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1、设备清洁验证设备清洁验证v1、设备清洁验证介绍v2、清洁v3、多标准分析v4、采样与测试v5、回收率评估v6、建立限度v7、清洁验证方案v8、举例1、设备清洁验证介绍1、设备清洁验证介绍v1.1定义v1.2设备清洁验证v1.3相关法律1.1 定义v清洁：Cleaningv净化：Decontaminationv消毒：Disinfectionv灭菌：Sterilization 1.1 定义v清洁v去除设备表面上可见异物的行动。v净化v去除设备表面上不行见物质的行动；v物质可能是化学物质或微生物；v清洁是净化的前提。1.1 定义v消毒v通过消毒剂的作用去除微生物；v消毒剂包括：乙醇、次氯酸盐；v必需
2、考虑消毒效果和对产品、工艺设备的影响；v细菌残留物也应降低到可接受的水平。1.1 定义v灭菌v杀灭全部微生物形式和孢子；v通过高热、灭菌气体、射线灭菌；v有活性的污染物生物负荷；v无活性的污染物可能爱护微生物、降低灭菌效果。1.1 定义v验证DQ：设计验证IQ：安装验证OQ：运行验证PQ：性能验证v设备清洁验证1.1 定义v关键点：Critical points高浓度区域；难以清洁的区域；被污染后可能污染产品的区域；被污染后可能污染产品的环境。1.2 设备清洁验证v准备阶段vIQ阶段vOQ阶段vPQ阶段1.2 设备清洁验证v准备阶段v建立限度；v确信厂房和待清洁的设备已经过确认；v确认清洁工具
3、已经过确认；v确认已知成分的清洁剂经过确认；v设计具体的清洁程序；v确认清洁人员已经过培训。1.2 设备清洁验证vIQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准确认溶剂产品性质商业名称供应商代码规格标准1.2 设备清洁验证vIQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准v确认溶剂v分析报告v与设备表面、垫圈、产品的兼容性v漂洗方法v测试方法v运用浓度1.2 设备清洁验证vOQ阶段采样方法及其评估分析方法及其验证产品残留物测试清洁剂残留物测试其他：电导率、TOC、微生物计数、内毒素等。1.2 设备清洁验证vPQ阶段v实施清洁程序；v实施采样支配；v实施测试支配。设备清洁验证要点v探讨设备上残留的污染物；v评
4、估设备上的残留物的总数量；v评估设备上可接受的残留物的最大数量；v比较残留的数量和可接受的最大数量；v确定要消退的污染物；v确定采样表面；v确定可接受的标准；v确定采样方法；v确定分析方法；v确定操作次数。设备清洁验证要点v制定方案；v实施验证；v完成验证报告检验记录；变更记录；结果的合成；分析和结论。1.3 相关法规v欧洲vEU GMP（第3、4、5章）；vPIC 1999.3：验证主支配、安装和运行确认、非无菌工艺验证、清洁验证；v法国1996：清洁工艺验证指南（SFSTP）。1.3 相关法规vUSACFR 21 Part 211 cGMP Part C（厂房和设施），Part D（设备）
5、，Part J（记录和报告）；FDA 1993：清洁工艺验证检查指南Guide to Inspections of Validation of Cleaning Process(FDA 1993)；Biotechnology Inspection Guide(1991)。FDA检查指南主要要求验证的目的建立验证范围（设备/产品/清洁程序）清洁工艺验证程序职责接受标准再验证测试和采样程序经过验证依据验证方案执行达到清洁要求报告结论明确FDA检查指南设备设计设备中产品的走向；清洁的部件；部件的设计；人员培训；运用与清洁的时间间隔；微生物学方面。FDA检查指南清洁文件程序清洁操作操作者清洁评估 取决
