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1、2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 1 1验证管理验证管理 主讲人：张晓明主讲人：张晓明 重点议题什么是验证及确认什么是验证及确认法规要求法规要求验证目的验证目的验证的组织与一般程序验证的组织与一般程序常见的验证项目常见的验证项目验证主支配的编制验证主支配的编制验证的编码系统验证的编码系统URSURS的编制的编制2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 2 2重点议题验证状态的维护验证工作成功的关键2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 3 3什么是验证及确认？什么是验证及确认？n n验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的
2、一系列活动。n n确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 4 4新版GMP的法规要求n n第一百三十八条 企业应当确定须要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效限制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。n n第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当接受经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 5 5新版GMP的法规要求n n第一百四十条第一百四十条 应当建立确认与验证
3、的文件和记录，并能应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：以文件和记录证明达到以下预定的目标：n n（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；定用途和本规范要求；n n（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建立和安装（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建立和安装符合设计标准；符合设计标准；n n（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；计标准；n n（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方（四）性能确认应
4、当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；法和工艺条件下能够持续符合标准；n n（五）工艺验证应当证明一个生产工艺依据规定的工艺参（五）工艺验证应当证明一个生产工艺依据规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 6 6新版GMP的法规要求n n第一百四十一条 接受新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在运用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 7
5、 7新版GMP的法规要求n n第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品干脆接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 8 8新版GMP的法规要求n n第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证明其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备运用状况、所运用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 9 9
6、新版GMP的法规要求n n第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当依据产品质量回顾分析状况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。n n第一百四十五条 企业应当制定验证总支配，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 1010新版GMP的法规要求n n第一百四十六条 验证总支配或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。n n第一百四十七条 应当依据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认
7、或验证方案应当明确职责。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 1111新版GMP的法规要求n n第一百四十八条 确认或验证应当依据预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。n n第一百四十九条 应当依据验证的结果确认工艺规程和操作规程。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 1212验证的目的验证质量验证质量质量、平安性以及有效性必需予以设计并贯穿于质量、平安性以及有效性必需予以设计并贯穿于产品当中；产品当中；产品质量不能够依靠产成品检验确定；产品质量不能够依靠
8、产成品检验确定；工艺过程的每一个步骤均须进行限制，以使得产工艺过程的每一个步骤均须进行限制，以使得产品能够有效符合其一切品质特性及设计规范要求。品能够有效符合其一切品质特性及设计规范要求。理解设备、系统和工艺过程理解设备、系统和工艺过程简洁：故障查询、工艺过程改进、产品转移、后简洁：故障查询、工艺过程改进、产品转移、后续相关产品的投入生产续相关产品的投入生产2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 1313验证的目的降低成本降低成本效率提高效率提高废品削减废品削减延长设备寿命（在设备规定的指标下）延长设备寿命（在设备规定的指标下）法规要求法规要求产品质量一项有效的检查方法产品质量一
