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1、包合物和固体分散体第一页，讲稿共五十一页哦第二页，讲稿共五十一页哦二、包合物的组成和分类二、包合物的组成和分类 组成组成：主分子（主分子（host molecule)，客分子（客分子（guest molecule or enclosed molecule）。分类分类：q 按包合物的结构和性质（按包合物的结构和性质（Frank分类法）分类法）多分子包合物多分子包合物 单分子包合物单分子包合物 大分子包合物大分子包合物 q 按包合物的几何形状按包合物的几何形状 管状包合物管状包合物 笼状包合物笼状包合物 层状包合物层状包合物主分子为多个由氢键连结按一定方向松散地排列形成晶格空洞，客分子嵌入空洞中而
2、成，如尿素、去氧胆酸、对苯二酚苯酚。单一主、客分子包合，即单个主分子的一个空洞，包合一个客分子如CYD。天然或人工大分子化合物可形成多孔的结构，能容纳一定大小的分子。常见的有葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、蛋白质等 第三页，讲稿共五十一页哦管状包合物管状包合物是由一种分子构成是由一种分子构成管形或筒形空洞管形或筒形空洞骨架，骨架，另一种分子另一种分子填充填充其中而成。其中而成。管状包合物在溶液中较稳定管状包合物在溶液中较稳定，如尿素、硫脲、，如尿素、硫脲、环糊精环糊精、去氧胆酸等均形成管状包合、去氧胆酸等均形成管状包合物。物。笼状包合物笼状包合物是客分子进入几个主分子构成的是客分子进入几个主分
3、子构成的笼状晶格笼状晶格中而成，其空间完全闭合。此类包合物制备简单，将中而成，其空间完全闭合。此类包合物制备简单，将主分子主分子溶于溶剂溶于溶剂中，再加入客分子使其饱和，即析出中，再加入客分子使其饱和，即析出包合物结晶，形成的固态包合物较稳定，被包含的客包合物结晶，形成的固态包合物较稳定，被包含的客分子臭味消失，通过加热溶解于水或把结晶研磨粉碎分子臭味消失，通过加热溶解于水或把结晶研磨粉碎，可将客分子释出。，可将客分子释出。重要的有对苯二酚包合物。重要的有对苯二酚包合物。第四页，讲稿共五十一页哦对苯二酚对苯二酚(氢酪氢酪)包合物包合物：三分子对苯二酚借三分子对苯二酚借OHO型氢键形成环状结构、
4、两个环型氢键形成环状结构、两个环状结构一正一反结合，即开口端互相交叉构成一个笼子，可状结构一正一反结合，即开口端互相交叉构成一个笼子，可使甲醇、乙脂、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氢使甲醇、乙脂、甲酸、乙烯、二氧化硫、二氧化碳、氯化氢、溴化氢、硫化氢、氩、氪等大小合适的分子或原子填充其、溴化氢、硫化氢、氩、氪等大小合适的分子或原子填充其中形成晶格包合物，这种包合物在溶液中很不稳定，极易分中形成晶格包合物，这种包合物在溶液中很不稳定，极易分解。解。第五页，讲稿共五十一页哦层状包合物层状包合物如粘土形成的包合物与如粘土形成的包合物与石墨石墨包合物。药物与某些包合物。药物与某些表面活表面活性剂
5、性剂能形成胶团，某些胶团的结构也属于包合物。能形成胶团，某些胶团的结构也属于包合物。月桂酸钾月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂非离子型表面活性剂使维生素使维生素A棕榈酸酯增溶，其结棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。构也可认为是层状包合物。第六页，讲稿共五十一页哦包合物类型包合物类型第七页，讲稿共五十一页哦第八页，讲稿共五十一页哦第九页，讲稿共五十一页哦环糊精最为常用环糊精最为常用结构结构：环状中空立体筒状：环状中空立体筒状,来源来源：将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽
6、孢杆菌，：将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的培养得到的碱性淀粉酶水解碱性淀粉酶水解而得。而得。特点特点：其孔隙径为：其孔隙径为0.6-1nm，与药物以适当处理后，可，与药物以适当处理后，可将药物包含于其环状结构中形成超微将药物包含于其环状结构中形成超微囊囊状包含物，供口状包含物，供口服或注射，在体内以酶水解释放出药物，因其超微服或注射，在体内以酶水解释放出药物，因其超微结构，呈分子状故分散效果较好，易于吸收，且因结构，呈分子状故分散效果较好，易于吸收，且因其剂型类似微型胶其剂型类似微型胶囊囊，释药缓慢，副反应低。，释药缓慢，副反应低。第十页，讲稿共五十一页哦环糊精椅式葡萄糖分子构