6、于工艺、工艺的困难性、产品特性。FDA检查指南分析方法v专属性；v灵敏度（LOQ）；v没有检测到并不是指没有污染；v挑战分析方法和采样方法。FDA检查指南采样两种方法干脆表面采样漂洗采样 评估整套设备中残留物。FDA检查指南采样v漂洗方法可采样较大的表面溶解性v间接法（电导率、PH、TOC）FDA检查指南建立限度FDA不设立限度公司设立自己的限度可接受10PPM最小治疗剂量的1/10002、清洁 Cleaning 2、清洁 Cleaningv2.1清洁是一种工艺（一个过程）v2.2限制点v2.3清洁程序2.1 清洁是一种工艺（一个过程）设备清洁目的避开污染：Avoid contaminatio
7、n；避开交叉污染：Avoid cross-contamination；消退细菌污染：Eliminate bacteria contamination；原料药生产中潜在的污染物vAPI v前体（产物母体）v副产品v降解产品v有机溶剂v气体v清洁剂v钝化剂（如硝酸和磷酸）v显象剂（如用于验证喷淋效果的荧光和核黄素）v微生物v内毒素v微粒v过滤材质（如木炭、钙铁石）v培育基v缓冲液v垫圈v内层（管道和容器）v润滑剂污染物v生物污染物的来源：人员室内空气循环HVAC系统压缩空气系统水处理系统工艺水浴包装材料转移用的容器污染物v生产用物料污染物的来源：设备润滑剂模具工具表面燃料或油污染物v其他污染物的来
8、源v金属氧化物v清洁残留物v害虫限制处理物v溶解的矿物质清洁工艺v机械清洁法：v通过压力或机械力的作用去除污染物；v可在加热的条件下利用水压或汽压的作用去除污染物；v因为常用擦洗或研磨材料帮助去除污染物，因此，应避开这些材料留在设备中；v机械清洁后常用清洁剂清洁或漂洗以去除残留物；v运用不合格的水可能引入二次污染物；v压缩空气可能引入污染过的水和润滑油，如供应管线过滤不当。清洁工艺v化学清洁法：v用清洁剂和溶剂去除污染物；v去除有机物质效果好，如油；v去除无机物和氧化物效果通常较差；v特殊要留意对机械清洁产生的无机污染物的去除，如金属微粒。手工清洁程序Manual Cleaning Proce
9、durev手工清洁程序的有效性取决于：v清洁程序的设计；v清洁人员依据清洁程序进行操作的程度。v自动清洁程序的有效性取决于：v设备和程序的设计。v手工和自动清洁程序最大的不同就是人的因素。手工清洁程序Manual Cleaning Procedurev技术和要求v对水质的要求：饮用水、PW、WFI；v清洁液：稀释和温度；v清洁技术：具体的清洁和擦洗技术；v必需的设备：浸泡槽、水池、擦洗刷；v平安措施。典型的CIP技术Typical CIP ProceduresvCIP预漂洗碱洗后漂洗酸洗最终漂洗CIP法清洁的设备v非肠道药生产设备可移动的和固定的容器连接管道粉末合并系统冻干机过滤器v液体和口服
10、制剂生产设备干燥、制粉、混合、分装设备可移动的和固定的容器连接管道v生物药品液体生产设备v培育基准备系统v发酵罐v细胞处理设备、离心机、匀浆机v缓冲液配制系统v超滤器v可移动的和固定的容器v连接管道v原料药生产设备v结晶化设备v过滤器v干燥、制粉、混合、分装设备CIP法清洁的设备和部件v容器v弹桶和膜过滤器v匀浆机v热交换器v工艺管道v分装机CIP法可能清洁的设备的设计标准v设备内表面必需光滑且能耐清洁溶液和溶剂的腐蚀；v整个工艺，包括设备和管道必需可以排空；v垫圈、密封圈必需无裂缝，经FDA认可的橡胶制成；v夹钳形关节；v全部管道应有倾斜度以利于排空，每英尺1/161/8英寸的倾斜度；v无死
11、角。清洁是一种工艺设备Aachine材料Material方法Methods 人员Man 环境Medium 描述要验证的清洁工艺v方法学工艺待验证的清洁程序；俘虏程序：采样、测试程序。v物料：什么物料：被清洁的产品、清洁剂、溶剂数量质量来源描述要验证的清洁工艺v环境区域描述布局环境：级别其他用途v人员数量资格培训更衣和行为 描述要验证的清洁工艺v设备v物料和设备/工具描述（要清洁的工艺和清洁程序）v名称（型号、标记、识别）v位置vIQ/OQ文件v修理/校验程序v操作程序清洁工艺陈述v对工艺的不同步骤进行定义条件期望的和测试结果清洁工艺陈述v书面描述每一步骤v操作前的状态v操作定义v结果v限制参数
