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1、第十一章 固体分散体、包合物和微型胶囊一一、概概 述述1 1、概念、概念 固体分散体固体分散体(固体分散物固体分散物，soliddispersion，SDSD)：将难溶性药物高度分散在另一固体载体中形将难溶性药物高度分散在另一固体载体中形 成的分散体。成的分散体。固体分散技术固体分散技术：制备固体分散体的技术。：制备固体分散体的技术。药物在分散体中的状态：分子、胶态、微晶、无定形状态药物在分散体中的状态：分子、胶态、微晶、无定形状态 胶囊剂、片剂、软膏剂、胶囊剂、片剂、软膏剂、栓剂以及注射剂等栓剂以及注射剂等中间体中间体制成2、固体分散体的特点固体分散体的特点（1）优点优点增加难溶性药物的溶解
2、度和溶出速率。增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。延缓或控制药物释放延缓或控制药物释放。提高药物的稳定性。提高药物的稳定性。掩盖药物的不良气味和刺激性。掩盖药物的不良气味和刺激性。降低毒副作用。降低毒副作用。（2）缺点缺点药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生老化老化现象；现象；滴丸作为固体分散体，目前基质和冷却剂的种类还有限。滴丸作为固体分散体，目前基质和冷却剂的种类还有限。二、固体分散体的常用载体二、固体分散体的常用载体优良载体具备的条件：优良载体具备的条件：对药物有对药物有较强的分散能力较强的分散能力增溶型载体应既增溶型载体应既溶于水溶于水又又溶于有机溶剂
3、溶于有机溶剂具有物理、化学和热稳定性具有物理、化学和热稳定性不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性无不利的生理活性及不良反应无不利的生理活性及不良反应价廉易得价廉易得二、固体分散体的常用载体二、固体分散体的常用载体水溶性载体材料水溶性载体材料难溶性载体材料难溶性载体材料肠溶性载体材料肠溶性载体材料聚乙二醇聚乙二醇聚维酮聚维酮泊洛沙姆泊洛沙姆有机酸类有机酸类 糖类与醇类糖类与醇类尿素尿素其他亲水性材料其他亲水性材料乙烯聚合物乙烯聚合物纤维素衍生物纤维素衍生物纤维素类纤维素类聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类脂质类脂质类纤维素类纤维素类聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸
4、树脂类分类分类1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料(1)(1)聚乙二醇聚乙二醇（PEGPEG）规格规格：Mr=1500-20000Mr=1500-20000（PEG-4000PEG-4000、PEG-6000PEG-6000）特性特性：熔点较低（熔点较低（55-6555-65），毒性小，在胃肠道内易于吸，毒性小，在胃肠道内易于吸收，化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量收，化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析，能分析，能显著增加药物的溶出速率显著增加药物的溶出速率，提高药物的生物利用度。，提高药物的生物利用度。应用应用：特别：特别适于融熔法适于融熔法制备固体分散体；制
5、备固体分散体；不适于共沉淀法不适于共沉淀法制备固体分散体；制备固体分散体；油类药物，宜选用分子量更高的油类药物，宜选用分子量更高的PEGPEG类作载体。类作载体。1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料-PEG分散药物的机制分散药物的机制：熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开 形成形成分子分散体分子分散体或或分子分散的固态溶液分子分散的固态溶液增溶作用的相关因素增溶作用的相关因素：药物药物/PEG/PEG的比例量的比例量 制备方法制备方法 药物药物/PEG/PEG系统系统PEGPEG类存在的问题类存在的问题：少数情况下，在热融熔法制备过程中少数情
6、况下，在热融熔法制备过程中PEGPEG会出现稳定性问题会出现稳定性问题固体分散体制成合格的剂型难度大固体分散体制成合格的剂型难度大1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料（2 2）聚维酮聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，（聚乙烯吡咯烷酮，PVPPVP）规格：规格：PVP K-15PVP K-15、PVP K-30PVP K-30、PVP K-90PVP K-90特性：特性：无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好，无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好，（但加热到（但加热到150150时变色），熔点较高，易溶于水和多时变色），熔点较高，易溶于水和多种有机溶剂。种有机溶剂。应用：应用：宜用宜用溶剂法溶剂法制备固
