《小容量注射剂生产线设备的工艺要求及其验证.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《小容量注射剂生产线设备的工艺要求及其验证.pdf（64页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、 1 小容量注射剂生产线小容量注射剂生产线 设备的工艺要求及其验证设备的工艺要求及其验证 谢大黔谢大黔 2 小容量注射剂生产设备的工艺要求及其验证小容量注射剂生产设备的工艺要求及其验证 目目 录录 一一.药品生产质量管理规范对注射剂生产设备的总体要求药品生产质量管理规范对注射剂生产设备的总体要求 二二.工艺对小容量注射剂生产设备的要求工艺对小容量注射剂生产设备的要求 三三.水针剂生产线的水针剂生产线的 GMP 实施技术要点实施技术要点 (一).安瓿、抗生素瓶清洗机(二).隧道式灭菌干燥机(三).安瓿灌装封口机和抗生素瓶灌装加塞机 四四.小容量注射剂生产设备的验证小容量注射剂生产设备的验证 (一
2、).小容量注射剂生产系统主要验证内容 (二).设备验证各阶段主要工作 五五.小容量注射剂主要设备的验证实例小容量注射剂主要设备的验证实例 1.西林瓶超声波洗瓶机的验证 2.干热灭菌设备的验证 3.西林瓶连续式灌装加塞机的验证 4.西林瓶滚压式轧盖机的验证 5.多功能安瓿灭菌柜的验证 3小容量注射剂生产设备的工艺要求及其验证小容量注射剂生产设备的工艺要求及其验证 小容量注射剂通常称水针剂,系将药物制成无菌溶液、混悬液或临用前制 成液体的无菌粉末供注入人体的制剂,是临床上使用广泛的制剂。小容量注射剂为无菌制剂,根据其生产工艺的不同,又分最终灭菌药品与非最终灭菌药品。由于注射剂直接进入人体组织或血液
3、,因而吸收快,作用迅速可靠。与其他剂型相比,注射剂质量要求高、生产过程控制严格,因此应严格遵循 GMP 规范的要求,对其生产设备有其特殊要求,以确保产品质量。一.药品生产质量管理规范对注射剂生产设备的总体要求一.药品生产质量管理规范对注射剂生产设备的总体要求 根据 药品生产质量管理规范（98 年修订版）和 药品 GMP 认证检查项目（225 条）中，对设备的要求，除了设备的设计、结构应符合生产工艺的要求外，最重要的原则是设备应能防止交叉污染，设备本身不影响产品质量，并便于清洁和维护，设备的设计和选型，布局能使产生差错的危险减至最低限度。GMP 对注射剂制药设备总体要求如下：1.设备的设计选型和
4、安装应符合药品生产及工艺要求。结构简单、表面 光洁，便于生产操作和维护保养，并能防止差错和交叉污染。2.与药品直接接触的设备内表面应采用不与其反应、不释出微粒及不吸 收附物的材质,内表面应光滑平整、避免死角、易于清洗、消毒和灭菌。生产无菌药品的设备、容器具等采用优质低碳不锈钢，材质选择应严格控制。3.设备的传动部件要密封良好尽可能与工作室隔离，防止润滑油、冷却 却剂等泄漏对原料、半制成品、成品、包装容器和材料的污染。4.优先选择配备就地清洗（CIP）、就地灭菌（SIP）的洁净灭菌系统设备。一般清洗灭菌的设备应易于拆装。5.注射剂的灌装设备除应处于相应的洁净室内，应按 GMP 要求局部采用 10
5、0 级层流洁净空气保护装置。无菌洁净室内的设备应满足消毒或灭菌要求。6.应能满足验证的要求，合理设置有关参数测试点。7.设备上的仪表、计量装置应计数准确，调节控制稳定可靠。需要重点 控制计数部位出现不合格或性能故障时，应有调整或显示功能。8.设备上的药液、注射用水及净化压缩空气管道应避免死角、盲管，内 4表面应经电化抛光、易清洗和灭菌，管道应标明管内物料的流向。其制备、储存和分配设备结构上以防止微生物的滋生和污染。管路的连接采用快卸式连接，终端设过滤器。9.设备应不对装置以外环境构成污染，鉴于每类设备所产生污染的情况 况不同，应采取防尘、防漏、隔热、防噪音等措施。10.涉及压力容器的设备如多效
6、蒸溜水机除要符合 GMP 要求外，还应符合 GB150-1998“钢制压力容器”的有关规定。二二.生产工艺对小容量注射剂生产设备的要求生产工艺对小容量注射剂生产设备的要求 1.药液配制设备 (1).配制设备需密闭 (2).计量装置准确,不对系统造成污染 (3).材质稳定 (4).系统清洗、消毒功能完善 (5).搅拌密封严密,搅拌均匀 (6).阀门、管道连接严密,无死角且装卸方便 2.洗瓶设备 (1).输送、运行应平稳 (2).过滤系统应可靠、易处理 (3).各洗瓶用水喷嘴应一致,并应对准瓶口中心,且瓶内残留水少 (4).有防止洗好瓶再次污染的措施 (5).具有不同规格瓶的调节功能 (6).具有
7、与循环水泵的连锁功能 (7).具直仪表显示功能和联动匹配功能 3.干热灭菌箱(隧道烘箱)(1).均匀性好并有进行验证的条件 (2).箱内热风应洁净,不对所灭菌物品造成污染 (3).隧道烘箱两端应有 100 级层流保护 (4).应有自动记录、打印装置 (5).设有在位清洗功能(CIP)54.灌装封口设备 (1).装量准确 (2).拆卸方便 (3).转送系统稳定,对玻璃容器损坏程度低 (4).灌药时无外溢、带药现象,并具有无瓶止灌功能 (5).打药泵应耐磨擦,无脱落物 (6).下塞位置准确,并设有控制胶塞流动和计数装置 (7).轧盖松紧适中 (8).灌封区设有百级层流装置 5.湿热灭菌柜 (1).
