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1、天麻素注射液工艺验证文件 文件编号：QA-VMP-2-00 54部门职务签字日期验证方案案起草人人验证方案案审核人人验证方案案批准人人安徽宏业业药业有有限公司司验证方案案（初案案）名称：天天麻素注注射液（22ml：0.22g）工工艺验证证方案 目录1. 验证小组组成员及及职责32. 产产品概述述43. 验验证目的的44. 验验证范围围45. 小小容量注注射剂车车间天麻麻素注射射液验证证的培训训 46. 验验证时间间和安排排57.工艺艺描述58. 验验证前确确认及准准备779. 验验证内容容1210. 生产线线环境检检测3511. 成品检检验4312. 持续稳稳定性考考察4413. 再验证证周期
2、44414. 结果分分析与评评价4415. 验证结结果4516. 验证合合格证书书4661. 验验证小组组的成员员及职责责姓名部门资质职责 2.产品品概述天麻素注注射液为为中枢神神经系统统用药，本本品为无无色的澄澄明的液液体；用用于神经经衰弱、神神经衰弱弱综合症症及血管管神经性性头痛症症等，亦亦可用于于脑外伤伤性综合合症、眩眩晕症如如美尼尔尔病、药药性晕眩眩、外伤伤性晕眩眩、空发发行耳聋聋、前疾疾神经元元炎、推推基底动动脉供血血不足等等。该产产品本次次验证按按天麻素素注射液液工艺规规程，组组织连续续生产33批产品品，规格格为2mml：00.2mmg；批批量为440万ml，使用用的主要要设备通通
3、过验证证，按验验证方案案进行取取样，按按国家的的质量标标准进行行检验，并并收集分分析数据据，验证证完毕后后，根据据验证进进程及检检验结果果，对配配制（包包括除菌菌过滤）、灌灌封、检检漏等主主要生产产工序的的相关参参数进行行确认，进进一步完完善生产产工艺规规程。3.验证证的目的的按照现有有的生产产设备和和生产条条件及批批准的生生产工艺艺连续三三个批次次的工艺艺验证，通通过验证证证明现现有的生生产设备备和生产产环境能能够生产产初出始始终如一一的质量量稳定的的产品。4. 验验证范围围本次验证证适用于于小容量量注射剂剂车间天天麻素注注射液（22ml：0.22mg）工工艺验证证，此次验证对对天麻素素注射
4、液液连续三三个批次次进行生生产，并并按取样样计划进进行取样样、监测测，按经经验证的的质量标标准、分分析方法法进行测测定。验验证完毕毕，根据据实际情情况对生生产操作作规程相相关参数数进行确确认和必必要的调调整。5. 小小容量注注射剂车车间天麻麻素注射射液验证证的培训训 必须参加加的人员员：待定定培训时间间：20013年年09月08日至至20113年09月10日 期间必必须培训训完以上上所有的的人员。6.验证证时间安安排 阶阶段特定批号号时间安排排 第一一批生产产从20113年_月_日日到20013年年_月_日 第二二批生产产从20113年_月_日日到20013年年_月_日 第三三批生产产从201
5、13年_月_日日到20013年年_月_日批号项目存放地点点 批批生产和和检验记记录资料室批生产和和检验记记录资料室批生产和和检验记记录资料室 检查查人： 检检查日期期： 复核核人： 复复核日期期：7.工艺艺描述7.1 天麻素素注射液液原辅料料处方、供供应商及及存储条条件。（批批量:440万mml）物料名称称物料编号号用量标准供应商存储条件件天麻素中国药药典220100版遮光，密密封保存注射用水水中国药药典220100版密封保存存活性炭中国药药典220100版密封保存存7.2小小容量注注射剂生生产线工工艺技术术参数及及流程技术参数数：7.2.1 配配制7.2.1.11 于浓浓配罐中中加入配配制量
