可以。目的：确认干热灭菌过程可以bb 将微生物污染残存几率减至将微生物污染残存几率减至bb 10 10-6-6以下。此外过程还应证明以下。此外过程还应证明bb 生产过程所处理的物料在灭菌生产过程所处理的物料在灭菌 bb 过程中不受粒子污染。过程中不受粒子污染。GMP645。5。7工艺验证方案和报告 （灭菌3）bb5。5。7。1。2。

45、检验方法和合格标准bb过滤器和粒子控制规程。灭菌斧腔室空气必须符合过滤器和粒子控制规程。灭菌斧腔室空气必须符合100100级要求。级要求。bb微生物污染控制规程。应当有适用的期望值和合格限。微生物污染控制规程。应当有适用的期望值和合格限。bb温度计的使用规程，包括有适用的校准要求。温度计的使用规程，包括有适用的校准要求。bb温度偏差测定规程，必须规定温度偏差的最大允许值。温度偏差测定规程，必须规定温度偏差的最大允许值。bb干热灭菌斧腔室内正压测定规程。应有适宜的相对于环境的正压标准。干热灭菌斧腔室内正压测定规程。应有适宜的相对于环境的正压标准。bb热穿透研究规程，热穿透测定应重复进行至找到最冷

46、点，而且应有此热穿透研究规程，热穿透测定应重复进行至找到最冷点，而且应有此点所允许的最低点所允许的最低F F0 0值。热穿透研究要在正常和最大的装载方式下均进行。值。热穿透研究要在正常和最大的装载方式下均进行。bb生物学验证规程，要使灭菌后的生物学指示剂中找不到残存的活孢子。生物学验证规程，要使灭菌后的生物学指示剂中找不到残存的活孢子。bb重现性研究规程，各次试验期间加热时任何瞬间温差均不得超过预定重现性研究规程，各次试验期间加热时任何瞬间温差均不得超过预定的合格限度。在灭菌温度的稳定期，三次试验中，每一温度测定点的温的合格限度。在灭菌温度的稳定期，三次试验中，每一温度测定点的温差均不得超过预

47、定的合格限。差均不得超过预定的合格限。GMP655。5。7工艺验证方案和报告 （灭菌4）bb5。5。7。1。3。报告bb5。5。7。1。3。1。检测设备的校正报告bb所有温度探头使用前和使用后所有温度探头使用前和使用后bb粒子计数器粒子计数器bb其它检测设备（包括生物学认证用的孢子）其它检测设备（包括生物学认证用的孢子）bb5。5。7。1。3。2。检验数据（原始）bb所有检验数据和计算都应存档，图表和计算机程序都所有检验数据和计算都应存档，图表和计算机程序都必须一起存档。必须一起存档。bb5。5。7。1。3。3。结论（结论应由一位专结论应由一位专家审查和总结）家审查和总结）GMP665。5。7

48、工艺验证方案和报告 （灭菌5）bb5。5。7。1。4。审批和再验证要求bb5 5。5 5。7 7。1 1。4 4。1 1。按照预定要求批准干热灭菌过程。按照预定要求批准干热灭菌过程。bb5 5。5 5。7 7。1 1。4 4。2 2。每年或大修后至少要进行一次再。每年或大修后至少要进行一次再 bb 要包括灭菌斧记录仪器的校准和要包括灭菌斧记录仪器的校准和bb 一次最大装载方式的温度分布。一次最大装载方式的温度分布。bb 只要再验证的结果和最初验证结果只要再验证的结果和最初验证结果bb 相一致，就可批准再验证。相一致，就可批准再验证。GMP675。5。7工艺验证方案和报告 （灭菌6）bb5。5。

49、7。2。蒸汽（湿热）灭菌bb5 5。5 5。7 7。2 2。1 1。目的：。目的：bb确证蒸汽（湿热）灭菌过程可以将微生物污染减低至确证蒸汽（湿热）灭菌过程可以将微生物污染减低至残存几率小于残存几率小于1010-6-6。bb5 5。5 5。7 7。2 2。2 2。方法和规程。方法和规程bb装载或装载方式装载或装载方式SOPSOPbb灭菌灭菌SOPSOP（预真空，灭菌时间，冷却等）预真空，灭菌时间，冷却等）bb取样取样SOPSOPbb其它灭菌区其它灭菌区SOPSOP，包括清洁包括清洁SOPSOP GMP685。5。7工艺验证方案和报告 （灭菌7）bb5。5。7。2。3。检验规程和合格标准bb微生

50、物污染测定规程微生物污染测定规程bb热分布研究规程。热分布研究要求在灭菌斧腔室内热分布研究规程。热分布研究要求在灭菌斧腔室内进行，在不同部位至少放置进行，在不同部位至少放置1010只温度探头。其中至少只温度探头。其中至少有一只要布置在紧靠灭菌斧温度记录探头处，另一只有一只要布置在紧靠灭菌斧温度记录探头处，另一只要布置在紧急状态灭菌斧周期控制探头处。每一次试要布置在紧急状态灭菌斧周期控制探头处。每一次试验前后，均要将温度探头立即校准。如有可能，建议验前后，均要将温度探头立即校准。如有可能，建议使用在使用在121121o oC Cbb保持保持2020分钟的灭菌程序。热分布研究的合格标准是：分钟的灭