8、能进行热均匀性验证并符合要求 (2).对灭菌温度、时间、F0值等具有自动记录、打印装置 (3).设有蒸汽压力和温度自控装置 (4).升温、降温速度符合要求 (5).喷淋冷却速度符合要求 (6).冷却用水能有效地控制微生物,避免产品在冷却过程中的再次污染 (7).设有纯蒸汽在线灭菌装置 三三.水针剂生产线的水针剂生产线的 GMP 实施技术要点实施技术要点（一）安瓿、抗生素瓶清洗机（一）安瓿、抗生素瓶清洗机 序号 项目 GMP 实施技术要点 1 材质要求 1 凡水、气系统中的管道、管件、过滤器、喷针等都应采用优质奥氏体不锈钢材料。2 选用其他材料必须耐腐蚀、不生锈。2 清洗方法 应基本或全部满足下
9、列要求：1 外壁喷淋。2 容器灌满水后经超声波前处理。3 容器倒置、喷针插入式的水、气多次交替冲洗，交替次数要满足工艺要求。4使用清洗介质为净化压缩空气和注射用水。3 水气系统 1.清洗机的水、气入口均需设置终端过滤器，过滤精密度为 0.45m。62.如设循环水装置，应有粗细二级过滤，过滤精度为 3m，后者为 0.45m。3.过滤器上下部应有排气口和排放口（取样口）。4.水、气入口处和冲洗点要有压力显示。5.过滤元件（滤芯）应选择安全、耐用有效产品。6.所有管路连接都要采用易于清洗，不受污染的快卸式连接。7.各个喷射针的水、气压力及流量要分配均匀。清洗区：1 应设置装卸或移动方便的密闭良好的透
10、明罩或门窗以利观察和操作。区内产生的湿热空气能从排气口逸出。2 水箱设有溢流排放口及玻屑清扫孔，箱内超声波换能器为浸埋式，其位置应使容器处于高效作用区域内。通过水箱的传动轴，轴封结构要可靠、应无滴漏。3 传动机构和润滑与清洗区必须采用隔离布局。容器分离和喷针插入机构 1 水中的容器从密集状态到被单独分离过程中，隔离装置要可靠、顺畅，并有排屑的能力。2 清洗喷针在插入容器时要有引导装置，在推送过程中与引导器的接触要缓冲柔和。进出装置：进瓶斗需有一定的容量，操作要方便。出瓶装置要避免产生回流瓶及倒立瓶，出瓶应平整划一。安全装置：要有机械过载保护装置。4 通用、系列化部件 更换少量零部件，适应多规格
11、使用，如已完成通用，系列化产品，则为结构先进水平。调节功能：无级调速以适应调试和多规格的生产。连锁功能：发生如下情况清洗机或循环泵自动停机：1 冲洗点的水、气压力未达到设定值；2 超声波装置发生故障；3 过载；4 水箱水位过低，调试时上述有关功能不起作用。显示功能：在联动时，能显示灌装封口机的工作情况。5 联动匹配功能：受以下工序（灭菌干燥机、灌装封口机）停机指令控制：1 当温度、层流风速低于设定值时；2 灌装封口机进瓶网带拥堵时。7(二二).隧道式灭菌干燥机隧道式灭菌干燥机 序号 项目 GMP 实施技术要点 1 材质要求 1 层流箱及组件、加热部分的箱体及组件、网带应采用优质不锈钢材料。2
12、其他材料必须耐腐蚀、不生锈。2 灭菌方法 1 远红外辐射加热灭菌，基本符合 GMP 要求。2 净化热空气层流灭菌，能全面符合 GMP 要求。常温空气净化层流及净化热空气循环层流 装置 1 无论采取那一种灭菌方法，在灭菌干燥机前后必须设置常温的 100 级净化层流装置，缺一不可。2 热风过滤元件必须承受 400左右的高温。密封垫能保证在冷热温度变化下，仍能紧密连接。3层流装置中，过滤元件上下要足够静压分配区，出风要有分布板。4热风循环风机要低噪声耐高温，且润滑可靠无渗漏。3 网带及其传动 装置 1 水平或垂直网带应有有效的纠正跑偏、张紧、托压轮装置。2 采用不锈钢丝编织网带，要求以编织方向交叉的
13、小段网带间隔拼接而成，网带两侧焊接点要圆滑，长度要一致。4 测试口与挡风 闸板 1 加热区至少要设置 3 个以上温度探头孔，其位置要合理有效。2 前后层流箱在过滤元件上下部位开设通孔接口。3 在进出加热段处及隧道出口处，均要设置挡风闸板（高度可调）监视功能 1 对加热元件的电流、电压监视。2 箱内温度超温报警。连锁功能 只有前后层流及排风启动后，才能开启电加热。调节功能 1 层流风速、网带带速可无级调速。2 电加热分基本电热和调节电热。5 显示功能 1 多点探头温度显示及预置。2 温度记录（有纸或无纸记录）3 箱内风压、风速正常显示。8联动匹配功能 1 箱内温度及层流风速未达到设置值时，能控制