6、775%注注射用水水（255）以下下，加入入天麻素素搅拌（转转速800转/分分钟）110miin至均均匀。7.2.1.22 准确确称取00.0225%活活性炭，再再加入浓浓配罐中中，搅拌拌30分分钟，经经0.55m钛棒棒过滤除除炭，滤滤液输入入稀配罐罐中。7.2.1.33 稀配配罐中的的过滤液液1moo/L氢氢氧化钠钠调PHH 5.5-66.5，加加注射用用水至全全量，经经搅拌110miin至均均匀，质质检员取取样测含含量、PPH和微微生物限限度，待待PH和和含量合合格后，用用0.222m滤芯芯除菌过过滤；输输送灌封封间。7.3 洗瓶 按洗洗瓶岗位位标砖操操作规程程进行行操作，将将整理好好的安
7、瓿瓿通过网网带+传传入洗瓶瓶机，经经洗瓶机机循环水水、注射射用水喷喷淋洗涤涤后，吹吹干送入入隧道烘烘箱高温温灭菌，传传入无菌菌室。7.4灌灌封 除除菌过滤滤经车间间质检员员进行可可见异物物检查，合合格后进进行终端端除菌过过滤，灌灌封。无菌灌封封间操作作工，安安装和调调试灌封封机装量量，待灌灌封机运运转正常常和装量量调试稳稳定，进进行充氮氮后灌封封。灌封封过程中中，每小小时检查查装量一一次；每每30mmin检检查一次次封口外外观挑除除漏封、漏漏眼、炭炭化、毛毛刺、瘪瘪头等，以以确保装装量和封封口质量量。并在在灌封过过程中，质质检员每每班抽查查一次做做可见异异物检查查，每批批做一次次动态沉沉降菌检
8、检测，每每人做微微生物限限度检查查；三项项检测均均应符合合标准规规定。7.5 灭菌检检漏 灌灌封品用用流通蒸蒸汽1000灭菌330分钟钟，再抽抽真空喷喷淋色水水检漏，最最后用纯纯化水喷喷淋清洗洗后，开开柜门，质质检员按按柜取样样送化验验室做无无菌检验验；技术术员按柜柜编制识识别代码码，操作作员依次次按柜每每盘检出出检漏中中的不良良品，其其每批检检漏率小小于千分分之一。7.6 灯检 按柜逐逐支灯检检可见异异物、装装量和色色泽，剔剔除不良良品；合合格品经经质检员员抽检，确确认灯检检合格后后挂状态态标识，送送包装工工序；不不良品集集中装入入加盖容容器中，明明显标示示，放入入不合格格品存放放间。7.7
9、 包装 灯检的的合格品品按柜包包装，其其识别代代码印在在包装箱箱有批号号另一面面的右上上角；标标签、小小盒合包包装箱药药印字清清晰，装装盒装箱箱数量准准确，封封箱严密密，箱体体端正，外外观整洁洁；包装装后的成成品入库库。供应商审计进厂供应商审计进厂饮用水原辅料安瓿进厂质量检验进厂质量检验二级反渗透浓配理瓶纯化水粗滤中间体检验微生物限度稀配蒸 馏起泡点试验除菌过滤装量、外观、微生物限度与沉降菌检查（动态）注射用水洗、烘、灌联动机 *过滤灭菌 检漏 A级级 * B级级区域：灯检进厂质量检验C级区域：印字纸盒标签D级区域域： 包装纸箱进厂质量检验入库一般区域域： 7.3天天麻素注注射液中中间产品品质
10、量标标准及成成品法定定和内控控质量标标准7.3.1天麻麻素注射射液成品品法定和和内控质质量标准准品名检验指标标中间体内内控标准准成品内控控标准法定标准准 天天 麻麻 素素 注注 射射 液液性状鉴别pH值有关物质质细菌内毒毒素装量可见异物物不溶性微微粒无菌 含量8.验证证前确认认及准备备8.1 相关文文件的确确认8.1.1 工艺艺验证所所涉及到到的文件件确认8.1.1.11 原辅辅料、中中间产品品、成品品质量标标准文件件序号文件名称称文件编号号执行日期期1天麻素质质量标准准及检验验标准操操作规程程 质量QCC-STTP-11-0117检验QCC-SOOP-11-01172天麻素注注射液中中间产品
