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1、2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762381 1验证管理验证管理 主讲人：张晓明主讲人：张晓明 重点议题什么是验证及确认什么是验证及确认法规要求法规要求验证目的验证目的验证的组织与一般程序验证的组织与一般程序常见的验证项目常见的验证项目验证主计划的编制验证主计划的编制验证的编码系统验证的编码系统URSURS的编制的编制2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762382 2重点议题验证状态的维护验证工作成功的关键2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762383 3
2、什么是验证及确认？什么是验证及确认？n n验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。n n确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762384 4新版GMP的法规要求n n第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。n n第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持
3、续的验证状态。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762385 5新版GMP的法规要求n n第一百四十条第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：以文件和记录证明达到以下预定的目标：n n（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；定用途和本规范要求；n n（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；符合设计标准；n n（三）运
4、行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；计标准；n n（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；法和工艺条件下能够持续符合标准；n n（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762386 6新版GMP的法规要求n n第
5、一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762387 7新版GMP的法规要求n n第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762388 8新版GMP的法规要求n
6、n第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762389 9新版GMP的法规要求n n第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。n n第一百四十五条 企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工
7、作的关键信息。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762381010新版GMP的法规要求n n第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。n n第一百四十七条 应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762381111新版GMP的法规要求n n第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，
8、应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。n n第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762381212验证的目的验证质量验证质量 质量、安全性以及有效性必须予以设计并贯穿于产品当中；质量、安全性以及有效性必须予以设计并贯穿于产品当中；产品质量不能够依靠产成品检验确定；产品质量不能够依靠产成品检验确定；工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以使得产品能够有效工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以使得产品能够有效符合其一切品质特性及设计规范要求。符合其一切品
9、质特性及设计规范要求。理解设备、系统和工艺过程理解设备、系统和工艺过程 容易：故障查询、工艺过程改进、产品转移、后续相关产品容易：故障查询、工艺过程改进、产品转移、后续相关产品的投入生产的投入生产2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762381313验证的目的降低成本降低成本 效率提高效率提高 废品减少废品减少 延长设备寿命（在设备规定的指标下）延长设备寿命（在设备规定的指标下）法规要求法规要求 产品质量一项有效的检查方法产品质量一项有效的检查方法 产品批准的重要依据产品批准的重要依据 产品出口能力产品出口能力2023/3/52023/3/5张晓明张
10、晓明 13502176238135021762381414验证组织及一般程序 提出验证要求提出验证要求 ：验证要求可以由各有关部门或验证要求可以由各有关部门或项目小组以书面的方式提出项目小组以书面的方式提出 建立验证组织：完整健全的验证组织有以下两建立验证组织：完整健全的验证组织有以下两种形式：一种是常设机构，一种是兼职机构。种形式：一种是常设机构，一种是兼职机构。也可以根据不同的验证对象，分别建立由各有也可以根据不同的验证对象，分别建立由各有关部门组成的验证小组关部门组成的验证小组 2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762381515验证组织及一