14、上工序洗瓶机停机。2 能接受下工序控制，当灌封机进瓶网带拥堵时受控网带停，疏松后再受控恢复输送。以上控制如用 PLC 程控器控制人机界面显示，则为控制技术先进。(三三).安瓿灌装封口机和抗生素瓶灌加塞机安瓿灌装封口机和抗生素瓶灌加塞机 序号 项目 GMP 实施技术要点 1 材质要求 1 与药液接触的零部件均应采用无毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸收附的材质。2 对无菌室内的设备应考虑在需定期消毒下，能耐腐蚀。2 封口方法 1 燃气+氧气助燃。必须采用直立（或倾斜）旋转拉丝式封口（钳口位置于软、硬处均可）。2 半加塞。3 灌液泵 机械泵（金属或非金属），蠕动泵均可。在保证灌装精度情况下，选用
15、蠕动泵，对其清洗优于机械泵。4 燃气系统 以适应多种燃气使用为佳。系统的气路分配要求均匀，控制调节有效可靠，系统中必须设置防回火装置。100 级层流保护罩 灌装、封口（压塞）必须在 100 级净化层流环境下完成。层流装置中，过滤 元件上下要有足够静压分配区，出风要有分布板。缺瓶止灌机构 止灌动作要求准确可靠，基本无故障。如无此机构不符合 GMP 要求。装量调节机构 机械泵的装置调节机构应设粗调和微调两功能。蠕动泵由“电控”来完成。二者装量误差必须符合有关标准。5 胶塞输送及压塞机构 1 采用低噪声电磁震荡送盘或机械输送盘均可。2 输送盘内矫正器功能应有效，能剔除或矫正反向、重叠胶塞，使胶塞均匀
16、连续进入轨道，轨道不卡塞。3 接塞（真空或机械夹）、压塞动作稳定可靠，基本不掉塞。9输送瓶机构 1 输送瓶机构可采用各种组合形式。2 机构中应有倒瓶剔除、过载保护装置。3 输送交接过程应平稳，基本无缺瓶。排废气装置 吸头位置应安排在操作者位置的对侧。通用、系列化部 件 更换少量零部件，适应多规格使用。连锁功能 层流不启动，不能进行灌装和封口操作。显示功能 产量自动计数；层流箱风压显示。调节功能 1 主轴转速及层流风速能无级调速。2 胶塞输送速度可调。监视功能 1 发生燃气熄灭自动切断气源，主机每次停机钳口自动停高位。2 当机械过载、无塞（无储量）时自动停机，缺瓶时不分装，轨道不下塞。联动匹配功
17、能 进瓶网带储瓶拥堵，指令停网带及洗瓶机。当疏松至一定程度后指令解除。少瓶时指令个别传送机构暂停，但已送出瓶子仍能继续进行灌装和封口，直至送入出瓶斗。状态正常后自动恢复正常操作。6 以上控制功能如能全面实施，在控制上全面符合了 GMP 要求。四四.小容量注射剂生产设备的验证小容量注射剂生产设备的验证 GMP 是药品生产与质量管理的基本准则,而验证是实施 GMP 的重要内容之一,是保证药品生产过程稳定可靠的科学手段,只有对生产过程进行全面的验证方能保证始终如一地生产出符合质量标准的药品,从而减少废品、降低成本、提高效益。因而,科学有效地进行生产过程的验证工作是企业的重要任务之一。(一一).小容量
18、注射剂生产过程主要验证内容小容量注射剂生产过程主要验证内容 (1).空气净化系统 (2).工艺用水制备系统 (3).配料系统 (4).过滤系统(包括液体滤过、气体过滤系统)10 (5).内包装材料清洗系统(包括安瓿、西林瓶、胶塞、铝盖等)(6).灌封(分装)、成型系统 (7).灭菌系统 (二二).设备验证各阶段主要工作设备验证各阶段主要工作 2.1.设备验证工作程序设备验证工作程序 2.1.1.建立验证组织:根据企业的具体情况建立验证组织,组织全部验证工作的开展和检查。对于己进入正常运行的企业可将验证机构常设在某一部门,一般可设备在质量管理部门,由其负责日常验证工作。对于一个新建立的企业来讲由
19、于在正式投入生产前有大量验证工作,可以验证领导小组或委员会的形式作为临时性验证组织机构,负责该段时间内的验证工作。2.1.2.确定验证项目:根据 GMP 对验证工作的具体要求,并经过对影响产品质量因素及制造工艺特点的剖析,确定验证项目。2.1.3 制定验证方案:验证方案是企业重要技术标准,是进行验证的依据,应包括以下内容:项目名称(方案名称)验证方案编号 方案制定人,制定日期 方案审核人,制定日期 方案批准人,批准日期 项目概述 验证目的 11 验证方法 采用文件和资料 控制标准 验证步骤 验证周期 验证实施记录 验证报告 2.1.4.批准验证方案:验证方案应经企业验证负责人批准后生效。2.1