7、成结构俯视图环糊精椅式葡萄糖分子构成结构俯视图第十一页，讲稿共五十一页哦环糊精立体结构环糊精立体结构上层上层-亲水基团亲水基团中层中层-碳氢和醚键碳氢和醚键下层下层-亲水基团亲水基团CYD的的孔洞孔洞由碳由碳氢键和醚键构成为疏水区氢键和醚键构成为疏水区，非极性脂溶性客分子非极性脂溶性客分子能坚固地以疏水键与能坚固地以疏水键与主分子空洞中主分子空洞中疏水键相互作用形成包合物，但形疏水键相互作用形成包合物，但形成的包合物溶解度较小；成的包合物溶解度较小；极性分子极性分子可与环糊精分可与环糊精分子的羟基形成氢键，所以只子的羟基形成氢键，所以只能嵌在能嵌在CYD的的洞口亲洞口亲水区水区，形成的包合物溶
8、解度较大。，形成的包合物溶解度较大。第十二页，讲稿共五十一页哦 原理：原理：主、客分子进行包合时主、客分子进行包合时,相互间不发生化学反应，相互间不发生化学反应，不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用,包合作用主要是一种物理过程包合作用主要是一种物理过程.条件条件：主要取决于主客分子的立体结构和两者的极性。主要取决于主客分子的立体结构和两者的极性。稳定性稳定性：依赖于两种分子间的依赖于两种分子间的van der Waals引力的强引力的强 弱，如分散力、偶极子间力、氢键、电荷迁移弱，如分散力、偶极子间力、氢键、电荷迁移 力等，有时单一作用，多数为几
9、种作用力的协力等，有时单一作用，多数为几种作用力的协 同作用。同作用。客分子小，选择的主分子太大，包合力弱，客分子可自由进出洞穴；客分子太大，嵌入空洞内困难或只有侧链进入，包合力也弱，均不能形成稳定的包合物；只有当主客分子大小适宜时，主客分子间隙小，产生足够强度的vanderWaals力，则稳定的包合物形成。四、包合物的形成四、包合物的形成第十三页，讲稿共五十一页哦 1.CYD包合物组成包合物组成：摩尔比为摩尔比为1:1形成稳定的单分子包合物。形成稳定的单分子包合物。但体积大的客分子但体积大的客分子(如甾体化合物如甾体化合物)比较复杂，当主分子比较复杂，当主分子 CYD用量不合适时，也可使包合
10、物不易形成，表现为客用量不合适时，也可使包合物不易形成，表现为客 分子含量很低。分子含量很低。2.包含物形成的结合力包含物形成的结合力：主要是主要是分子间吸引力的结合。分子间吸引力的结合。3.包合物的溶解包合物的溶解：环糊精所形成的单分子包合物，在水中环糊精所形成的单分子包合物，在水中 溶解时，溶解时，整个包合物被水分子包围和溶剂化整个包合物被水分子包围和溶剂化，包合物，包合物 仍仍 然稳定。然稳定。4.包合作用的竞争性包合作用的竞争性：当包合物与客分子呈平衡存在的水溶液当包合物与客分子呈平衡存在的水溶液中，加入其他客分子或有机溶剂，由于发生包合作用的竞争，中，加入其他客分子或有机溶剂，由于发
11、生包合作用的竞争，有有时客分子可被取代出来。时客分子可被取代出来。第十四页，讲稿共五十一页哦包合物示意图包合物示意图第十五页，讲稿共五十一页哦五、包合物的制备五、包合物的制备调查调查：客分子药物的理化性质如结构及大小、相对分子质量：客分子药物的理化性质如结构及大小、相对分子质量(Mr)、溶解、溶解性、稳定性；根据药物性质，明确客分子药物包合目的，分析包性、稳定性；根据药物性质，明确客分子药物包合目的，分析包合物形成的可能性。合物形成的可能性。包合时对药物的要求包合时对药物的要求 有机药物应符合下列条件之一有机药物应符合下列条件之一：药物分子的原子数药物分子的原子数5；若有稠环，稠环数；若有稠环
12、，稠环数5；药物分子量；药物分子量100400；水中溶解度；水中溶解度10g/L,熔点熔点250。无机药物大多不宜用无机药物大多不宜用CYD包合包合 第十六页，讲稿共五十一页哦 选包合材料选包合材料：首选首选CYD，分子结构中孔洞大小适，分子结构中孔洞大小适 中，水中溶解度较小；增加溶解度选中，水中溶解度较小；增加溶解度选 CYD，空洞较小；，空洞较小；CYD空洞内径大，空洞内径大，水溶解度大但价格贵水溶解度大但价格贵.选方法选方法：以含量和收率都高的稳定包合物为选方法依据以含量和收率都高的稳定包合物为选方法依据。第十七页，讲稿共五十一页哦第十八页，讲稿共五十一页哦第十九页，讲稿共五十一页哦