9、项有效的检查方法产品批准的重要依据产品批准的重要依据产品出口实力产品出口实力2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 1414验证组织及一般程序 提出验证要求提出验证要求 ：验证要求可以由各有关部门或：验证要求可以由各有关部门或项目小组以书面的方式提出项目小组以书面的方式提出 建立验证组织：完整健全的验证组织有以下两建立验证组织：完整健全的验证组织有以下两种形式：一种是常设机构，一种是兼职机构。种形式：一种是常设机构，一种是兼职机构。也可以依据不同的验证对象，分别建立由各有也可以依据不同的验证对象，分别建立由各有关部门组成的验证小组关部门组成的验证小组 2022/10/292022
10、/10/29张晓明张晓明 1515验证组织及一般程序n n常设机构有以下几个特点常设机构有以下几个特点n n负责验证管理的日常工作负责验证管理的日常工作n n规程的制定与修订规程的制定与修订n n年度支配的制订及监督年度支配的制订及监督n n验证方案的起草与协调验证方案的起草与协调n n验证文档管理验证文档管理n n兼职机构主要针对管理基础好，生产非无菌产品的兼职机构主要针对管理基础好，生产非无菌产品的制药企业制药企业2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 1616验证组织及一般程序n n验证小组的职责验证小组的职责 n n负责验证方案的起草或审核负责验证方案的起草或审核 n n
11、负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺当实施的顺当实施 n n负责验证数据及结果的审核负责验证数据及结果的审核 n n负责对验证中出现的异样状况进行处理，并报请验负责对验证中出现的异样状况进行处理，并报请验证管理常设机构批准证管理常设机构批准 n n负责对验证工作作出评价和建议负责对验证工作作出评价和建议 n n负责提出再验证周期负责提出再验证周期 n n负责做出验证结论负责做出验证结论 n n企业进行验证前，应当先建立验证组织机构图，以企业进行验证前，应当先建立验证组织机构图，以便明确分工与流程便明确分工与流程 2022/10/29202
12、2/10/29张晓明张晓明 1717验证组织及一般程序提出验证项目提出验证项目 验证前必需有一个总的验证支配，以确定待验验证前必需有一个总的验证支配，以确定待验证的对象（验证项目）、验证范围刚好间进度证的对象（验证项目）、验证范围刚好间进度表表2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 1818验证组织及一般程序验证主支配介绍验证总体状况，为整个验验证主支配介绍验证总体状况，为整个验证工作实施供应政策和导向，制定验证明证工作实施供应政策和导向，制定验证明施所需的人力、物力、资源及各阶段时间施所需的人力、物力、资源及各阶段时间支配。支配。可针对全部验证活动制定，亦可针对某一可针对全部验
13、证活动制定，亦可针对某一重点项目制定。重点项目制定。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 1919验证组织及一般程序 制定验证方案制定验证方案 验证方案主要内容有：简介、背景、风险评价，验证验证方案主要内容有：简介、背景、风险评价，验证范围、实施验证的人员、试验或检查的项目、试验的范围、实施验证的人员、试验或检查的项目、试验的方法和程序、实施所需的条件、合格标准、验证时间方法和程序、实施所需的条件、合格标准、验证时间进度表进度表 验证方案的制定方式验证方案的制定方式 由外单位供应草案，本厂会签由外单位供应草案，本厂会签 。外单位通常指设计单。外单位通常指设计单位或托付的询问单位
14、。由于设计与实际之间存在差距，位或托付的询问单位。由于设计与实际之间存在差距，往往在实施设计方案的过程中须要变更修改。验证草往往在实施设计方案的过程中须要变更修改。验证草案经本厂验证委员会探讨、修订，变得切实可行。案经本厂验证委员会探讨、修订，变得切实可行。由本厂某一部门起草，由本厂质量管理部门或有关部由本厂某一部门起草，由本厂质量管理部门或有关部门会签。验证方案起草程序为：通过查阅文献资料，门会签。验证方案起草程序为：通过查阅文献资料，确定验证明施时须要的各种标准，确定检查及试验范确定验证明施时须要的各种标准，确定检查及试验范围，确定验证明施步骤、方案审批围，确定验证明施步骤、方案审批 20
15、22/10/292022/10/29张晓明张晓明 2020验证组织及一般程序审批验证方案审批验证方案 书面的验证方案在正式实施以前必需经过够格书面的验证方案在正式实施以前必需经过够格的人员审查、分析和批准的人员审查、分析和批准 证明验证方案全部书面文件的内容完整和清晰证明验证方案全部书面文件的内容完整和清晰 要审查书面的检验规程；证明其与质量标准吻要审查书面的检验规程；证明其与质量标准吻合合 验证试验对验证试验对GMPGMP的遵循状况，对每一份有关的的遵循状况，对每一份有关的SOPSOP、质量标准和有关参考资料都要进行审查、质量标准和有关参考资料都要进行审查 审查人员还要全面审查整个方案，以消
16、退方案审查人员还要全面审查整个方案，以消退方案中可能为操作人员、技术人员或药品监督员误中可能为操作人员、技术人员或药品监督员误会的可能性会的可能性 审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日期期 2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 2121验证组织及一般程序 组织实施组织实施 验证明施须由几个职能部门共同参与，验证方法及步验证明施须由几个职能部门共同参与，验证方法及步骤按验证方案进行骤按验证方案进行 验证报告验证报告 验证工作完成后，各成员单位将结果整理汇总，验证验证工作完成后，各成员单位将结果整理汇总，验证负责人收到全部报告后，要与总负