20、.5.组织实施:各项验证工作应由验证项目负责人组织验证小组成员根据验证方案所规定的方法、步骤、标准具体实施,在验证过程中应做好验证记录。2.1.6.提出验证报告 验证工作结束后,验证人员应及时汇总验证结果,编制验证报告,内容包括:验证项目名称 验证方案编号 验证日期 验证人员 验证结果 偏差处理 最终结论 验证报告一般应由报告起草人签名后经验证小组组长审核签名确认后提交企业验证工作负责。2.1.7.批准验证报告 12 验证报告最终由企业验证工作负责人批准。2.1.8.建立验证档案 应将每项验证工作的有关文件归档,建立完整的验证档案。2.2 设备验证设备验证 设备验证也是实施 GMP 中的一项重
21、要组成部份，是保证药品安全生产的要素。其主要内容包含以下诸方面：2.2.1.预确认 2.2.1.预确认 预确认主要内容是设备设计和选型，而关键在于确定正确的设备技术要求，然后从设备性能、结构材质、设备操作与清洗、设备零部件、计量仪表的通用性、标准化程度以及供货厂的制造资格、技术、能力和价格等主要方面，考查所选设备是否符合 GMP 要求和工艺的适应性，完成预确认并作书面报告。设备技术要求系指除了生产用主机外，还应包括辅助装置、支承装置以及有环境控制的专用厂房技术条件。2.2.1.1.设计单位和制药企业对所选用设备确定技术要求和工艺条件?设备名称和功能；?设备生产能力和技术规格；?设备结构及其材质
22、；?设备辅助装置；?设备零部件及更换、清洗；?安装位置和要求；?操作要求与生产环境；?产品特殊要求；?灭菌要求和除尘等要求；?与其它设备的统一性。13例如：安瓿洗瓶机 安瓿洗瓶机 根据“GMP”要求，凡接触药物的玻瓶必须是无菌的，玻瓶虽然是经过隧道烘箱灭菌，但灭菌前洗涤是非常重要的。尤其对于管制玻璃瓶通过制管、切割、封底、成形、包装、运输最后到达药品灌装生产现场。从整个生产过程看，造成对玻璃瓶污染的原因大致可归纳为：切割管子时产生的玻璃粉尘及颗粒。周围环境带来玻璃微粒。微生物、小动物及它们的排泄物。瓶子包装材料脱落下的灰尘。瓶子成型时由于变形产生的玻璃微粒。显而易见这些异物在制瓶过程中将沉积、
23、熔结和炭化于玻璃瓶的表面，在瓶子灌装后对药物产生物理和化学性的污染。为获得洁净玻璃瓶，国内外传统的洗瓶工艺都是采用蒸煮及水、气加压冲洗，即利用蒸煮时液体的沸腾及水、气喷射时的湍流来对瓶的内、外壁进行清洗。但对小容量玻瓶(安瓿)用上述方法很难将瓶壁上己附着牢固的颗粒清除，难以满足瓶子的洁净度的要求。现在国内外的洗瓶工艺均采用超声波清洗方法，其清洗原理是：将物体完全浸入液体中，液体在超声波的作用下产生空化现象，气泡爆炸产生强烈的机械作用力，这种机械化力使物体表面粘附牢固的污物脱落。实验证明，物体经过 30秒左右的超声波处理后，其上粘附的所有灰尘，甚至熔结在表面上的玻璃屑都能被清除。因此，超声波在洗
24、瓶设备上的应用广泛，尤其是对于瓶径小、生产批量大、自动化程度高的情况下更能显现出它的优越性。目前国内有全自动与半自动超声波洗瓶机两种。全自动超声波洗瓶机一般由超声波清洗槽利喷射冲洗箱组成。瓶子由倾斜的进瓶盘自动滑下，注满水后浸入 14超声波清洗槽，经 30-60 秒超声清洗后由提升装置将瓶子从水槽中带出并送至传送装置，传送装置将瓶子翻转，使瓶口朝下并送至各下冲洗工位。在各工位分别完成冲纯化水、冲压缩空气、冲注射用水，最后翻正瓶子并送出洗瓶机。另一种是多种型号的半自动超声波洗瓶机，它们的工作原理大致相同。瓶子装人托盘后注满水随托盘沉入超声波洗涤箱内，并经过一定的时间的超声处理后，托盘上升，并将瓶
25、子翻转 1800进行水、气喷射冲洗，最后瓶子翻回 1800推出洗瓶机。这类机器结构紧凑、简单、操作维护方便、损耗低、价位低。很适用于中、小生产规模生产。因此，在予确认时应结合产品工艺要求、生产规模、产品质量要求和机械 特性进行选型和确认，确保产品质量。2.2.1.2.选择设备供应商的原则 制药设备是药品生产企业的专用设备，GMP 对设备有特定的要求，根据所选设备的生产能力及技术指标可应从以下几个方面对供应商进行审计考查；?供应商在此之前提供此类设备的经验；?从拥有同种设备的厂家了解此类设备运行情况；?供应商具有制药机械生产许可证，对 GMP 概念熟悉，能贯彻执行；?能保证在安装、培训和试车方面