11、品质量标标准操作作规程与与检验标标准操作作规程 质量QCC-STTP-44-3005检验3注射用水水质量标标准操作作规程与与注射用用水检验验标准操操作规程程 质量QCC-STTP-55-0001检验QCC-SOOP-55-00014低硼硅玻玻璃安瓿瓿质量标标准与低硼硅硅玻璃安安瓿检验验标准操操作规程程 质量检验QAA-SOOP-00065纸箱企业业标准QA-SSTP-00116说明书、标标签、小小、中盒盒操作规规程QC-SSOP-01337成品检验验合格证证质量标标准及检检验标准准操作规规程8天麻素注注射液质质量标准准及检验验标准操操作规程程质量QCC-STTP-33-044*检验QCC-SO
12、OP-33-0449偏差说明明及结论论：检查人： 检检查日期期：复核人： 复复核日期期：8.1.1.22质量检检验操作作文序号文件名称称文件编号号执行日期期1可见异物物检查标标准操作作规程 QC-SSOP-0-00402pH值测测定标准准操作规规程 QC-SSOP-0-00113细菌内毒毒素检查查标准操操作规程程 QC-SSOP-0-00334无菌检查查标准操操作规程程 QC-SSOP-0-00115注射剂装装量检查查标准操操作规程程 6不溶性微微粒测定定的标准准操作规规程 QC-SSOP-0-00417紫外-可可见分光光光度法法标准操操作规程程偏差说明明及结论论：检查人： 检检查日期期：复核
13、人： 复复核日期期：8.1.1.33 小容容量注射射剂车间间生产操操作文件件序号文件名称称文件编号号执行日期期1配料岗位位标准操操作规程程 SZ-SSOP-30222洗瓶岗位位标准操操作规程程SZ-SSOP-30333封岗位标标准操作作规程SZ-SSOP-30444灭菌检漏漏岗位标标准操作作规程SZ-SSOP-30555灯检岗位位标准操操作规程程SZ-SSOP-30666包岗位标标准操作作规程SZ-SSOP-30777准备岗位位标准操操作规程程SZ-SSOP-30118洗衣岗位位标准操操作规程程SZ-SSOP-3422偏差说明明及结论论：检查人： 检检查日期期：复核人： 复复核日期期：8.1.
14、2工艺艺验证所所涉及到到的所有有验证确确认天麻素注注射液生生产工艺艺的验证证必须在在其他验验证确认认的基础础上进行行，其中中包括厂厂房、设设施、设设备和检检验仪器器验证等等。序号验证名称称文件编号号完成日期期1小容量注注射剂生生产线BB级洁净净区厂房房净化消消毒验证证2小容量注注射剂生生产线CC级洁净净区厂房房净化消消毒验证证3小容量注注射剂生生产线DD级洁净净区厂房房净化消消毒验证证4注射用水水系统验验证QA-VVMP-0-0045纯化水系系统验证证QA-VVMP-0-0036小容量注注射剂生生产线洗洗烘灌联联动线验验证QA-VVMP-1-0087小容量注注射剂生生产线培培养基模模拟灌装装试