11、般程序n n常设机构有以下几个特点常设机构有以下几个特点 负责验证管理的日常工作负责验证管理的日常工作 规程的制定与修订规程的制定与修订 年度计划的制订及监督年度计划的制订及监督 验证方案的起草与协调验证方案的起草与协调 验证文档管理验证文档管理n n兼职机构主要针对管理基础好，生产非无菌产品的兼职机构主要针对管理基础好，生产非无菌产品的制药企业制药企业2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762381616验证组织及一般程序n n验证小组的职责验证小组的职责 负责验证方案的起草或审核负责验证方案的起草或审核 负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项
12、目的顺利负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施实施 负责验证数据及结果的审核负责验证数据及结果的审核 负责对验证中出现的异常情况进行处理，并报请验证管理负责对验证中出现的异常情况进行处理，并报请验证管理常设机构批准常设机构批准 负责对验证工作作出评价和建议负责对验证工作作出评价和建议 负责提出再验证周期负责提出再验证周期 负责做出验证结论负责做出验证结论 n n企业进行验证前，应该先建立验证组织机构图，以企业进行验证前，应该先建立验证组织机构图，以便明确分工与流程便明确分工与流程 2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762381717
13、验证组织及一般程序提出验证项目提出验证项目 n n验证前必须有一个总的验证计划，以确定待验证的验证前必须有一个总的验证计划，以确定待验证的对象（验证项目）、验证范围及时间进度表对象（验证项目）、验证范围及时间进度表2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762381818验证组织及一般程序验证主计划介绍验证总体情况，为整个验验证主计划介绍验证总体情况，为整个验证工作实施提供政策和导向，制定验证实证工作实施提供政策和导向，制定验证实施所需的人力、物力、资源及各阶段时间施所需的人力、物力、资源及各阶段时间安排。安排。可针对所有验证活动制定，亦可针对某一可针对
14、所有验证活动制定，亦可针对某一重点项目制定。重点项目制定。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762381919验证组织及一般程序 制定验证方制定验证方案案n n验证方案主要内容有：简介、背景、风险评价，验证范围、实验证方案主要内容有：简介、背景、风险评价，验证范围、实施验证的人员、试验或检查的项目、试验的方法和程序、实施施验证的人员、试验或检查的项目、试验的方法和程序、实施所需的条件、合格标准、验证时间进度表所需的条件、合格标准、验证时间进度表 n n验证方案的制定方式验证方案的制定方式 由外单位提供草案，本厂会签由外单位提供草案，本厂会签 。外单
15、位通常指设计单位或委托外单位通常指设计单位或委托的咨询单位。由于设计与实际之间存在差距，往往在实施设计方的咨询单位。由于设计与实际之间存在差距，往往在实施设计方案的过程中需要变更修改。验证草案经本厂验证委员会讨论、修案的过程中需要变更修改。验证草案经本厂验证委员会讨论、修订，变得切实可行。订，变得切实可行。由本厂某一部门起草，由本厂质量管理部门或有关部门会签。验由本厂某一部门起草，由本厂质量管理部门或有关部门会签。验证方案起草程序为：通过查阅文献资料，确定验证实施时需要的证方案起草程序为：通过查阅文献资料，确定验证实施时需要的各种标准，确定检查及试验范围，确定验证实施步骤、方案审批各种标准，确
16、定检查及试验范围，确定验证实施步骤、方案审批 2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762382020验证组织及一般程序审批验证方案审批验证方案 n n书面的验证方案在正式实施以前必须经过够格的人书面的验证方案在正式实施以前必须经过够格的人员审查、分析和批准员审查、分析和批准 证实验证方案所有书面文件的内容完整和清晰证实验证方案所有书面文件的内容完整和清晰 要审查书面的检验规程；证实其与质量标准吻合要审查书面的检验规程；证实其与质量标准吻合 验证试验对验证试验对GMPGMP的遵循情况，对每一份有关的的遵循情况，对每一份有关的SOPSOP、质量标、质量标
17、准和有关参考资料都要进行审查准和有关参考资料都要进行审查 审查人员还要全面审查整个方案，以消除方案中可能为操审查人员还要全面审查整个方案，以消除方案中可能为操作人员、技术人员或药品监督员误解的可能性作人员、技术人员或药品监督员误解的可能性 审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日期审查认可的验证方案要由批准人签名并署以日期 2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762382121验证组织及一般程序 组织实施组织实施 n n验证实施须由几个职能部门共同参与，验证方法及步骤按验证验证实施须由几个职能部门共同参与，验证方法及步骤按验证方案进行方案进行 验证报
18、告验证报告 n n验证工作完成后，各成员单位将结果整理汇总，验证负责人收验证工作完成后，各成员单位将结果整理汇总，验证负责人收到全部报告后，要与总负责人审查各份报告，此时可以以一个到全部报告后，要与总负责人审查各份报告，此时可以以一个简单的技术报告的形式汇总验证的结果，并根据验证的最终结简单的技术报告的形式汇总验证的结果，并根据验证的最终结果作出结论果作出结论 。在准备验证报告时，应当按照验证方案的内容在准备验证报告时，应当按照验证方案的内容认真加以核对和审查认真加以核对和审查 。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762382222验证组织及一般程