26、给予全面配合和支持；?供应商提供的技术管理水平和质量保证系统；?供应商提供所在地进行设备性能测试；?能提供试车资料及测试保障；?供应商的信誉、能保证执行交货期；?供应商的财政稳定程度。2.2.1.3.确定的设备技术要求 合适的设备鉴定之后，最好用产品作试验、考查其鉴定要求。考查时，使用 15单位和设计单位派人参加，以经试验确定的技术要求为依据，制定试车和验收的要求。关键设备或因产品的特殊性有些试验应能在设备出厂前进行。2.2.2.安装确认 2.2.2.安装确认 安装确认的主要目的是：?对原设计的再确认，因为设备在安装后更便于发现设计中考虑不周全或出现失误之处，在本阶段可以提出修改；?是对安装的
27、质量进行文件化的质量确认。2.2.2.1.安装后对设计的再确认 虽然每一项工程设计都经过周密的推敲，严格的审核，但在施工中都有不同程度的不合理或与实际现场不符之处，所以在安装完成后再组织在现场对设计进行再确认是非常必要的。通常按以下几方面进行：?按 GMP 进行再确认。对 GMP 各条标准严格进行再确认，如：输液局部 100 级；粉针、灌装等局部层流器安装位置是否能足以覆盖操作面；洁净区道与设备联接；设备与空调高效过滤位置；设备与电器照明之间位置；设备与清洗位置等是否符合 GMP 要求。?对操作和维修的方便性、合理性进行再确认。工程安装后，生产人员在现场 实际操作，包括设备维修、清洗会碰到一些
28、不方便、设计不合理之处，在再确认过程中要将其修改过来，但最好在安装前，组织安装人员、生产管理和操作人员一起到现场审查再确认，否则易造成返工。该方面对于制剂配料工序、纯水制备工序、输液生产联动线、粉针生产联动线以及原料药车间尤其重要。?对安全性的再确认。即检查有关电气系统、仪表报警系统、静电导出系统以 及其中安全隐患是否存在的确认，原料药车间较为突出。?电气和仪表监控的再确认。结合现场实际操作全过程，检查控制仪表，显示 仪表及电气开关插座位置不否便于操作和维修，是否符合安全规定，各类仪表和 16量程是否符合工艺要求等。2.2.2.2.安装质量确认 安装质量确认是指设备管道及仪表全部安装完成后，以
29、设备订购合同、设备平面和立面布置图、工艺管道平面主立面布置图、工艺道流程图等为依据，对设备、管道及仪表安装是否符合工艺设计要求进行的全面检查验收过程并将其文件化。如按设备安装确认记录表，管道安装确认记录表等逐项逐条检查并作详细记录，同时草拟设备标准操作规程和维修、清洁规程。2.2.3.运行确认2.2.3.运行确认 运行确认即根据草拟的标准操作规程对设备的每一部份及整体进行足够的空载试验来保该设备能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。该阶段通过空载试车验证标准操作规程草案的适用性，必要时对其进行适当和修改以及对设备操作的某些调整，考查设备运行参数的波动性，设备运行的稳定性，校验审核各类仪表
30、的可靠性，均应做好详细记录，编制运行确认资料文件，汇总后报验证小组审核，报有关领导批准。运行确认文件经批准后方可进行下阶段性能确认。2.2.4.性能确认 2.2.4.性能确认 性能确认也称工艺功能试验，一般采用模拟实际生产情况进行。在小容量注射剂生产设备的性能确认中如洗瓶机主要对洗瓶的破损率、循环水质、不溶性微粒数以及洗后玻瓶的澄明度等进行考察验证；玻瓶灭菌烘箱主要在热分布试验合格的基础上再进行热穿透验证试验和生物指示剂验证试验，以确保玻瓶经洗涤、干燥、灭菌、去热原等处理过程后，以达到其无菌保证值；液体灌封机主要对该设备的灌装精度进行验证，测试其装量差异和无菌灌装的合格率等,最后评价微生物污染
31、水平符合标准（样品 3000 瓶，污染率小于 0.1%）为确认 药液灭菌柜的性能确认即灭菌程序验证.应作以下三项试验?热分布试验。热分布试验是调查灭菌性能的一项重要的试验，以弄清灭菌程 17中，柜室内各个不同位置的温差状况，即温度的均一性状况，为下一步热穿透试验提供试验依据。热分布试验应分两步进行：空载的热分布调查 装载的热分布试验?热穿透试验。热穿透试验是灭菌程序对产品适用性的一项专门试验。不同品 对 FO值有特殊的要求：一方面，灭菌程序应使产品受热过度而造成部份降解，药液颜色加深，以致同一灭菌批次的产品出现不均匀性或不同灭菌次的产品出现明显差异。因此，通过热穿透试验确认灭菌程序。热穿透试验