13、1、饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）药物+CYD饱和液搅拌混悬液过滤、干燥包合物 先将环糊精(主分子)配制成饱和水溶液，加入客分子化合物(一般与主分子之比为1:1)，混合30min以上，所成的包含物几乎定量地分离出来，但是有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱和水溶液中。第二十页，讲稿共五十一页哦搅拌搅拌过滤过滤过筛、干燥过筛、干燥第二十一页，讲稿共五十一页哦 2、超声波法 客分子+CYD饱和液 混 和、超声 沉淀过滤干燥 包合物 第二十二页，讲稿共五十一页哦第二十
14、三页，讲稿共五十一页哦 3、研磨法 CYD+水（1:2-5)+药物研匀至糊状低温干燥、溶剂洗净、干燥包合物 VA酸乙醚液+cyd热水糊充分研磨、挥去乙醚半固 体物遮光的干燥器减压干燥包合物 将环糊精与1-5倍量水研匀，加入客分子化合物(水难溶性的应先溶于少量有机溶剂中)，充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用有机溶剂洗净后，干燥而得第二十四页，讲稿共五十一页哦 加药研磨加药研磨干燥干燥洗涤再干燥洗涤再干燥第二十五页，讲稿共五十一页哦 4、冷冻干燥法 盐酸异丙嗪（易氧化）+CYD（热液）搅0.5hr泠冻过夜、泠冻干燥白色粉末 如制得的包合物易溶与水、不易析出或在干燥条件下易分解、变色的药物的包合；
15、成品疏松、溶解度好可制成粉针剂。第二十六页，讲稿共五十一页哦 加药搅拌加药搅拌洗涤干燥洗涤干燥冷冻干燥冷冻干燥第二十七页，讲稿共五十一页哦 5、喷雾干燥法 适用于难溶性、疏水性药物 制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定，干燥温度高，受热时间短。如：地西泮（安定）不溶于水，极易溶于氯仿。地西泮cyd包合物溶解度提高生物利用度提高 第二十八页，讲稿共五十一页哦 加药搅拌加药搅拌喷雾干燥喷雾干燥过滤过滤第二十九页，讲稿共五十一页哦第三十页，讲稿共五十一页哦六、环糊精包合物在药物制剂中应用六、环糊精包合物在药物制剂中应用 1.增加药物的溶解度溶出度生物利用度增加药物的溶解度溶出度生物利用度 名称名称
16、溶解度溶解度 溶出度溶出度 峰浓度峰浓度 q 吲哚美辛吲哚美辛 22.9ug/ml 吲吲cyd 56.5ug/ml q 地西泮地西泮 55.2 ug/ml 0.59ug/ml 地地 cyd 199 ug/ml 1.05ug/ml q 洋地黄洋地黄 1 洋地黄洋地黄 cyd 100 第三十一页，讲稿共五十一页哦 2.液体药物粉末化及防挥发：液体药物粉末化及防挥发：感冒冲剂：处方中含羌活油（淡黄色液体）、异嗅，感冒冲剂：处方中含羌活油（淡黄色液体）、异嗅，制粒不易拌匀，极易挥发。环糊精包合后，液体固制粒不易拌匀，极易挥发。环糊精包合后，液体固化便于操作，掩盖嗅味减少挥发化便于操作，掩盖嗅味减少挥发
17、373个月加速试个月加速试验产品无变化。对照品挥发明显，瓶内壁有结晶析验产品无变化。对照品挥发明显，瓶内壁有结晶析出。出。3.掩嗅味降刺激：掩嗅味降刺激：大蒜精油可以抗癌、抗衰老、降血大蒜精油可以抗癌、抗衰老、降血酯但对胃刺激有异嗅。包合物可克服。酯但对胃刺激有异嗅。包合物可克服。4.提高稳定性：提高稳定性：VD3 60 10hr余余0 VD3包合物包合物 60 10hr余余100第三十二页，讲稿共五十一页哦药物包合品种简介客分子制法 药:cyd 剂型目的氯霉素冷冻干燥法 725 注射剂增加溶解度三硝酸甘油酯溶液法 220、640 散剂、片剂降低挥发性 增加稳定性辅酶Q研磨法 410增加稳定性