19、序 检查主要的验证试验是否按计划完成检查主要的验证试验是否按计划完成 检查验证方案在实施过程中有否修改，修改的理由是否明检查验证方案在实施过程中有否修改，修改的理由是否明确确,并有批准手续并有批准手续 重要试验结果的记录是否完整重要试验结果的记录是否完整 验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否作验证结果是否符合设定的标准，对偏离标准的结果是否作过调查，是否有适当解释并获得批准过调查，是否有适当解释并获得批准 审批验证报告审批验证报告 n n验证报告必须由验证方案的会签人加以评论和批准。验证报告必须由验证方案的会签人加以评论和批准。在最终由验证总负责人批准以前，须按照在最终由验证总负责
20、人批准以前，须按照GMPGMP要求进要求进行审查，然后出具合格证明行审查，然后出具合格证明 2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762382323验证组织及一般程序发放验证证书发放验证证书 n n根据根据GMPGMP要求进行验证和审批验证报告，确信已达到要求进行验证和审批验证报告，确信已达到GMPGMP要求，由企业领导人发放验证证书要求，由企业领导人发放验证证书 验证文件管理验证文件管理 n n验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存，验证过程中的数据和分析内容均应以文件形式保存，验证结束后，有关资料由主管验证的常设机构或兼验证结束后，有关资料由
21、主管验证的常设机构或兼职机构归档职机构归档 2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762382424常见的验证项目n n确认主要针对厂房，设施，公用工程系统，设备，检验仪器等；n n验证主要考察生产工艺，操作规程，检验方法和清洁方法。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762382525常见的验证项目n n如：厂房设施系统验证（确认）n n空调净化系统验证（确认）n n纯化水系统验证（确认）n n注射用水系统验证（确认）n n压缩空气系统验证（确认）n n氮气系统验证（确认）n n纯蒸汽系统验证（确认）202
22、3/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762382626常见的验证项目n仓库阴凉库区温度分布确认n n各种生产设备确认，n n（制剂设备及原料药生产设备）n n各种检验仪器的确认；n n（HPLC,GC,红外，紫外，核磁，稳定性实验性，原子吸收，冰箱，烘箱，灭菌柜，生化培养箱，超净工作台，生物安全柜）2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762382727常见的验证项目n n产品生产工艺验证，n n培养基灌装验证，n n更衣程序验证，n n清洁规程验证，n消毒剂消毒效果及存放效期验证n洁净服清洗效果及存放效期验证n
23、n各种检验方法的验证（杂质和含量）。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762382828常见的验证项目n纯化水微生物限度方法学验证n注射用水微生物限度方法学验证n表面微生物检查棉签擦拭法和接触碟法取样方法验证2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762382929验证主计划的编制验证主计划是为整个验证工作实施提供政策和导向，制定验证实施所需的人力、物力、资源及各阶段时间安排。核心是明确4个方面内容，即验证的范围；验证人员；验证的内容；验证的时间。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176
24、238135021762383030验证主计划的编制n n验证主计划的主要内容：n n1.验证的目的，范围和方针n n 针对验证的内容，可以是一个车间的验证主计划，也可以是一个企业的验证主计划，以一个车间的验证主计划为例，其目的包括：2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762383131验证主计划的编制n确定该车间应进行的验证能够持续进行n-保证验证方法的一致性和合理性。n界定工艺、设备，使其处于受控状态。n是制定验证程序、草案及报告的基础。n为验证的有效实施提供保证。n作为相关人员的培训工具。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502
25、176238135021762383232验证主计划的编制n n验证的范围：n n 相应的车间系统，包括公司新建车间及其配套的厂房设施、设备、检验仪器的确认，生产工艺、清洁方法和检验方法的验证，其所覆盖的区域有新建车间仓库、化验室等。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762383333验证主计划的编制n n验证的工厂/车间/系统的描述n n-工厂描述；n n-生产区描述；n n-公用系统描述；n n-仓库及实验室配套系统描述；n n-产品描述；2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762383434验证主计
26、划的编制n2.验证的验证的组织组织机构、机构、职责职责n-验证管理委员会验证管理委员会n-验证小组验证小组n-公用工程组公用工程组n-设备组设备组n-分析方法组分析方法组n-清洁及工艺验证组清洁及工艺验证组2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762383535验证主计划的编制2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762383636验证主计划的编制n n3.缩写缩写和术语和术语定义定义2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762383737DQDesign Qualif