32、的步骤与要求和装载热分布试验大体相同，其主要差别在于温度探头放置方式不同，即它们应当插在待灭菌的产品中，而那些插有温度探头的产品应当放在下述位置：由热分布试验确定的冷点位置 蒸汽入口处或由热分布试验确定的其它高温点位置 灭菌柜温度控制探头附近 温度记录探头处 对热穿透试验结果的统计分析可得出灭菌程序的运行参数，从而确定了用某个灭菌柜对某一品种的灭菌程序。接着要进行生物指示剂的验证试验，即将已知D 值的微生物孢子定量地接入产品，然后按产品的灭菌程序灭菌，以校验灭菌程序是否确实赋予产品所设定 FO值。使产品在灭菌后微生物存活概率低于百万分之一，即无菌保证值大于 6，验证结果有效，即设定的灭菌程序验
33、证合格，可交付生产使用。2.2.5.验证报告 2.2.5.验证报告 上述工作完成后，将结果整理汇总，并以技术总结的形式汇总数据，分析其 18结果，判断验证结果，作出验证总结。验证报告的主要内容为：?验证计划的实施概况；?验证并确认设备标准操作规程等基础文件概况，包含验证中出现的的问题和修改方案的再验证；?各阶段验证数据记录、计算和综合分析；?验证结论及问题。2.2.6.批准验证结果 2.2.6.批准验证结果 验证报告经参与验证方案人会签，作出评估和审核意见，最后出具合格证明。验证数据、记录以及相应的管理软件，合格证明等汇总成册，交付正常生产使用。19五五.小容量注射剂主要设备的验证实例小容量注
34、射剂主要设备的验证实例 1.西林瓶超声波洗瓶机验证 1.西林瓶超声波洗瓶机验证 22mm 西林瓶超声波洗瓶机验证西林瓶超声波洗瓶机验证 目目 录录 1.验证报告最终审查及批准验证报告最终审查及批准 1.1 验证报告的起草 1.2 验证报告的批准 2.22mm 西林瓶超声波洗瓶机的验证西林瓶超声波洗瓶机的验证 2.1 概述概述 2.2 安装确认安装确认 2.2.1 资料档案 2.2.2 设备性能 2.2.2.1 设备材质 2.2.2.2 仪表 2.2.2.3 校正 2.2.3 公用工程连接 2.2.3.1 配电 2.2.3.2 纯化水 2.2.3.3 注射用水 2.2.3.4 压缩空气 2.2.
35、3.5 排污 2.3 运行确认运行确认 2.3.1 目的 2.3.2 自动操作正常和时间转换的验证 2.4 性能确认（负载运转）性能确认（负载运转）3 结论与批准结论与批准 附件 1.澄明度检查记录 2022mm 西林瓶超声波洗瓶机的验证西林瓶超声波洗瓶机的验证 1.验证报告最终审查与批准验证报告最终审查与批准 1.1 验证报告的起草 设备名称 设备编号 验证报告编号 22mm 西林瓶超声波洗瓶机 起草部门 签名 日期 制剂车间 工程部 质管部 1.2 验证报告的批准 批准人 签名 日期 质量管理部经理 总 工 程 师 2.2.22mm 西林瓶超声波洗瓶机验证报告西林瓶超声波洗瓶机验证报告 设
36、备名称 西林瓶超声波洗瓶机 设备负责人 设备编号 SB-4304 型 号 XCQ-型 生产厂家 上海旭发制药机械厂 所在房间号 水针车间洗瓶间 2.1 概述概述 1名称及编号 (1)设备名称：XCQVI 型超声波洗瓶机 (2)生产厂商：上海旭发制药机械有限公司 (3)安装条件：10 万级洁净房间。(4)设备编号：SB4304 2用途和能力 (1)用途：清洗罐装注射剂的瓶子，不因为由于瓶子的澄明不合格和不溶性微粒的带入而影响注射剂的质量，本机的功能就是清洗出合格的瓶子。(2)洗瓶能力:10m1 西林瓶800010000 瓶小时 3.工作原理 21 将瓶子装入盘中定位，带瓶子的盘，使瓶口向上，灌满
37、纯水浸入纯水槽，进行超声波粗洗。粗洗后使瓶口向下，冲洗瓶外，针板带着针头，对号入座插入瓶中进行气(净化压缩空气)、水(纯化水或注射用水)交替强力冲洗，最后用气把瓶中存水冲净。然后使瓶口向上出洗瓶机。各工位工能的完成，由气动气缸活塞来完成，为使各部工能协调和达到自动操作，配套 PLC 程序控制器加以控制，为节约水源配套 0.45m 过滤和 0.22m 过滤的水循环套用装置。4.简要操作 开总开关 水箱灌满水 开清水泵从喷淋器对翻盘水槽和超声波沿裕槽灌满水开循环水泵关喷淋开启压缩空气开自动操作 完成洗瓶工艺(超声波洗瓶、洗瓶外表、针头插入瓶、水气交替冲洗，瓶盘出机)2.2 安装确认安装确认 目的：
38、通过对洗瓶机的安装确认，来验证其设计是否合理，设备性能是否符合工艺要求，与公用工程连接是否正确合理。接受范围：设备性能符合工艺要求，公用工程连接均正确无误。2.2.1 资料档案 应当有下列资料档案 资 料 名 称 编 号 存 放 地 区 1.定购合同书 SB-4304-1-00 工程部、档案室 2.使用说明书 SB-4304-2-00 工程部、档案室 3.安装平立面图 SB-4304-3-00 工程部、档案室 4.备品配件清单 SB-4304-4-00 工程部、档案室 检查人：日期：复核人：日期：2.2.2 设备性能 2.2.2.1 设备材质 设备主要部件 要求及表面精度 实际安装 结 论 与