18、维生素A溶液法抗氧、光、热红花油研磨法50100粉末化F5Fu研磨法、溶液法喷雾干燥法降低毒性布洛芬冷冻干燥法1：1分子比C血 Xu人参提物研磨法无苦味第三十三页，讲稿共五十一页哦课堂活动课堂活动n维维A酸酸-环糊精包合物环糊精包合物n萘普生与萘普生与-环糊精制成包合物环糊精制成包合物n硝酸异山梨醇酯与二甲基硝酸异山梨醇酯与二甲基-环糊精包合物。环糊精包合物。讨论下列药物制成-环糊精包合物的作用第十一章 包合物和固体分散体第三十四页，讲稿共五十一页哦参考答案：参考答案：n采用研磨法制得维采用研磨法制得维A酸酸-环糊精包合物，能明显提高维环糊精包合物，能明显提高维A酸的稳定性，降低毒副作用。酸的
19、稳定性，降低毒副作用。n萘普生萘普生为消炎镇痛药，由于其极微溶于水，口服给药常引为消炎镇痛药，由于其极微溶于水，口服给药常引起胃刺激，将萘普生与起胃刺激，将萘普生与-环糊精制成包合物后，溶解度环糊精制成包合物后，溶解度明显增加，降低了口服后对胃黏膜的刺激性，提高了治明显增加，降低了口服后对胃黏膜的刺激性，提高了治疗效果。疗效果。n硝酸异山梨醇酯与二甲基硝酸异山梨醇酯与二甲基-环糊精包合物可在体内缓慢环糊精包合物可在体内缓慢释药，使血药浓度平缓，大大提高病人的顺应性。释药，使血药浓度平缓，大大提高病人的顺应性。第三十五页，讲稿共五十一页哦 固体分散技术是将药物高度分散在另一固固体分散技术是将药物
20、高度分散在另一固体载体中的新技术。体载体中的新技术。固体分散体能够将药物高度分散，形成固体分散体能够将药物高度分散，形成分分子、胶体、微晶或无定形状态子、胶体、微晶或无定形状态，若载体材，若载体材料为水溶性的料为水溶性的，可大大改善药物的，可大大改善药物的 溶出溶出与吸收，从而与吸收，从而提高其生物利用度提高其生物利用度，成为一，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。种制备高效、速效制剂的新技术。将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特固体分散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可性，可降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用。第三十六
21、页，讲稿共五十一页哦第二节第二节 固体分散体固体分散体1.1.固体分散体固体分散体：药物与载体混合制成药物与载体混合制成的的高度分散高度分散的的固体固体分散物。分散物。难溶性难溶性、易溶、易溶性性水溶性水溶性水不溶性水不溶性肠溶性肠溶性分子、分子、胶体、胶体、微晶微晶无定型无定型一、概一、概 述述第三十七页，讲稿共五十一页哦2.固体分散体技术：固体分散体技术：药物通过一定方法高度分散在无生理活性的载药物通过一定方法高度分散在无生理活性的载体中得到的药物载体的固体分散物。粒径体中得到的药物载体的固体分散物。粒径在在0.0010.1um之间之间难溶性药物在制剂中分散状态，直接影响其释难溶性药物在制
22、剂中分散状态，直接影响其释放、吸收及生物利用度放、吸收及生物利用度第三十八页，讲稿共五十一页哦固体分散体固体分散体胶囊剂胶囊剂片剂片剂软膏剂软膏剂滴丸滴丸栓剂栓剂包合物和固体分散体都是制药中间体，可根包合物和固体分散体都是制药中间体，可根据各种用药目的，进一步制成各种制剂据各种用药目的，进一步制成各种制剂第三十九页，讲稿共五十一页哦 诺华诺华(Novartis)公司的抗真菌药公司的抗真菌药灰黄霉素灰黄霉素griseofulvin,Gris-PEG)；礼莱礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药公司的抗焦虑药大麻隆大麻隆 罗氏罗氏(Roche)公司的抗病毒药公司的抗病毒药沙奎那韦沙奎那韦(日本藤泽药业日
23、本藤泽药业)的免疫抑制药的免疫抑制药他克莫司他克莫司 西安杨森制药公司的抗真菌药西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑伊曲康唑(itraconazole,。阻碍。阻碍SD广泛商业化的因素广泛商业化的因素,主要包括贮存主要包括贮存期稳定性、释药机制、扩大生产问题。期稳定性、释药机制、扩大生产问题。第四十页，讲稿共五十一页哦 固体分散体是利用不同性质的固体分散体是利用不同性质的载体载体使药物在使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的用药目高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的：的：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，提高药物生物利用度；药物生物利用度；延缓或控制药