15、验验验证8纯蒸汽发发生器验验证QA-VVMP0-0029压缩空气气验证QA-VVMP-0-00110安瓿检漏漏灭菌柜柜验证QA-VVMP-1-00911纯蒸汽灭灭菌柜验验证QA-VVMP-1-00012机动卫生生级灭菌菌柜验证证QA-VVMP-1-00013对开门百百级净化化干热灭灭菌烘箱箱验证QA-VVMP-1-00214阴凉库温温湿度验验证QA-VVMP-0-00015天麻素注注射液检检验方法法验证16紫外-可可见分光光光度计计确认17高效液相相色谱仪仪确认偏差说明明及结论论： 检检查人： 检检查日期期： 复复核人： 复复核日期期：8.2主主要生产产设备型型号、编编号确认认设备名称称所在房
16、间间编码设备型号号设备编号号浓配罐SZ-DD18NPC-5000LHY-SSZ-0013稀配罐SZ-CC39XPG-5000LXPG-5000LHY-SSZ-0014HY-SSZ-0015超声波洗洗瓶机SZ-DD18QCL1160/1-55HY-SSZ-0001热风循环环隧道烘烘箱SZ-DD18SZA 6200HY-SSZ-0002灌封机SZ-BB66AGF116 /1-55HY-SSZ-0003安瓿检漏漏灭菌柜柜SZ-YY68CK-22.5HY-SSZ-0004 检检查人： 检检查日期期： 复复核人： 复复核日期期：8.3原原辅料及及包装材材料供应应商及检检验报告告单确认认8.3.1核查查原
17、辅料料及包装装材料确认内容容 确确认方法法确认记录录供应商查名单天麻素是 否活性炭是 否低硼硅玻玻璃安瓿瓿是 否氢氧化钠钠是 否中、小盒盒、说明明书是 否纸箱是 否说明及结结论： 检检查人： 检检查日期期： 复复核人： 复复核日期期：8.3.2原辅辅料及包包装材料料检验报报告单确确认质量管理理部需对对原辅料料及包装装材料逐逐一进行行化验，合合格后方方可放行行。验证证小组人人员需对对原辅料料及包装装材料检检验报告告单进行行复核，检查内容包括化验结果是否在内控标准范围内，有效期是否在合格期限内，检验项目是否为全项检查等。检查结果果如下：确认内容容 确确认方法法确认记录录报告单编编号是否检验验检验结
18、果果有效期天麻素活性炭低硼硅玻玻璃安瓿瓿氢氧化钠钠中、小盒盒、说明明书纸箱说明及结结论： 检检查人： 检检查日期期： 复复核人： 复复核日期期：9.验证证内容9.1 小容量量注射剂剂车间配配料岗位位监控检检查配料岗位位操作人人员依据据配料料岗位标标准操作作规程进进行配料料操作，生生产三批批。质检检员依据产产品取样样操作规规程、中间体体取样操操作规程程、可可见异物物检查法法标准操操作规程程等规规程在配配料过程程中实施施监控进进行取样样、检查查，具体体检查项项目、检检查频次次如下：批号监控项目目检查方法法监控标准准检查结果果天麻素投投料量加注射用用水至全全量定容搅拌拌时间最终冷却却温度药液pHH过
19、滤后药药液可见见异物天麻素投投料量加注射用用水至全全量定容搅拌拌时间最终冷却却温度药液pHH过滤后药药液可见见异物天麻素投投料量加注射用用水至全全量定容搅拌拌时间最终冷却却温度药液pHH过滤后药药液可见见异物 检检查人： 检检查日期期： 复复核人： 复复核日期期：9.1.1 配配料用水水（注射射用水）可可见异物物检查检查频次次：每批批1次合格标准准：每只只试管在在静置一一定时间间后轻轻轻旋转时时均不得得检出烟烟雾状微微粒柱，且且不得检检出金属属屑、玻玻璃屑、长长度或最最大粒径径超过22mm纤纤维和块块状物等等明显可可见异物物。微细细可见异异物（如如点状物物、2mmm以下下的短纤纤维和块块状物等