12、描述工作条件v生产/在此前的步骤物料步骤批量设备状态（清洁验证的区域及工具）描述工作条件v最差条件v批量v等待时间v物料或供应商的选择v人员（数量）v协助的或相关的操作（修理、调解、测试）v产品类型v工艺的高限和低限2.2 限制点主要限制点1.待清洁设备的性质2.待消退的污染物的性质3.设备的清洁实力4.清洁方法5.清洁程序6.清洁工具7.清洁剂8.清洁剂溶解9.清洁测试方法10.人员11.验证方法待清洁设备的性质v什么设备v何用途v功能v待清洁的设备的确认待消退的污染物的性质v化学性质v数量v溶解性v毒性设备清洁实力探讨v设备的结构v识别全部的部件v可日常拆卸的部件v不能拆卸的部件（平安、调
13、解）v找出与产品接触的部件v物料在设备中的流向v表面材料的性质设备清洁实力探讨v表面状况（光滑、粗糙）v焊接v协助部件的安装（探头、传感器、搅拌器、阀门）v易接近/形态v与清洁剂的兼容性v与清洁工具的兼容性v设备所在的环境（干净室）清洁方法v在线清洁 CIP(Cleaning In Place)；v离线清洁 COP(Cleaning Out Place)；v手工擦洗 Manual Scrubbing/Wiping；v凹凸压喷洗 High and Low Pressure Spray；v浸泡 Soaking/Immersion；v在线灭菌 SIP(Sterilization In P lace)
14、。清洁程序v为什么v去除什么v如何做清洁方法不同的步骤地连续性记录清洁工具v性质v描述v规格v确认清洁剂v清洁剂的性质v规格v运用剂量v作用类型v漂洗方法（溶剂、数量）v测试方法v与待清洁的表面的化学兼容性v与待去除的产品的兼容性v测试文件清洁剂的溶剂v性质v规格v与清洁剂的兼容性v测试文件清洁测试方法v采样方法v采样方法评估v测试方法v测试方法验证v测试支配：位置、频率、样本类型、测试方法v定义可接受的限度：产品和清洁剂的最大容许残留量v采样和测试记录2.3 清洁程序2.3 清洁程序v目的v范围v参考文件v职责v工具和物料v程序v采样和测试v频率v记录v不符合的处理Objective Sco
15、pe Refrence Responsibility Tools and Material Procedure Sampling and TestingFrequency Records Treatment of Non Conformity清洁程序I.目的II.范围设备工作条件III.参考文件GMP验证文件技术文件清洁程序IV.职责谁做什么V.工具和物料列出对工具和物料的要求溶液的配制VI.程序方法的每个步骤清洁程序VII.采样和测试VIII.采样方法IX.采样支配X.样品的贴签和运输XI.测试方法XII.接受标准XIII.频率XIV.清洁XV.测试清洁程序IX.记录X.卡片XI.标签X.不
16、符合的处理3、多标准分析Multi-Criteria Analysis多标准分析v步骤1：设备/产品分组v步骤2：依据清洁难度对产品分类v步骤3：依据溶解性对产品分类v步骤4：依据活性/毒性对产品分类v步骤5：选择验证的产品多标准分析v步骤1：确定依据相同程序进行清洁的设备/产品组Syst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt APdt BPdt CPdt DPdt E多标准分析v步骤2：v 对每个产品的清洁难易程度打分，14分v1分：简洁清洁v2分：相对简洁清洁v3分：难以清洁v4分：很难清洁多标准分析CleanabilitySyst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A
17、1Pdt B4Pdt C2Pdt D3Pdt E3多标准分析v步骤3：v确定产品的溶解性v假如产品只含有一种API，按该API的溶解性确定v假如含有几种API，以溶解度最低的API计v假如没有API，则以浓度最大相对难溶的组分计v依据溶解度打分，1分（全溶）4分（不溶）多标准分析Cleanability SdulailitySyst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A12Pdt B44Pdt C22Pdt D33Pdt E31多标准分析v步骤4：v依据毒性/活性对产品分类v依据产品及其开发阶段，考虑最小治疗剂量（Minimum Therapeutuic Dose，MTD）或致死剂