24、物释放；延缓或控制药物释放；控制药物在小肠特定部位释放控制药物在小肠特定部位释放；利用载体的包蔽作用，增加药物稳定性；利用载体的包蔽作用，增加药物稳定性；掩盖药物的不良臭味和刺激性；掩盖药物的不良臭味和刺激性；使液体药物固体化。使液体药物固体化。第四十一页，讲稿共五十一页哦速速释型药物水溶性载体释型药物水溶性载体 缓释型药物水不溶性（脂溶性）载体缓释型药物水不溶性（脂溶性）载体 例如：例如：磺胺嘧啶磺胺嘧啶EC乙醇乙醇 药液药液蒸发乙醇蒸发乙醇 固体分散体固体分散体布洛芬布洛芬EudragitL丙酮丙酮 固体分散体固体分散体 (T50=5hr,8hr释药近于完全）释药近于完全）肠溶性肠溶性 药
25、物药物 肠溶载体肠溶载体 例如：硝苯地平例如：硝苯地平HP55 肠溶性固体肠溶性固体 分散体分散体3、固体分散体的类型、固体分散体的类型（1）按释药性能分为：）按释药性能分为：第四十二页，讲稿共五十一页哦（2）按分散状态分类）按分散状态分类 简单低共熔混合物简单低共熔混合物 固态溶液固态溶液 共沉淀物共沉淀物药物在载体中或载体在药药物在载体中或载体在药物中以物中以分子分子状态分散状态分散药物以药物以非晶形无定形非晶形无定形分散分散药物以药物以微晶微晶形式分散于载形式分散于载体成物理混合物体成物理混合物第四十三页，讲稿共五十一页哦水溶性载体：水溶性载体：增加难溶性药物的溶解度和增加难溶性药物的溶
26、解度和 溶出速率溶出速率水不溶性载体：水不溶性载体：延缓药物释放延缓药物释放肠溶性载体：肠溶性载体：控制药物在小肠释放控制药物在小肠释放速释型固体分散体速释型固体分散体缓控释型固体缓控释型固体分散体分散体肠溶性型固体分散体肠溶性型固体分散体二、固体分散体的载体材料二、固体分散体的载体材料 对载体材料的要求：容易使药物呈最佳分散状态对载体材料的要求：容易使药物呈最佳分散状态 第四十四页，讲稿共五十一页哦（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料1聚乙二醇类（聚乙二醇类（PEG）2聚维酮类（聚维酮类（PVP）3表面活性剂类表面活性剂类4尿素尿素5有机酸类有机酸类 6糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体
27、糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体第四十五页，讲稿共五十一页哦水溶性水溶性熔点低，毒性小，不干扰药物的含量测定熔点低，毒性小，不干扰药物的含量测定 能显著增加药物的溶出速率；能显著增加药物的溶出速率；常用分子量：常用分子量：PEG4000和和PEG6000药物为油类时宜用分子量更高的药物为油类时宜用分子量更高的PEG作载体；作载体；常用熔融法制备。常用熔融法制备。1.聚乙二醇类聚乙二醇类第四十六页，讲稿共五十一页哦2.PVP（聚维酮类）（聚维酮类）高熔点高熔点溶于水、醇溶于水、醇溶剂、研磨法溶剂、研磨法第四十七页，讲稿共五十一页哦1.熔融法熔融法2.溶剂法溶剂法3.溶剂溶剂-熔融法熔融法4.溶
28、剂溶剂-喷雾喷雾5.研磨法研磨法三、固体分散体的制备三、固体分散体的制备第四十八页，讲稿共五十一页哦熔融法第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料药物载体共同熔融载体熔融药物冷却第四十九页，讲稿共五十一页哦药物与载体材料共同溶于药物与载体材料共同溶于有机溶剂有机溶剂蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时析出析出药物药物+载体材料的载体材料的共沉淀共沉淀固体分散体固体分散体溶剂法（有机溶剂）溶剂法（有机溶剂）第五十页，讲稿共五十一页哦溶剂溶剂熔融法熔融法 宜用于某些液体药物或受热稳定性差的药物宜用于某些液体药物或受热稳定性差的药物溶剂溶剂-喷雾（冷冻）干燥法喷雾（冷冻）干燥法 适用对热不稳定的药物适用对热不稳定的药物研磨法研磨法 不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。第五十一页，讲稿共五十一页哦