39、西林瓶接触部件 304 不锈钢 304 不锈钢 符合要求 回收水装置 304 不锈钢 304 不锈钢 符合要求 注射用水过滤器 316L 不锈钢外壳 316L 不锈钢外壳 符合要求 纯化水过滤器 304 不锈钢 304 不锈钢 符合要求 循环泵 304 不锈钢 304 不锈钢 符合要求 检查人：日期：复核人：日期：222.2.2.2 仪表 本设备所用关键仪表均应校正，以保证设备正常运转，且校正后并有记录。仪表名称 生产厂家 型 号 校正文件或证书号 结 论 压力表-1 压力表-2 压力表-3 PLC 程序控制 日 本 FX-OM 有 合 格 检查人：日期：复核人：日期：2.2.3 公用工程连接
40、 2.2.3.1 配电 项 目 设 计 要 求 实 际 安 装 结 论 电 压 380 V 380 V 符合要求 频 率 50 HZ 50 HZ 符合要求 接线方式 三相五线 三相五线 符合要求 特殊接地 无 无 符合要求 检查人：日期：复核人：日期：2.2.3.2 纯化水 项 目 设 计 要 求 实 际 安 装 结 论 操作压力 0.350.45Mpa 0.350.45Mpa 符合要求 管道直径 20mm 20mm 符合要求 管道材质与型号 316L 316L 符合要求 阀门材料 316L 316L 符合要求 过滤器型号与孔径 0.45m10 0.45m10 符合要求 检查人：日期：复核人：
41、日期：2.2.3.3 注射用水 项 目 设 计 要 求 实 际 安 装 结 论 操作压力 0.350.45Mpa 0.350.45Mpa 符合要求 管道直径 20mm 20mm 符合要求 管道材质与型号 316L 316L 符合要求 23 阀门材料 316L 316L 符合要求 过滤器型号与孔径 0.22m10 0.22m10 符合要求 检查人：日期：复核人：日期：2.2.3.4 压缩空气 项 目 设 计 要 求 实 际 安 装 结 论 操作压力 0.350.45Mpa 0.350.45Mpa 符合要求 管道直径 20mm 20mm 符合要求 管道材质与型号 304 304 符合要求 阀门材料
42、 304 304 符合要求 过滤器型号与孔径 0.22m3 0.22m3 符合要求 检查人：日期：复核人：日期：2.2.3.5 排污 项 目 设 计 要 求 实 际 安 装 结 论 地漏直径 100 100 符合要求 地漏材质 不锈钢(304)不锈钢(304)符合要求 检查人：日期：复核人：日期：安装确认小结：通过安装和检查，设备及其安装是完好的；公用介质连接均符合要求；所用仪器仪表均经过校正；文件齐全并符合工艺要求。安装确认合格。安装确认负责人：日期：2.3 运行确认运行确认 2.3.1 目的:检验西林瓶清洗机在空运转状态下是否符合设计要求 2.3.2 自动操作正常和时间的转换验证 (1)合
43、格标准：连续三次空载试验运转正常；超声洗瓶操作时间误差1min。(2)测试所用的仪表使用本机配套的经校正的仪器仪表。(3)测试操作：准备工作就绪后，启动自动操作时间从动作开始记时至操作结束，连续三次。(4)测试数据记录如下表：24运行确认步骤一：检查并保证设备可运行 项目 设计要求 实际安装 电气连接 合乎标准 合乎标准 纯化水连接 合乎标准 合乎标准 压缩空气连接 合乎标准 合乎标准 润滑系统 合乎手册标准 合乎标准 排污管道畅通 合乎标准 合乎标准 检查人：日期：复核人：日期：运行确认步骤二：按以下步骤操作 操作步骤 测试内容 工作状态说明 1 检查洗涤水过滤器滤孔 孔径是否符合规定 纯化
44、水：0.45m 压缩空气：0.22m 注射用水：0.22m 正确 2 检查压力控制器各压力 值 压缩空气：0.5Mpa 注射用水：0.35MPa 纯化水：0.35 Mpa 符合设计要求 3 启动电源开关，用手动点动水泵电源开关 运转方向正确、无噪音 符合要求 4向洗瓶机供水 应正常 正常 5检查粗、精、超声波是否工作正常 应正常 正常 6 用手动档开启各工位动作部位，使其动作 应正常 正常 7用空西林瓶进行手动，自动测试 应顺利通过导轨、洗瓶区和出瓶区 正常 8故障显示系统 应正常 正常 运行情况 第一次 第二次 第三次 结 论 时间：一次翻盘 10 11 10 超声洗涤 30 秒 35 秒