18、量（Lethal Dose，LD50）v考虑最有活性的药品剂型v因为MTD和LD50不同，我们运用中间参数v最大允许携带量（Maximum Allownble Carry Over，MACO）vMACO：产品A能进入到产品B中而不导致风险的最大量。多标准分析MACO=SFLDSDSBSNOBEL70kgSBS：最小批量（Smallest Batch Size）NOBEL：不行视察到效果的水平（Not Observable Effect Level）（LD50 510-4）LDSD：在设备中生产产品的最大日剂量（Largest daily dose of the product manufact
19、ured in the equipment）70kg：人的体重（Man of Stockholm）SF：平安系数（Security factor）多标准分析SBS：最小批量（Smallest Batch Size）MTD：最小治疗剂量（Minimun Therapeutical Dose）LDSD：在设备中生产产品的最大日剂量（Largest daily dose of the product manufactured in the equipment）SF：平安系数（Security factor）MACO=SFLDSDSBSMTD多标准分析为了将和MTD转换到MACO中，SBS、SF和LD
20、SD在两个公式中必需是相同的值。即：MTD=NOBLE70kg=LD50510-470kg多标准分析MTD or LD50 MACO (mg)Syst.1Syst.2Syst.3Syst.4Pdt A0.01mg0.01Pdt B2mg2Pdt C 150mg/kg4.5Pdt D0.25mg0.25Pdt E 220mg/kg6.6多标准分析 留意！MACO越小，毒性越大。多标准分析选择表中哪个值？MACO的倒数或给MACO的倒数打分例：-MACO的倒数 得分 -0.10.99 1 -19.9 2 -1099 3 -1001000 4多标准分析MACOMACO-1NOTEPdt A0.011
21、004Pdt B20.51Pdt C4.50.221Pdt D0.2542Pdt E6.60.151多标准分析v步骤5：选择要验证的产品考虑三个标准清洁难度溶解性活性/毒性三个数字相乘获得最大值的产品就是要验证的产品多标准分析Cleanability Note Sdulaility Note NoteMACOAnalysis CriteriaSyst.1 Syst.2 Syst.3 Syst.4Pdt A1248Pdt B44116Pdt C2214Pdt D33218Pdt E3113多标准分析Cleanability Note Sdulaility NoteMACO 10-1Analysi
22、s CriteriaSyst.1 Syst.2 Syst.3 Syst.4Pdt A12100200Pdt B440.58Pdt C220.220.88Pdt D33436Pdt E310.150.45多标准分析优先选择毒性最强的产品对上例，验证：设备1：产品D设备2：产品A或B设备3：产品D设备4：产品A4、采样与测试Samping and testing采样原则v方案 The protocol代表性 representativity频率 frequency数量 quantity采样点 sampling location识别 identificationv所用仪器及技术 Instrument
