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1、关于固体分散体包合物和微粒第1页，讲稿共96张，创作于星期日分子、胶态、微晶分子、胶态、微晶无定形状态无定形状态难溶性药物难溶性药物固体分散体固体分散体固体分散技术：固体分散技术：载体材料载体材料 水溶性、水溶性、难溶性难溶性、肠溶性肠溶性第2页，讲稿共96张，创作于星期日固体分散体的用途固体分散体的用途1、提高难溶性药物的提高难溶性药物的溶解度溶解度和溶解速率，和溶解速率，增加药物的生物利用度。增加药物的生物利用度。2、阻止药物释放，达到、阻止药物释放，达到缓释缓释或控释目的。或控释目的。3、提高药物的选择性，提高药物的选择性，减少药物的减少药物的副副作用，作用，制成制成新剂型新剂型。第3页
2、，讲稿共96张，创作于星期日固体分散体固体分散体进一步加工进一步加工胶囊剂胶囊剂片剂片剂软膏剂软膏剂滴丸滴丸栓剂栓剂固体分散体是制药中间体，可根据各种用药固体分散体是制药中间体，可根据各种用药目的，进一步制成各种制剂目的，进一步制成各种制剂第4页，讲稿共96张，创作于星期日目前，已上市的产品有目前，已上市的产品有:诺华诺华(Novartis)公司的抗真菌药公司的抗真菌药灰黄霉素灰黄霉素griseofulvin,Gris-PEG)；礼莱礼莱(Lilly)公司的抗焦虑药公司的抗焦虑药大麻隆大麻隆罗氏罗氏(Roche)公司的抗病毒药公司的抗病毒药沙奎那韦沙奎那韦(日本藤泽药业日本藤泽药业)的免疫抑制
3、药的免疫抑制药他克莫司他克莫司西安杨森制药公司的抗真菌药西安杨森制药公司的抗真菌药伊曲康唑伊曲康唑(itraconazole,。阻碍。阻碍SD广泛商业化的因素广泛商业化的因素,主要包括贮存期稳定性、主要包括贮存期稳定性、释药机制、扩大生产问题。释药机制、扩大生产问题。第5页，讲稿共96张，创作于星期日2.固体分散体的优势：固体分散体的优势：固固体体分分散散体体是是利利用用不不同同性性质质的的载载体体使使药药物物在在高高度分散状态下，可达到不同要求的用药目的：度分散状态下，可达到不同要求的用药目的：增增加加难难溶溶性性药药物物的的溶溶解解度度和和溶溶出出速速率率，提提高高药药物生物利用度；物生物
4、利用度；延缓或控制药物释放；延缓或控制药物释放；控制药物在小肠特定部位释放；控制药物在小肠特定部位释放；利用载体的包蔽作用，增加药物稳定性；利用载体的包蔽作用，增加药物稳定性；掩盖药物的不良臭味和刺激性；掩盖药物的不良臭味和刺激性；使液体药物固体化。使液体药物固体化。第6页，讲稿共96张，创作于星期日速释型药物水溶性载体速释型药物水溶性载体 缓释型药物水不溶性（脂溶性）载体缓释型药物水不溶性（脂溶性）载体 例如：例如：磺胺嘧啶磺胺嘧啶EC乙醇乙醇 药液药液蒸发乙醇蒸发乙醇 固体分散体固体分散体布洛芬布洛芬EudragitL丙酮丙酮 固体分散体固体分散体 (T50=5hr,8hr释药近于完全）释
5、药近于完全）肠溶性肠溶性 药物药物 肠溶载体肠溶载体 例如：硝苯地平例如：硝苯地平HP55 肠溶性固体肠溶性固体 分散体分散体3、固体分散体的类型、固体分散体的类型（1）按释药性能分为：）按释药性能分为：第7页，讲稿共96张，创作于星期日（2）按分散状态分类）按分散状态分类简单低共熔混合物简单低共熔混合物 固态溶液固态溶液 共沉淀物共沉淀物药物在载体中或载体在药药物在载体中或载体在药物中以物中以分子分子状态分散状态分散药物以药物以非晶形无定形非晶形无定形分散分散药物以药物以微晶形微晶形式分散于载式分散于载体成物理混合物体成物理混合物第8页，讲稿共96张，创作于星期日二、载体材料二、载体材料组成
6、组成:药物药物+载体材料载体材料第9页，讲稿共96张，创作于星期日常常用用载载体体材材料料水溶性水溶性难溶性难溶性肠溶性肠溶性聚乙二醇类聚乙二醇类(PEG)(PEG)聚维酮类聚维酮类(PVP)(PVP)表面活性剂类表面活性剂类 有机酸类有机酸类纤维素纤维素(EC)聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类纤维素类纤维素类(CAP)聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类(、号号)第10页，讲稿共96张，创作于星期日(1)安全安全：无毒、无致癌。：无毒、无致癌。(2)有效有效：使药物达到最佳的分散效果。：使药物达到最佳的分散效果。(3)稳定稳定：不与药物反应：不与药物反应，不影响药物的稳定不影响药物的稳定 性、测定。性、