45、33 秒 符合要求 内冲外淋 25 24 25 符合要求 二次翻盘 10 10 10 瓶盘分离 11 10 10 总时间 86 90 88 符合要求 测试人：日期：25小结：通过运行确认，进行了空载运行，该设备运行正常，公用工程系统符合工艺要求，自动操作和程序控制精度达到合格，验证合格。检查人 签名 日期 质管部：制剂车间：24 性能确认性能确认（负载运转）目的：检验西林瓶清洗机在负载运转状态下是否符合设计及工艺要求。接受范围：按照制造厂商的操作说明书每步操作均运行正常，洗瓶澄明度符合标准。内容 要求 结果 1纯化水澄明度 符合纯化水质量标准 洗瓶后循环水符合纯水标准 2注射用水澄明度 符合注
46、射用水质量标准 洗瓶后洗瓶水菌落合格 3洗瓶速度 最大 8000 瓶/分 测试 10min,达 1392 瓶 4破损率 0.1%0.1%5稳定性 应稳定 稳定 6 洗涤后瓶的澄明度检查 取 10 瓶，其中毛点不得超过 1 个 合格（见记录）小结：经过性能确认，该设备洗瓶生产能力、破损率均己达标；洗瓶后循环水达到纯化水标准；玻瓶澄明度符合标准；不溶性微粒在允许范围内。验证合格。检查人 签名 日期 质管部：制剂车间：3结论与批准：结论与批准：通过安装确认、运行确认和性能验证，确认该洗瓶机在设定的条件下始终能满足生产工艺和“GMP”要求。验证达到合格，可交付生产车间使用。批准人 签名 日期 质管部经
47、理 总工程师 26澄明度检查记录澄明度检查记录 代号：品名及规格：批号：数量 缺陷类型数量 合格标准 日期 时间 样品数 白点 色点 纤维白块 10 只中1 只 签名 小结：检查人：日期：2.干热灭菌设备的验证干热灭菌设备的验证 2.1 概述概述 注射剂生产中用的干热灭菌设备有二类：一类是间歇式的，即干热灭菌烘箱；另一类是连续式的即隧道式干热灭菌系统。干热灭菌烘箱适用于热稳定材料的灭菌或去热原，如玻璃容器、金属容器及某些不适合湿热灭菌的物品，如油和粉末等。在中国药典 1995 版制剂通则注射剂项下规定，配制注射用油溶液时，应先将精制的油在 150干热灭菌 12 小时。而连续式的隧道式干热灭菌系
48、统，它集洗瓶、干热灭菌及去热原三个功能为一体，是注射剂生产尤其是无菌灌装产品生产所必须的现代化专用设备。在隧道式干热灭菌系统中，使用鼓风机，将过滤的热空气按照一定的要求均匀地送至整个腔室即隧道的各个部位；同时，该系统有温度、风压及传送带速度监控系统，以使系统的运行控制在设定的参数范围内。使用后的废气由排风机迅速排至室外。处于无菌灌装区及制备区间的干热灭菌设备均使用高效过滤器，腔室内应达到 100 级的洁净度要求。干热灭菌烘箱的验证方法和蒸汽灭菌柜验证方法相似，如待灭菌品是注射剂用的容器，应注意避免微粒的污染，保持腔内的洁净度的特殊工艺要求。干热灭菌烘箱在一定温度下以焚烧的方式杀灭生长状态细菌或
49、微生物孢子等，但在制药工业上应用最重要是去热原细菌内毒素。按 B.P.1993 药典规定干热灭菌程序至少要达到 180,30min；170,60min；160,120min 的热效应。27隧道式干热灭菌系统通常用于玻璃瓶的灭菌和去热原处理,这种处理过程通常是无菌灌装作业的一个组成部分。由于这一过程的持续时间比干热灭菌烘箱的一般程序要短得多，而瓶子通过隧道所获得的热效应又应当和在一般干热灭菌烘箱中所获的等效，因此腔内的温度必须相当高，通常可高达 300350，而在无菌灌装前，玻瓶又必须冷却到足够低的温度。这种特殊性要求系统的运行参数(即与温度分布均一些及灭菌和去热原持续时间等有关的参数）必须在系
50、统的确认和验证中确定。2000 版药典规定用于玻璃器皿除热原的系统必须保证其灭菌程序为250,45min，以达到能使原始内毒素浓度下降三个对数值的效应。2.2 FH值定义及有关参数的计算值定义及有关参数的计算 2.2.1 FH值与有关参数定义 (1).FH值干热灭菌中杀菌热力强度(分)。系参照基准温度 T0=170下的标准干热灭菌时间。(2).D 值对数单位灭菌时间。用以定量地描述一定温度下某种微生物在灭菌过程中的耐热系数，指一定温度下使微生物杀灭 90%或下降一个对数单位所需时间（分），一般以耐热性强的微生物作基础（如枯草芽孢干菌）。公式如下：t D=logN1 log N2 式中：t为干热