27、ication设计确认设计确认IQInstallation Qualification安装确认安装确认OQOperational Qualification运行确认运行确认PQPerformance Qualification性能确认性能确认VMPValidation Master Plan工厂验证总计划工厂验证总计划PVProcess Validation工艺验证工艺验证RARisk Assessment风险评估风险评估URSUser Requirements Specification用户需求说明用户需求说明验证主计划的编制n n4.内容n4.1 公用系统说明公用系统说明n4.2、人流及物
28、流说明、人流及物流说明n4.3、设备及生产工艺说明、设备及生产工艺说明n4.4、支持程序支持程序n4.5、验证要求、验证要求2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762383838验证主计划的编制n n设备验证n n-URS的编制；n n-设计确认；n n-安装确认；n n-运行确认；n n-性能确认；2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762383939验证主计划的编制n n工艺验证n制定工艺流程（包括工艺步骤和关键工艺参数标准的确定）；n批生产记录的审核；n草拟或正式标准操作等程序确认；n设备验证状态确认
29、；n计量器具校验结果确认（确保校验结果合格）；n确定所有关键中间产品和成品的质量标准；n确定取样计划（包括：取样时间、取样位置、取样量、取样器具等）；n确定检验方法；n检验方法验证确认；n原辅料、包装材料等确认；n最差验证条件确认。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762384040验证主计划的编制n设备清洁验证（CV）2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762384141验证主计划的编制n检验分析方法验证n-专属性n-准确度n-精密度（中间精密度）n-检测限n-定量限n-线性n-范围n-耐用性2023/
30、3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762384242验证主计划的编制n n4.6 验证评价n n-公用系统验证评价n n-设备验证评价n n-分析方法验证评价n n-设备清洁验证评价n n-生产工艺验证评价2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762384343验证主计划的编制n n4.7 验证文件及编号系统n n4.8 验证状态的维护n n5.验证项目及时间进度表2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762384444验证的编码系统n n应在文件管理规程或验证管理规程中明确
31、验证的编码系统。n n包括验证方案的编码，验证报告的编码；验证主计划的编码；URS的编码；n n如果设备的确认分开进行，则应该有单独的验证编码。n n验证记录中的附件应该有相应的附件编号n n如果验证方案与验证报告不是一一对应关系，并明确验证报告的编码原则。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762384545URS的编制n设备验证应开始于设备的要求及定义阶段。因该阶段决定了设备的设计及开发，决定了设备的使用功能。n设备要求及定义通常应包括以下内容：n、确认欲购买设备的技术指标、型号及设计规范要求；n、技术参数的具体范围及精度要求；2023/3/52
32、023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762384646URS的编制n、设备材料要求及结构要求；n、设备包装要求；n、物理要求，包括：有效空间、位置及所处的环境等；n、要求提供的文件，如：使用说明书、技术图纸、手册、部件清单等；2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762384747URS的编制n、设备开发过程中所要求进行的测试项目及记录；n、其它提供给供户的要求，包括：对已完成设备的验证要求、关于在设计开发过程中的质量控制和变更控制要求、期望达到的审计水平等。n以上要求及定义均应形成文件，经相关部门批准（设备使用部门、维修部、
33、生产技术部、质量保证部等）。这些要求及定义是设备设计的依据，也是进行设备进一步验证的基础。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762384848URS的编制n nURS的目录2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762384949URS的编制2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762385050验证状态的维护n应建立一个对于已验证状态下的设施、设备和工艺的维护程序。在该程序中，应规定再次验证的频次，以及根据设备、设施和工艺的性能而进行的定期评估、倾向性分析、变更控制
34、。2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762385151验证工作成功的关键管理上的保证验证的基本纲领验证所采用的方法良好的协作关系2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762385252参考资料n n2010版GMP法规；n n2010版GMP实施指南；n nICH Q9;n n王彦忠老师培训讲义；2023/3/52023/3/5张晓明张晓明 135021762381350217623853532023/3/52023/3/5张晓明张晓明 13502176238135021762385454放映结束放映结束n n谢谢大家n n张晓明n n北京宏汇莱科技有限公司总经理n n专门从事GMP认证的咨询服务工作n n电话:010-58672930n n手机：13502176238n n邮箱：n