7、体分散物制备固体分散物 不宜采用不宜采用熔融法熔融法 1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料-PVP分散药物的机制：分散药物的机制：制备共沉淀物时制备共沉淀物时,由于由于氢键作用氢键作用或或络合作用络合作用，黏度增大而，黏度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成非结晶性无定形物。非结晶性无定形物。抑制结晶作用的相关因素：抑制结晶作用的相关因素：PVP PVP的链长度的链长度 随随PVPPVP链的增长：黏度增加，水中溶解度变链的增长：黏度增加，水中溶解度变差。差。药物药物/PVP/PVP的比例量的比例量 PVPPVP比例高：溶解度及溶出速率提高。比例高：溶解
8、度及溶出速率提高。药物与药物与PVPPVP的相互作用的相互作用 药物药物-PVP-PVP形成氢键的能力与其形成氢键的能力与其MrMr有关。有关。存在的问题：存在的问题：PVP PVP易吸湿而析出药物结晶。易吸湿而析出药物结晶。1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料(3)(3)泊洛沙姆泊洛沙姆（聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物）（聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物）易溶于水，能与许多药物形成易溶于水，能与许多药物形成空隙固溶体空隙固溶体。增加药物溶出的效果明显大于增加药物溶出的效果明显大于PEGPEG载体。载体。是个较理想的速效固体分散体的载体。是个较理想的速效固体分散体的载体。采用采用熔融法熔融法或或溶剂法溶剂法制备
9、固体分散体制备固体分散体(4)(4)有机酸类有机酸类：枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸 分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶剂，分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶剂，多形成多形成低共熔物低共熔物。1 1、水溶性载体材料水溶性载体材料（5 5）糖类与醇类糖类与醇类右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合PEGPEG类高分子做成联合载体。类高分子做成联合载体。甘露酸甘露酸、山梨醇、木糖醇：、山梨醇、木糖醇：水溶性强，毒性小水溶性强，毒性小;适用于剂量小、熔点高的药物。适用于剂量小、熔点高的药物。(分子中有多个羟基，可与药分子中有多个羟基，可与药物以氢链结合生成
10、固体分散体物以氢链结合生成固体分散体)（6 6）尿素尿素：极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解，稳极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解，稳定性高。定性高。（7)7)其他亲水性材料其他亲水性材料 乙烯聚合物：乙烯聚合物：聚乙烯醇聚乙烯醇（PVAPVA）、）、PVP-PVAPVP-PVA、PVPP PVPP 纤维素衍生物：纤维素衍生物：HPCHPC、HPMCHPMC 2 2、难溶性载体材料难溶性载体材料(1)(1)纤维素类纤维素类：乙基纤维素乙基纤维素(EC)(EC)溶于乙醇、苯、丙酮、溶于乙醇、苯、丙酮、CClCCl4 4等多数有机溶剂。等多数有机溶剂。应用：多用应用：多用乙醇乙醇为溶剂；采用为溶剂
11、；采用溶剂法溶剂法制备。制备。(2)(2)聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类：（甲基丙烯酸共聚物）（甲基丙烯酸共聚物）含含季铵基季铵基的聚丙烯酸树脂（渗透型）的聚丙烯酸树脂（渗透型）(包括包括EudragitEudragit RL100RL100、EudragitEudragit RS100)RS100)。在胃液中可溶胀（不溶解），在肠液中不溶；在胃液中可溶胀（不溶解），在肠液中不溶；(3)(3)脂质类脂质类：胆固醇、胆固醇、-谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。麻油蜡等。采用采用熔融法熔融法制备。制备。(1)(1)纤维素类纤维素类醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯(CAP)(CAP