20、等）不得得检出。检查方法法：质检检员在生生产前用用洁净的的25mml的比比色管分分别在浓浓配间、稀稀配间注注射用水水取样阀阀接取220mll注射用用水，然然后按可可见异物物检查标标准操作作规程进进行操作作，分别别对浓配配间及稀稀配间配配料用水水进行可可见异物物检查。检查结果果如下： 批号号 取样样点 检查结结果 结结论 浓配间间配料用用水 稀配间间配料用用水 浓配间间配料用用水 稀配间间配料用用水 浓配间间配料用用水 稀配间间配料用用水偏差说明明及结论论： 检检查人： 检检查日期期： 复复核人： 复复核日期期：9.1.2天麻麻素注射射液定容容搅拌时时间确认认与中间间体PHH 检查查定容搅拌拌时
21、间确确认检查频次次：每批批8次（浓配配每批33次，稀稀配每批批5次）检查方法法：质检检员用洁洁净干燥燥的锥形形瓶在浓浓配间取取样阀，在在转速为为60转转/分钟钟的速率率下每间间隔5分分钟取样样50mml送中中心化验验室做含含量与PPH值测测定。（取样前前先接5500mml药液液倒掉）浓配罐 批批号时间（minn） 具体时时间 含量PH结论510155101551015偏差说明明及结论论： 检检查人： 检检查日期期： 复复核人： 复复核日期期：稀配罐： 批批号时间（minn） 具体时时间 含量PH结论510152025510152020510152025偏差说明明及结论论： 检检查人： 检检查日
22、期期： 复复核人： 复复核日期期：中间体PPH检查查检查频频次：每每批1次次合格标准准：pHH值5.5-66.5检查方法法：质检检员用洁洁净干燥燥的500ml烧烧杯在稀稀配罐取取样阀接接取200ml中中间体药药液，按按pHH计标准准操作规规程对对药液进进行pHH检测。在在整个ppH调节节过程中中，质检检员实施施监控并并对pHH进行复复核。检查结果果如下： 中间产产品名称称批号原pH值值最终pHH值 结论天麻素注注射液天麻素注注射液天麻素注注射液偏差说明明及结论论： 检检查人： 检检查日期期： 复复核人： 复复核日期期：9.1.3 除除菌过滤滤前的微微生物负负荷检查查检查频次次：每批批1次检查标
23、准准：10ccfu/1000ml检查方法法：质检检员用灭灭菌处理理过的洁洁净的5500mml磨口口试剂瓶瓶在稀配配罐取样样阀接取取3000ml中中间体药药液，再再送至中中心化验验室进行行微生物物负荷检检查。检查结果果如下: 批号号 取样样时间 实测测结果 认可可标准 结论10ccfu/1000ml偏差说明明及结论论： 检检查人： 检检查日期期： 复复核人： 复复核日期期：9.1.4除菌菌过滤后后药液可可见异物物检查检查频次次：质检检员每批批1次合格标准准：静置置一定时时间后轻轻轻旋转转时均不不得检出出烟雾状状微粒柱柱，且不不得检出出金属屑屑、玻璃璃屑、长长度或最最大粒径径超过22mm纤纤维和块
24、块状物等等明显可可见异物物。微细细可见异异物（如如点状物物、2mmm以下下的短纤纤维和块块状物等等）不得得检出。检查方法法：质检检员用比比色管在在取样阀阀接取225mll过滤后后的中间间体药液液按可可见异物物检查标标准操作作规程操操作，对对过滤后后药液进进行可见见异物检检查。检查结果果如下：中间产品品批号检查结果果结论天麻素注注射液天麻素注注射液天麻素注注射液偏差说明明及结论论： 检检查人： 检检查日期期： 复复核人： 复复核日期期：9.1.5 除除菌过滤滤前药液液存放时时限确认认确认目的的：通过过对三个个批号的的天麻素素注射液液不同时时段的取取样确认认除菌过过滤前药药液存放放时限。确认方法法