23、ation and technical aspects.采样方法Sampling Methods采样方法v必需表明污染物的分布v可通过推断来评估设备表面上的残留量v每台设备至少3个采样点采样方法v漂洗液采样v采样简洁v设备总的表面采样v可进行定量测试：产品残留物、清洁剂、微生物、内毒素、TOC等。v漂洗液数量受到限制v残留物溶解性采样方法v表面采样通过试纸或接触平皿采样采样表面积已知可采集粘在设备表面的残留物可进行定量测试可进行回收率评估可精确定义采样程序对密闭的设备不适用采样方法v采样点罐的垫圈法兰非卫生接口管口罐内壁搅拌器采样方法v采样材料回收率已知材料与方法之间不存在干扰尽可能使惰性的采
24、样方法v溶剂的选择v污染物的溶解性v污染物的性质（生物学、化学性质）v被采样的表面的性质v采样材料v操作简洁性采样方法v样品处理程序重现性（至少3次）回收率大于或等于50%，变异系数不超过10%。测试方法Testing Methods 分析方法v选择标准v精确度v专属性v定量限v检测限v线性v重复性/重现性v工作难易度v物料的可供应性v成本v阅历TOC法v假阳性（试纸释放出来）v大气尘土v微粒v假如验证合格，特异方法与TOC法之间应存在相关关系TOC法v优点v快速v可在线检测v简洁v精确v非特异v也可测出悬液中的炭v干扰采样方法5、回收率评估回收率评估v目的v证明采样方法及相关的分析方法能显现
25、出表面上已知污染物数量的实力。回收率评估v准备所需的溶液v确定稀释方法，样品体积和表面。v将溶液涂于表面v采样v重复操作v探讨重现性回收率评估v一个完全的探讨须要：v涂抹方法v采样方法v分析方法v程序v结果的说明v没有这些探讨，验证结果是难以承认的。回收率评估v分析方法验证将证明：v测试限度v定量限度v在工作浓度范围内方法的线性v规格标准（溶剂、清洁剂、产品的降解物、采样材料）v工作浓度范围内的精确度v重现性v重复性回收率评估v选择的溶剂对分析方法无干扰；v提取溶剂不得将污染物稀释到量化限度以下；v样品等待时间不得影响测试；v清洁剂分析方法由供应商供应。回收率评估v涂布v涂布的表面应限定；v涂
26、布已知数量的污染物；v是涂布的表面依据真实状况干燥；v用经过校验的滴管涂布；v涂布的浓度接近探讨值或接近检测限和定量限。回收率评估v可涂布不同类型的溶液只有污染物污染物和已知浓度的降解产品只有降解产品只有清洁剂或加上污染物或降解产品只有溶剂回收率评估v采样：试纸的选择v对分析方法显中性v与溶剂兼容性v吸附并释放污染物的实力v试纸：通常用棉签，但是对TOC不适用v Polyester（聚酯）is adequate for TOC.回收率评估v采样v采样技术必需具有重现性v试纸应潮湿v擦拭v擦拭方向和次数v试纸的组成、尺寸和形态v采样模型的尺寸和形态v样品的贮存/运输/保存条件回收率评估v程序v戴
27、手套，并在每次操作之间清洁v涂布之前对各表面采样以检测背景噪音v足够的测试次数（最少3次）回收率评估回收率=涂布量 采样量-背景噪音100%Recovery=Laying quantity Sampling quantity-Noise background100%回收率评估v结果说明v变异系数不超过10%v回收率至少为50%v如何确定方法的回收率？v回收率为3次结果中的最低值。6、建立限度建立限度v规则v依据试验室确定v依据与产品有关的标精确定v现实的，合理的，可证明的。建立限度 留意！留意采样和提取的回收率；通过最大采样评估设备上的残留量；应用平安系数；留意产品1和产品2给药途径；选择产品
28、2的最小批量建立限度 方法学v评估清洁后设备上的残余量；v评估产品1在产品2 最大日剂量中的最大残留量；v推算产品1在清洁后可接受的最大限度。限度计算v依据MTD（最小治疗剂量，Minimum Therapeutic Dose）计算限度。v最大日摄入剂量的计算（ADI：可接受的日摄入量）（ADI：Acceptable Daily Intake）ADI=SFLD500.000570kg=MTDSF限度计算vMACO为设备的最大限度；v此限度应当与通过样本评估出的总量比较，并考虑方法的回收率。MACO=Maxi daily dose for lot B ADIWeight of the lot B