12、)、羟丙基甲基纤维素酞酸酯羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HPMCP)(HPMCP)：HP55HP55、HP50HP50羧甲基乙基纤维素羧甲基乙基纤维素(CMEC)(CMEC)聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类（甲基丙烯酸（甲基丙烯酸酯酯共聚物）共聚物）Eudragit LEudragit L、Eudragit SEudragit S（相当于（相当于号及号及号）号）分别在分别在pHpH值大于值大于6 6和的介质中溶解，和的介质中溶解，用用乙醇乙醇溶解，用溶解，用溶剂法溶剂法制备固体分散体制备固体分散体。3 3、肠溶性载体材料肠溶性载体材料三、固体分散体的类型三、固体分散体的类型简单低共熔简单低共熔混合物混合
13、物固体溶液固体溶液共沉淀物共沉淀物按药物与载体材料按药物与载体材料的互溶情况分类的互溶情况分类连续性固体溶液连续性固体溶液非连续性固体溶液非连续性固体溶液分类分类按溶质分子在溶剂中按溶质分子在溶剂中的晶体结构分类的晶体结构分类 填充型固体溶液填充型固体溶液置换型固体溶液置换型固体溶液1 1、简单低共熔混合物、简单低共熔混合物(Simpleeutecticmixture)药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融，药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融，得到完全混合的液体，搅匀、速冷固化而成。得到完全混合的液体，搅匀、速冷固化而成。药物分散状态：药物分散状态：以微晶形式以微晶形式均匀分散在载
14、体材料中均匀分散在载体材料中（物理混合体）。（物理混合体）。低共熔组分比：低共熔组分比：最低共熔点最低共熔点时药物与载体之比。时药物与载体之比。固体分散体的类型固体分散体的类型 2 2、固体溶液、固体溶液(Solidsolution)分散物具有类似于溶液的分散性质。分散物具有类似于溶液的分散性质。药物分散状态：药物分散状态：以以分子状态分子状态在载体材料中均匀分散。在载体材料中均匀分散。按药物与载体材料的按药物与载体材料的互溶情况互溶情况分为分为连续性固体溶液：药物可以任何比例与载体互溶。连续性固体溶液：药物可以任何比例与载体互溶。非连续性固体溶液：一组分在另组分中的溶解度有限。非连续性固体溶
15、液：一组分在另组分中的溶解度有限。按溶质分子在溶剂中的按溶质分子在溶剂中的分布方式分布方式分为分为置换型固体溶液：一种分子可以代替另一种分子进入其晶置换型固体溶液：一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构。格结构。填充型固体溶液：一种分子只能填充进入另一分子晶格结填充型固体溶液：一种分子只能填充进入另一分子晶格结构的空隙中。构的空隙中。固体分散体的类型固体分散体的类型3 3、共沉淀物、共沉淀物(也称共蒸发物，也称共蒸发物，coerecipitates)药物与载体材料二者以恰当比例而形成。药物与载体材料二者以恰当比例而形成。药物分散状态：药物分散状态：非结晶性无定形物非结晶性无定形物。常用常用多
16、羟基化合物多羟基化合物作载体。作载体。例如：枸橼酸、蔗糖、例如：枸橼酸、蔗糖、PVPPVP、葡萄糖、木糖醇、葡萄糖、木糖醇固体分散体的类型固体分散体的类型 （一）、速释原理（一）、速释原理1 1、改变药物的分散状态、改变药物的分散状态增加药物的分散度：药物呈极细的胶体和超细微粒增加药物的分散度：药物呈极细的胶体和超细微粒状态状态形成高能状态形成高能状态 ：药物呈无定型或压稳定状态：药物呈无定型或压稳定状态 2 2、载体材料对药物溶出的促进作用、载体材料对药物溶出的促进作用载体材料可提高药物的可润湿性载体材料可提高药物的可润湿性 载体材料保证了药物的高度分散性载体材料保证了药物的高度分散性 载体
17、材料对药物有抑晶性载体材料对药物有抑晶性 四、固体分散体的速效和缓释原理四、固体分散体的速效和缓释原理（二）缓释原理（二）缓释原理 释药原理类似于骨架型制剂。释药原理类似于骨架型制剂。载体材料载体材料：水不溶性材料、肠溶性材料、脂质等。水不溶性材料、肠溶性材料、脂质等。获得理想的缓释效果的方法获得理想的缓释效果的方法：加入加入PEGPEG、PVPPVP、HPCHPC等水溶性致孔剂（增加渗透，调等水溶性致孔剂（增加渗透，调节药物释放速率）。节药物释放速率）。固体分散体的速释和缓释原理固体分散体的速释和缓释原理 五、固体分散体的制备方法五、固体分散体的制备方法熔融法熔融法 溶剂法溶剂法溶剂溶剂-熔