17、责人审查各份报告，负责人收到全部报告后，要与总负责人审查各份报告，此时可以以一个简洁的技术报告的形式汇总验证的结此时可以以一个简洁的技术报告的形式汇总验证的结果，并依据验证的最终结果作出结论果，并依据验证的最终结果作出结论 。在准备验证报。在准备验证报告时，应当依据验证方案的内容细致加以核对和审查告时，应当依据验证方案的内容细致加以核对和审查 。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 2222验证组织及一般程序 检查主要的验证试验是否按支配完成检查主要的验证试验是否按支配完成 检查验证方案在实施过程中有否修改，修改的理由是否明检查验证方案在实施过程中有否修改，修改的理由是否明确确
18、,并有批准手续并有批准手续 重要试验结果的记录是否完整重要试验结果的记录是否完整 验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否作验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否作过调查，是否有适当说明并获得批准过调查，是否有适当说明并获得批准 审批验证报告审批验证报告 验证报告必需由验证方案的会签人加以评论和批准。在最验证报告必需由验证方案的会签人加以评论和批准。在最终由验证总负责人批准以前，须依据终由验证总负责人批准以前，须依据GMPGMP要求进行审查，要求进行审查，然后出具合格证明然后出具合格证明 2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 2323验证组织及一般程序发放验证
19、证书发放验证证书 依据依据GMPGMP要求进行验证和审批验证报告，确信已要求进行验证和审批验证报告，确信已达到达到GMPGMP要求，由企业领导人发放验证证书要求，由企业领导人发放验证证书 验证文件管理验证文件管理 验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存，验证结束后，有关资料由主管验证的常保存，验证结束后，有关资料由主管验证的常设机构或兼职机构归档设机构或兼职机构归档 2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 2424常见的验证项目n n确认主要针对厂房，设施，公用工程系统，设备，检验仪器等；n n验证主要考察生产工艺，操作规程，检验方法
20、和清洁方法。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 2525常见的验证项目n n如：厂房设施系统验证（确认）n n空调净化系统验证（确认）n n纯化水系统验证（确认）n n注射用水系统验证（确认）n n压缩空气系统验证（确认）n n氮气系统验证（确认）n n纯蒸汽系统验证（确认）2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 2626常见的验证项目n n仓库阴凉库区温度分布确认n n各种生产设备确认，n n（制剂设备及原料药生产设备）n n各种检验仪器的确认；n n（HPLC,GC,红外，紫外，核磁，稳定性试验性，原子吸取，冰箱，烘箱，灭菌柜，生化培育箱，超净工作台，生物平
21、安柜）2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 2727常见的验证项目n n产品生产工艺验证，n n培育基灌装验证，n n更衣程序验证，n n清洁规程验证，n n消毒剂消毒效果及存放效期验证n n干净服清洗效果及存放效期验证n n各种检验方法的验证（杂质和含量）。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 2828常见的验证项目n n纯化水微生物限度方法学验证n n注射用水微生物限度方法学验证n n表面微生物检查棉签擦拭法和接触碟法取样方法验证2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 2929验证主支配的编制验证主支配是为整个验证工作实施供应政策和导向，制定验
22、证明施所需的人力、物力、资源及各阶段时间支配。核心是明确4个方面内容，即验证的范围；验证人员；验证的内容；验证的时间。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 3030验证主支配的编制n n验证主支配的主要内容：n n1.验证的目的，范围和方针n n 针对验证的内容，可以是一个车间的验证主支配，也可以是一个企业的验证主支配，以一个车间的验证主支配为例，其目的包括：2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 3131验证主支配的编制n n确定该车间应进行的验证能够持续进行n n-保证验证方法的一样性和合理性。n n界定工艺、设备，使其处于受控状态。n n是制定验证程序、草案
23、及报告的基础。n n为验证的有效实施供应保证。n n作为相关人员的培训工具。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 3232验证主支配的编制n n验证的范围：n n 相应的车间系统，包括公司新建车间及其配套的厂房设施、设备、检验仪器的确认，生产工艺、清洁方法和检验方法的验证，其所覆盖的区域有新建车间仓库、化验室等。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 3333验证主支配的编制n n验证的工厂/车间/系统的描述n n-工厂描述；n n-生产区描述；n n-公用系统描述；n n-仓库及试验室配套系统描述；n n-产品描述；2022/10/292022/10/29张晓明
24、张晓明 3434验证主支配的编制n n2.验证的验证的组织机构、职责组织机构、职责n n-验证管理委员会验证管理委员会n n-验证小组验证小组n n-公用工程组公用工程组n n-设备组设备组n n-分析方法组分析方法组n n-清洁及工艺验证组清洁及工艺验证组2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 3535验证主支配的编制2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 3636验证主支配的编制n n3.缩写和术语定义缩写和术语定义2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 3737DQDesign Qualification设计确认设计确认IQInstallatio