29、 限度计算vB批量为设备可能生产的最小批量v平安系数（Security factors，SF）v局部用药（Topical forms）：100v口服药品（Oral forms）：100-1000v注射剂 （Injectable forms）：1000-10000v试验用药（Essays forms）：10000接受标准v化学残留物可接受的标准AC=MACOSvS：与产品接触的设备的表面积限度计算v这些数字是非正式的，可在一般的文献中找到。v应用数据vLD50=419 mg/kg（口服 Oral forms）；v 85 mg/kg（静脉注射 IV）；vLess weight of the lot
30、（最小批量）=40 kg；vLargest daily dose（最大日剂量）=300mg。限度计算v产品2的给药途径为口服NOEL=419 mg/kg0.000570 kg=14.665 mgADI=NOEL/SF=14.665 mg/100=0.147 mgMACO=ADISBS/LDSD =0.147 mg40000000 mg/300 mg =19600 mg =19.6 g限度计算v产品2的给药途径为注射（静注）NOEL=85 mg/kg0.000570 kg=2.975 mgADI=NOEL/SF=14.665 mg/5000=0.000595 mgMACO=ADISBS/LDSD
31、 =0.000595 mg40000000 mg/300 mg =79 mg限度计算v举例建立可接受的标准Establishing Acceptance Criteriav最小治疗剂量的1/1000v特大剂量产品不适合：允许残留量大，与其他标准相冲突；v特小剂量产品不适合：允许残留量低于分析方法检测限；v只考虑API的残留，而不考虑其他污染物。v10PPMv设备表面较小的产品不适合，与其他标准相冲突；v只考虑API的残留，而不考虑其他污染物。v目测清洁v100mg/4平方英寸。建立可接受的标准Internation Pharmaceutical Federation(F.I.P.,1990)v
32、采样表面v接触平板（2530平方厘米）v试纸：5 cm5 cmv漂洗液v建议限度v产品接触的设备表面：5cfu/25cm2v干净室墙壁、天花板：10cfu/25cm2v干净室地面：20cfu/25cm27、清洁验证方案Cleaning Validation Protocol清洁验证方案1.目的 2.描述3.职责4.清洁验证程序5.接受标准6.文件格式及批准7.变更限制8.附件索引清洁验证方案v1.目的v具体说明设备清洁程序验证的确认要求和可接受的标准；v成功的验证将为依据清洁程序进行操作可使设备达到可接受的干净度水平供应保证。清洁验证方案v2.描述v待清洁的设备及其附件（连接管道）；v清洁程序
33、书目及编号。清洁验证方案v3.职责 v验证小组v质量保证v生产v质量限制v修理/技术服务清洁验证方案v4.清洁验证程序v目标；v清洁程序（列出验证次数）；v采样和测试方法（假如表面采样应列出或用图表示出采样的位置）；v计算设备上的总残留量v附件1：记录并核实SOP在场并经批准；v附件2：记录并核实工程图纸完全正确；v附件3：测试结果。清洁验证方案v5.接受标准API及清洁剂残留物、微生物；定义可接受的标准，可达到的并且是合理的；定义计算方法；统一计算参数，如：设备上最大容许残留量；最小治疗剂量、或活性剂量、或毒性；最小批量；最大日剂量。清洁验证方案v6.文件格式及批准记录每个验证阶段；所用每台设备的验证/校验文件（测试设备）；偏离文件与验证有关的文件清单；验证报告。清洁验证方案v7.偏离和变更限制的管理v依据变更限制程序；v记录与方案的偏差、所作的调查、订正行动、修改后的结果；v结论。再验证变更限制清洁程序关键的变更再验证修改的选择不需再验证 多标准分析新设备新活性药物成分活性药物成分浓度改变可能影响清洁效果的变更v清洁剂变更；v清洁或漂洗液温度变更；v清洁剂或溶剂供应商变更；v自动清洁软件的变更；vAPI变更。清洁验证方案v8.附件索引SOP核实；工程图纸清单；测试结果综述；验证测试设备校准清单；验证不符合评估；报告批准叶。8、举例Example