18、融法熔融法分类分类喷雾喷雾(冷冻冷冻)干燥法干燥法 研磨法研磨法药物药物+载体载体载体载体混合混合熔融熔融加热加热加入药物加入药物熔融状混合物熔融状混合物水（油）浴水（油）浴搅拌搅拌剧烈搅拌剧烈搅拌迅速冷却迅速冷却置钢板上置钢板上冰水冰水冷空气冷空气骤冷骤冷固体分散体固体分散体固体分散体固体分散体放置放置变脆变脆适当温度适当温度1 1、熔融法、熔融法 2 2、溶剂法、溶剂法药物药物+载体载体有机溶剂有机溶剂溶解溶解药物药物载体载体有机溶剂有机溶剂溶解溶解溶解溶解混合混合除去有机溶剂除去有机溶剂固体分散体固体分散体药物药物3 3、溶剂、溶剂-熔融法熔融法有机溶剂有机溶剂5%-10%5%-10%溶
19、解溶解加入载体加入载体混合混合蒸去有机溶剂蒸去有机溶剂按熔融法操作按熔融法操作固体分散体固体分散体 4 4、溶剂溶剂-喷雾喷雾(冷冻冷冻)干燥法干燥法 将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥除将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥除尽溶剂即得固体分散体。尽溶剂即得固体分散体。5 5、研磨法研磨法 将药物与载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，将药物与载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体以氢键结合，借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体以氢键结合，形成固体分散体。形成固体分散体。六、固体分散体的验证六、固体分散体的验证热分析法热分析法
20、X X射线衍射法射线衍射法红外光谱法红外光谱法物相鉴别物相鉴别核滋共振谱法核滋共振谱法 溶出速率测定溶出速率测定 差示热分析法（差示热分析法（DTA）差示扫描量热法（差示扫描量热法（DSC）方法方法1、热分析法、热分析法差示热分析法差示热分析法（差（差热热分析）分析）（differential thermal analysis，DTA）试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测量两者的测量两者的温度差温度差随随温度温度的变化关系。的变化关系。差示扫描量热法差示扫描量热法（差（差动动分析）分析）（differential scanning calori
21、metery DSC)试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用温度补偿器测量使两者的温度差保持为用温度补偿器测量使两者的温度差保持为零零所必须的所必须的热量热量对对温度温度的变化关系。的变化关系。六、固体分散体的验证六、固体分散体的验证 DTADTA图谱图谱差热曲线差热曲线 DSCDSC图谱图谱差动曲线差动曲线 横坐标横坐标 温度温度T T 温度温度T T 纵坐标纵坐标 试样与参比物的温度差试样与参比物的温度差 热量变化率热量变化率 T TTs-Tr Dh/dt Ts-Tr Dh/dt 曲线上出现的差热峰与测试物反应时曲线上出现的差热峰与测试物反应
22、时吸热吸热或或放热放热有关。有关。若固体分散体为测试物，主要测试其是否有药物晶体的吸热若固体分散体为测试物，主要测试其是否有药物晶体的吸热峰，或测量其吸热峰面积的大小并与物理混合物进行比较，可峰，或测量其吸热峰面积的大小并与物理混合物进行比较，可以考察其药物在载体中的分散程度。以考察其药物在载体中的分散程度。六、固体分散体的验证六、固体分散体的验证 2 2、X X射线衍射法射线衍射法(Xraydiffraction)每一种物质的结晶都有其特定的结构，衍射图也都有特征峰。每一种物质的结晶都有其特定的结构，衍射图也都有特征峰。定性地鉴别固体分散体中药物分布情况：定性地鉴别固体分散体中药物分布情况：
23、若有药物晶体存在，若有药物晶体存在，则在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特征峰存在。则在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特征峰存在。了解固体分散体的分散性质了解固体分散体的分散性质:比较药物、载体、药物与载体机比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的械混合物和固体分散体的x x射线衍射图谱。射线衍射图谱。了解药物的结晶性质及结晶度大小：了解药物的结晶性质及结晶度大小：物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变；衍射峰位置及强度无改变；药物在固体分散体中以无定形状态存在时，药物的结晶衍射峰药物在固体分散体中以无定形