25、n Qualification安装确认安装确认OQOperational Qualification运行确认运行确认PQPerformance Qualification性能确认性能确认VMPValidation Master Plan工厂验证总计划工厂验证总计划PVProcess Validation工艺验证工艺验证RARisk Assessment风险评估风险评估URSUser Requirements Specification用户需求说明用户需求说明验证主支配的编制n n4.内容n n4.1 公用系统说明公用系统说明n n4.2、人流及物流说明、人流及物流说明n n4.3、设备及生产工
26、艺说明、设备及生产工艺说明n n4.4、支持程序支持程序n n4.5、验证要求、验证要求2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 3838验证主支配的编制n n设备验证n n-URS的编制；n n-设计确认；n n-安装确认；n n-运行确认；n n-性能确认；2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 3939验证主支配的编制n n工艺验证n n制定工艺流程（包括工艺步骤和关键工艺参数标准的确定）；n n批生产记录的审核；n n草拟或正式标准操作等程序确认；n n设备验证状态确认；n n计量器具校验结果确认（确保校验结果合格）；n n确定全部关键中间产品和成品的质量标准
27、；n n确定取样支配（包括：取样时间、取样位置、取样量、取样器具等）；n n确定检验方法；n n检验方法验证确认；n n原辅料、包装材料等确认；n n最差验证条件确认。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 4040验证主支配的编制n n设备清洁验证（CV）2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 4141验证主支配的编制n n检验分析方法验证n n-专属性n n-精确度n n-精密度（中间精密度）n n-检测限n n-定量限n n-线性n n-范围n n-耐用性2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 4242验证主支配的编制n n4.6 验证评价n n
28、-公用系统验证评价n n-设备验证评价n n-分析方法验证评价n n-设备清洁验证评价n n-生产工艺验证评价2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 4343验证主支配的编制n n4.7 验证文件及编号系统n n4.8 验证状态的维护n n5.验证项目刚好间进度表2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 4444验证的编码系统n n应在文件管理规程或验证管理规程中明确验证的编码系统。n n包括验证方案的编码，验证报告的编码；验证主支配的编码；URS的编码；n n假如设备的确认分开进行，则应当有单独的验证编码。n n验证记录中的附件应当有相应的附件编号n n假如验证方案
29、与验证报告不是一一对应关系，并明确验证报告的编码原则。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 4545URS的编制n n设备验证应起先于设备的要求及定义阶段。因该阶段确定了设备的设计及开发，确定了设备的运用功能。n n设备要求及定义通常应包括以下内容：n n、确认欲购买设备的技术指标、型号及设计规范要求；n n、技术参数的具体范围及精度要求；2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 4646URS的编制n n、设备材料要求及结构要求；n n、设备包装要求；n n、物理要求，包括：有效空间、位置及所处的环境等；n n、要求供应的文件，如：运用说明书、技术图纸、手册、部件
30、清单等；2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 4747URS的编制n n、设备开发过程中所要求进行的测试项目及记、设备开发过程中所要求进行的测试项目及记录；录；n n、其它供应应供户的要求，包括：对已完成设、其它供应应供户的要求，包括：对已完成设备的验证要求、关于在设计开发过程中的质量限备的验证要求、关于在设计开发过程中的质量限制和变更限制要求、期望达到的审计水同等。制和变更限制要求、期望达到的审计水同等。n n以上要求及定义均应形成文件，经相关部门批准以上要求及定义均应形成文件，经相关部门批准（设备运用部门、修理部、生产技术部、质量保（设备运用部门、修理部、生产技术部、质量保
31、证部等）。这些要求及定义是设备设计的依据，证部等）。这些要求及定义是设备设计的依据，也是进行设备进一步验证的基础。也是进行设备进一步验证的基础。2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 4848URS的编制n nURS的书目2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 4949URS的编制2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 5050验证状态的维护n n应建立一个对于已验证状态下的设施、设备和工艺的维护程序。在该程序中，应规定再次验证的频次，以及依据设备、设施和工艺的性能而进行的定期评估、倾向性分析、变更限制。2022/10/292022/10/29张晓明张
32、晓明 5151验证工作成功的关键管理上的保证验证的基本纲领验证所接受的方法良好的协作关系2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 5252参考资料n n2010版GMP法规；n n2010版GMP实施指南；n nICH Q9;n n王彦忠老师培训讲义；2022/10/292022/10/29张晓明张晓明 53532022/10/292022/10/29张晓明张晓明 5454放映结束放映结束n n感谢大家n n张晓明n n北京宏汇莱科技有限公司总经理n n特地从事GMP认证的询问服务工作n n电话:010-58672930n n邮箱：cannyjacky163 n n hwcome