25、：质检检员每44h在稀稀配罐取取样阀用用灭菌处处理过的的5000ml磨磨口试剂剂瓶接取取300mml天麻麻素注射射液、再再用2个个灭菌处处理过的的1000ml具具塞锥形形瓶分别别接取550mll天麻素素注射液液送检至至中心化化验室做做相关项项目检查查，检测测外观性状状、可见见异物、细细菌内毒毒素、微微生物限限度、不不溶性微微粒，检检测至任任意一项项结果超超出内控控标准限限度或考考察至116h，记记录检测测结果。药药液配制制完成后后存放总总时限为为不超过过任意指指标超限限时间-4h或或12hh。检查结果果如下： 批批号时间检测项目目结论外观性状状可见异物物细菌内毒毒素微生物限限度不溶性微微粒0h
26、4h8h12h16h0h4h8h12h16h0h4h8h12h16h偏差说明明及结论论： 汇汇总人： 汇汇总日期期： 复复核人： 复复核日期期：9.2 洗烘瓶瓶岗位监监控检查查洗烘瓶岗岗位操作作人员依依据小小容量注注射剂洗洗瓶岗位位标准操操作规程程等相关操操作文件件进行洗洗烘瓶操操作，生生产三批批。质检检员依据据产品品取样操操作规程程、中中间体取取样操作作规程、可可见异物物检查法法标准操操作规程程等规规程在洗洗烘瓶过过程中实实施监控控进行取取样、检检查，具具体检查查项目、检检查频次次如下：批号监控项目目检查方法法监控标准准检查结果果安瓿瓶投投料量按处方量量复核循环水温温度 PLLC显示示注射用
27、水水压力仪表显示示循环水压压力仪表显示示压缩空气气压力 压力表表及PLLC显示示超声波强强度PLC显显示精洗安瓿瓿瓶可见见异物 灯灯检法隧道烘箱箱压差显显示 仪表表显示隧道烘箱箱高温温温度 记录仪仪显示隧道烘箱箱冷却温温度 记录仪仪显示灭菌安瓿瓿瓶可见见异物 灯灯检法批号监控项目目检查方法法检查结果果安瓿瓶投投料量按处方量量复核循环水温温度 PLLC显示示注射用水水压力仪表显示示循环水压压力仪表显示示压缩空气气压力 压力表表及PLLC显示示超声波强强度PLC显显示精洗安瓿瓿瓶可见见异物 灯灯检法隧道烘箱箱压差显显示 仪表表显示隧道烘箱箱高温温温度 记录仪仪显示隧道烘箱箱冷却温温度 记录仪仪显示
28、灭菌安瓿瓿瓶可见见异物 灯灯检法批号监控项目目检查方法法检查结果果安瓿瓶投投料量按处方量量复核循环水温温度 PLLC显示示注射用水水压力仪表显示示循环水压压力仪表显示示压缩空气气压力 压力表表及PLLC显示示超声波强强度PLC显显示精洗安瓿瓿瓶可见见异物 灯灯检法隧道烘箱箱压差显显示 仪表表显示隧道烘箱箱高温温温度 记录仪仪显示隧道烘箱箱冷却温温度 记录仪仪显示灭菌安瓿瓿瓶可见见异物 灯灯检法 检检查人： 检检查日期期： 复复核人： 复复核日期期：9.2.1 注注射用水水可见异异物检查查检查频次次：质检检员每批批1次合格标准准：静置置一定时时间后轻轻轻旋转转时均不不得检出出烟雾状状微粒柱柱，且不不得检出出金属屑屑、玻璃璃屑、长长度或最最大粒径径超过22mm纤纤维和块块状物等等明显可可见异物物。微细细可见异异物（如如点状物物、2mmm以下下的短纤纤维和块块状物等等）不得得检出。检查方法法：质检检员用洁洁净的比比色管分分别在洗洗瓶机注注射用水水滤器后后取样阀阀位置接接取255ml注注射用水水，然后后按可可见异物物检查标标准操作作规程操操作，对对洗瓶间间终端过过滤后的的注射用用水进行行可见异异物检查查。检查结果果如下:批号 取样样点 设备编编号 检检查结果果 结结论洗瓶机注注射用水水洗瓶机注注射用水水洗瓶机注注射用水水