24、状态存在时，药物的结晶衍射峰消失。消失。六、固体分散体的验证六、固体分散体的验证 3 3、红外光谱法、红外光谱法 红外光谱法主要用于确定固体分散体中是否有复合物形成或其红外光谱法主要用于确定固体分散体中是否有复合物形成或其他相互作用。他相互作用。无相互作用：固体分散体的红外图谱应与其物理混合物相同。无相互作用：固体分散体的红外图谱应与其物理混合物相同。形成复合物或有强氢键作用：药物和载体的某些吸收峰形成复合物或有强氢键作用：药物和载体的某些吸收峰 消失或产生位移。消失或产生位移。4 4、核滋共振谱法、核滋共振谱法 主要用于确定固体分散体中有无主要用于确定固体分散体中有无分子间分子间或或分子内分
25、子内相互作用。相互作用。5 5、溶出速率测定溶出速率测定 药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变。药物制成固体分散体后，溶解度和溶出速率会改变。难溶性药物制成固体分散体后其溶出速率一般比原药快。难溶性药物制成固体分散体后其溶出速率一般比原药快。六、固体分散体的验证六、固体分散体的验证第二节第二节 包合物包合物一、概述一、概述包合物概念：包合物概念：包包合合物物（Inclusion Inclusion compoundcompound）是是一一种种分分子子被被包包藏藏在在另另一一种种分分子子的的空空穴穴结结构构中中而形成的复合物。而形成的复合物。包包合合过过程程是是物物理理过过程程而而不不
26、是是化化学学过过程程，这这种种包包合合并并不不以以化化学学键键结结合合为为特特征征，属属于一种非键型络合物。于一种非键型络合物。具有包合作用的外层分子称为主分子具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)(host molecule)，被包合到主分子空间，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子。中的小分子物质，称为客分子。包合物的类型包合物的类型:管管状状包包合合物物：是是由由一一种种分分子子构构成成管管状状或或筒筒形形空空洞洞骨骨架架，另另一一种种分分子子填填充充其其中中而而成成。尿尿素素、环环糊糊精精、去去氧氧胆胆酸酸等等均均能能与与客分子形成管状包合物。客分子形
27、成管状包合物。层状包合物层状包合物某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。进入胶团时就构成了层状包合物。例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。笼状包合物笼状包合物是客分子进入由几是客分子进入由几个主分子构成的笼个主分子构成的笼状晶格中而成的包状晶格中而成的包合物。合物。其空间完全闭合且其空间完全闭合且包接过程为非化学包接过程为非化学结合，包合物的形结合，包合物的形成主要取决于主分成主要取决于主分子和客分子的大小。
28、子和客分子的大小。单分子包合物：单分子包合物：单单分分子子包包合合物物由由单单一一的的主主分分子子和和单单一一的的客客分分子子形形成成包包合合物物。例例如如环环糊糊精精（C C D D）常常用用为为单单一一的的主主分子，它具有管状的空洞。分子，它具有管状的空洞。分子筛包合物或高分子包合物：分子筛包合物或高分子包合物：此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物。而形成高分子包合物。二、包合二、包合材料材料（一）（一）环糊精环糊精环环糊糊精精（
29、Cyclodextrin,Cyclodextrin,CDCD）系系淀淀粉粉经经酶酶解解环环合合后后得得到到的的由由612612个个葡葡萄萄糖糖分分子子连接而成的环状低聚糖化合物。连接而成的环状低聚糖化合物。常常见见的的环环糊糊精精是是有有6 6（或或7 7、8 8）个个葡葡萄萄糖糖分分子子通通过过1 1，4 4苷苷键键连连接接而而成成，分分别别称称为为-CD-CD、-CD-CD、-CD-CD。-CD的环状构型的环状构型 CDCD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状。空的环筒状。环筒外面是亲水性的表面，内部则是一环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个具有一定尺
30、寸的疏水管腔，可以依据个具有一定尺寸的疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。空腔大小进行分子识别。CDCD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用能形成复合物而沉淀。可利用CDCD在不同在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。溶剂中的溶解度不同而进行分离。环糊精包封药物的立体结构环糊精包封药物的立体结构 -CD-CD在室温下水中溶解度仅为在室温下水中溶解度仅为1.85%1.85%，其水溶性比没有环合的低聚糖同分，其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构体要低得多，其原因是：异构体要低得
31、多，其原因是：-CD-CD是是晶体晶体,其晶格能高，故水溶性差；其晶格能高，故水溶性差；-CDCD的仲羟基形成分子内氢键，使其与的仲羟基形成分子内氢键，使其与周围水分子形成氢键的可能性下降，周围水分子形成氢键的可能性下降，故水溶性差。故水溶性差。通过对通过对-CD-CD分子进行化学结构修饰，分子进行化学结构修饰，破坏破坏-CD-CD的晶格结构（使晶体变成的晶格结构（使晶体变成易溶于水的无定形结构）；易溶于水的无定形结构）；减少仲减少仲羟基的数目（如进行取代反应等），羟基的数目（如进行取代反应等），可以大大提高可以大大提高-CD-CD的水溶性（例如的水溶性（例如-CD-CD衍生物的水溶性较大）。
32、衍生物的水溶性较大）。各种环糊精的一般性质各种环糊精的一般性质 -CD-CD在不同温度的水中溶解度在不同温度的水中溶解度温温 度度（）20406080100溶溶解解度度（g/L）183780183256（二）环糊精衍生物（二）环糊精衍生物由由于于在在-CD-CD 的的圆圆筒筒两两端端有有7 7个个伯伯羟羟基基和和1414个个仲仲羟羟基基，其其分分子子内内（或或分分子子间间）的的氢氢键键阻阻止止水水分分子子的的水水化化，使使-CD-CD水水溶溶性性较小。较小。如如果果将将甲甲基基、乙乙基基、羟羟丙丙基基、羟羟乙乙基基等等基基团团引引入入到到-CD-CD分分子子中中与与羟羟基基进进行行烷烷基基化化
33、反反应应（例例如如形形成成羟羟丙丙基基-CD-CD），可可以以破破坏坏分分子子内内氢氢键键的的形形成成，使使-CD-CD的的理理化性质特别是水溶性发生显著改变。化性质特别是水溶性发生显著改变。-环糊精的衍生物环糊精的衍生物三、包合作用的影响因素三、包合作用的影响因素（一）药物极性的影响（一）药物极性的影响 （二）药物与环糊精的比例（二）药物与环糊精的比例（三）包合作用竞争性（三）包合作用竞争性（一）药物极性的影响（一）药物极性的影响 在环糊精的空洞内，非极性客在环糊精的空洞内，非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易因此疏水性药物、
34、非解离型药物易被包合。被包合。（二）药物与环糊精的比例（二）药物与环糊精的比例包包合合物物不不仅仅在在水水和和有有机机溶溶剂剂中中能能形形成成，而且在固态中也能形成。而且在固态中也能形成。包包合合物物以以溶溶液液态态存存在在时时，客客分分子子在在主主分分子子的的空空穴穴内内；包包合合物物以以晶晶体体存存在在时时，客客分分子子不不一一定定都都在在空空穴穴内内，也也可可以以在在晶晶格格空隙中。空隙中。一一般般情情况况下下，当当主主、客客分分子子的的摩摩尔尔比比为为1:11:1时，会形成较稳定的单分子化合物。时，会形成较稳定的单分子化合物。（三）、包合作用的竞争性（三）、包合作用的竞争性 包合物在水
35、溶液中（或含有少量乙醇的水包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡的状态：的状态：CD+G CDG KR KD式中：式中：K KR R为结合速度常数，为结合速度常数，K KD D为解离速度常数。为解离速度常数。从式中可知：环糊精从式中可知：环糊精CDCD的浓度越高，包合物的浓度越高，包合物CDCDG G的的生成量越大，最终客分子生成量越大，最终客分子G G几乎被完全包合（达到饱几乎被完全包合（达到饱和状态）。和状态）。在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产生竞争包合（或将原
36、包合物中的药物置换出来），影生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影响包合效果。响包合效果。四、常用的包合技术（方法）四、常用的包合技术（方法）饱和水溶液法饱和水溶液法研磨法研磨法超声波法超声波法冷冻干燥法冷冻干燥法喷雾干燥法喷雾干燥法液液-液或气液或气-液法液法（最常用的方法为前三者）（最常用的方法为前三者）（1 1）饱和水溶液法）饱和水溶液法 将将环环糊糊精精饱饱和和水水溶溶液液与与药药物物或或挥挥发发油油按按一一定定的的比比例例混混合合，在在一一定定温温度度和和一一定定时时间间条条件件下下搅搅拌拌、振振荡荡，经经冷冷藏藏、过过滤滤、干干燥燥，即得环糊精的包合物。即得环糊精的包合物。
37、制制备备条条件件：影影响响包包合合率率的的主主要要因因素素有有投投料料比比、包包合合温温度度、包包合合时时间间、搅搅拌拌方方式式等等；客客分分子子为为油油时时，一一般般认认为为投投料料比比为为-CD:CD:油油=6:1=6:1时时，包包合合效效果果比比较较理理想想;包包合合时间时间3030分钟以上分钟以上。（2 2）研磨法）研磨法 环环糊糊精精中中加加入入2-52-5倍倍量量的的水水研研匀匀，加加入入客客分分子子药药物物量量，在在研研磨磨机机中中充充分分混混匀匀研研磨磨成成糊糊状状，经经低低温温干干燥燥，溶溶剂剂洗洗涤涤，再再干干燥燥，即即得得包包合合物物。在在工工业业化化大大生生产产中中，目
38、前采用胶体磨研磨制备包合物。目前采用胶体磨研磨制备包合物。（3 3）超声波法）超声波法 将将环环糊糊精精饱饱和和水水溶溶液液中中加加入入客客分分子子药药物物，混混合合后后用用超超声声波波处处理理，将将析析出出沉沉淀淀溶溶剂剂洗洗涤涤、干干燥燥，即即得得稳稳定定的包合物。的包合物。（4 4）冷冻干燥法和喷雾干燥法）冷冻干燥法和喷雾干燥法 对受热干燥过程中易分解且易溶于水对受热干燥过程中易分解且易溶于水的药物，可以采用冷冻干燥的方法制的药物，可以采用冷冻干燥的方法制备包合物。备包合物。喷雾干燥法适用于遇热较稳定、难溶喷雾干燥法适用于遇热较稳定、难溶性或疏水性药物。性或疏水性药物。第三节第三节 微型
39、胶囊微型胶囊一、概述一、概述1、概念、概念系利用天然或合成的高分子材料(囊材)作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物(囊心物)包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。2、药物微囊化的应用特点、药物微囊化的应用特点（1）掩盖药物的不良气味及味道（2）提高药物的稳定性 （3）防止药物在胃肠道失活 （4）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 （5）使液态药物固态化便于应用与贮存 （6）减少复方药物的配伍变化 （7）制成缓释或控释药物 （8）使药物浓集于靶区 （9）可将活细胞或生物活性物质包囊 二、囊心物二、囊心物天然的高分子材料：天然的高分子材料：（1）明胶 （2）阿拉伯胶 （3）海藻酸盐 （4）淀粉半合成高
40、分子材料：半合成高分子材料：（1）羧甲基纤维素盐 （2）邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)（3）乙基纤维素(EC)（4）羟丙基甲基纤维素(HPMC)（5）甲基纤维素(MC)合成高分子材料：合成高分子材料：聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、PVP、聚甲基丙烯酸甲酯以及聚甲基丙烯酸羟乙酯等。近年来，可生物降解并可生物吸收的材料受到普遍的重视并得到广泛的应用。如聚酯类、聚酯聚醚类、聚氨基酸类、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物以及己内酯与丙交酯嵌段共聚物等，目前用于注射与植入，可在体内降解。三、药物微囊化方法三、药物微囊化方法(一一)物理化学法物理化学法单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法
41、和液中干燥法。1.单凝聚法单凝聚法 以一种高分子化合物为囊材，囊心物分散其中，然后加入凝聚剂，如乙醇、丙醇等强亲水性非电解质或硫酸钠溶液、硫酸铵溶液等强亲水性电解质。由于囊材胶粒水合膜中的水与凝聚剂结合，致使体系中囊材的溶解度降低而凝聚形成微囊。2.复凝聚法复凝聚法 利用两种具有相反电荷的高分子材料为囊材，将囊心物分散(混悬或乳化)在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子互相交联形成复合囊材，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊。3.溶剂溶剂 非溶剂法非溶剂法 在聚合物溶液中，加入一种对该聚合物不溶的液体(称非溶剂)，引起相分离而将药物包成微囊。4.改变温度法改变温度法无需加凝聚剂，而通
42、过控制温度成囊。5.液中干燥法液中干燥法(in-liquid drying)从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法。（二）（二）物理机械法物理机械法 1.喷雾干燥法 2.喷雾冻凝法 3.空气悬浮法 4.多孔离心法（三）（三）化学法化学法 1.界面缩聚法 2.辐射化学法六、六、微囊中药物的释放微囊中药物的释放(一一)微囊中药物释放的机制微囊中药物释放的机制 1.透过囊壁扩散 2.囊壁的溶解 3.囊壁的消化降解 (二二)微囊药物释放速率及其影响因素微囊药物释放速率及其影响因素 1.微囊的粒径 2.囊壁的厚度 3.囊壁的物理化学性质 4.药物的性质 5.附加剂的影响 6.微囊制备的工艺条件 7.PH的影响 8.溶出介质离子强度的影响七、微囊质量的评定七、微囊质量的评定1.微囊的形态与粒径2.微囊的载药量与包封率3.微囊药物的释放速率 4.微囊中药物的含量5.有害有机溶剂的限度检查