7、测定。(4)经济经济:价廉。价廉。载体材料具备的条件：载体材料具备的条件：第11页，讲稿共96张，创作于星期日载体材料的作用：载体材料的作用：（1 1）对药物的促进作用：）对药物的促进作用：速效原理速效原理 A.A.提高药物的可润湿性提高药物的可润湿性 B.B.保证药物的高分散性保证药物的高分散性 C.C.对药物有抑晶作用对药物有抑晶作用（2 2）对药物的抑制作用：）对药物的抑制作用：缓释原理缓释原理 药物分散在疏水、脂质载体材料形成的药物分散在疏水、脂质载体材料形成的网状网状骨架骨架结构结构,第12页，讲稿共96张，创作于星期日（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料1聚乙二醇类（聚乙二醇类
8、（PEG）2聚维酮类（聚维酮类（PVP）3表面活性剂类表面活性剂类4尿素尿素5有机酸类有机酸类6糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体载体第13页，讲稿共96张，创作于星期日1.熔融法熔融法2.溶剂法溶剂法3.溶剂溶剂-熔融法熔融法4.溶剂溶剂-喷雾喷雾5.研磨法研磨法6.其它方法其它方法三、固体分散体的制备三、固体分散体的制备第14页，讲稿共96张，创作于星期日熔融法第二部分中药制剂成型的新技术、新工艺、新辅料药物载体共同熔融分散载体熔融药物冷却成型第15页，讲稿共96张，创作于星期日药物与载体材料混匀药物与载体材料混匀加热至熔融加热至熔融在剧烈搅拌下迅速冷却成固体
9、在剧烈搅拌下迅速冷却成固体关键：关键：由高温迅速冷却，大量晶核迅速由高温迅速冷却，大量晶核迅速形成，药物高度分散，而非粗晶。形成，药物高度分散，而非粗晶。第16页，讲稿共96张，创作于星期日药物与载体材料共同溶于药物与载体材料共同溶于有机溶剂有机溶剂蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同蒸去有机溶剂，使药物与载体材料同时时析出析出药物药物+载体材料的载体材料的共沉淀共沉淀固体分散体固体分散体溶剂法（有机溶剂）溶剂法（有机溶剂）第17页，讲稿共96张，创作于星期日（一）熔融法（一）熔融法优点：优点：1、简单经济，简单经济，2、适用于、适用于热稳定热稳定药物。药物。3、适用于熔点低，不溶于有机、适用于熔
10、点低，不溶于有机 溶剂的载体材料溶剂的载体材料，PEC类、枸橼类、枸橼酸、糖类等。酸、糖类等。缺点：药物可能发生分解和蒸发。缺点：药物可能发生分解和蒸发。固体分散体的制备方法：固体分散体的制备方法：第18页，讲稿共96张，创作于星期日(二二).溶剂法溶剂法（共沉淀法（共沉淀法）：优点优点：适用于对：适用于对热不稳定热不稳定或易挥发的药物，或易挥发的药物，缺点缺点：有机溶剂的用量较大，：有机溶剂的用量较大，成本高成本高。固体分散体的制备方法：固体分散体的制备方法：(三三).溶剂溶剂-熔融法熔融法：优点：药物优点：药物受热时间短受热时间短、稳定，产品质量好，、稳定，产品质量好，适用于液态药物，如鱼
11、肝油等，适用于液态药物，如鱼肝油等，缺点：只适用于缺点：只适用于剂量小于剂量小于50 mg的药物。的药物。第19页，讲稿共96张，创作于星期日固体分散体的制备方法：固体分散体的制备方法：(四四).溶剂溶剂-喷雾（冷冻）干燥法喷雾（冷冻）干燥法：适用对热不稳定的药物。适用对热不稳定的药物。(五五).研磨法：研磨法：优点：不需要加溶剂，借助机械力降低药物的优点：不需要加溶剂，借助机械力降低药物的粒度。粒度。第20页，讲稿共96张，创作于星期日1、固体分散技术适用于固体分散技术适用于剂量小剂量小的药物，的药物，固体药物：固体药物：5%-20%，液态药物：液态药物：10%。2、载体材料的选择载体材料的
12、选择 A.决定固体分散体的溶出速率决定固体分散体的溶出速率 B.决定制备方法决定制备方法 C.与老化有关与老化有关注意：注意：第21页，讲稿共96张，创作于星期日举例举例：隐丹参酮：隐丹参酮PEG固体分散体固体分散体PEG4000熔融隐丹参酮冷却固体分散体干燥、粉碎第22页，讲稿共96张，创作于星期日隐丹参酮不同剂型的比较隐丹参酮不同剂型的比较溶溶出出度度（）第23页，讲稿共96张，创作于星期日隐丹参酮不同剂型的比较隐丹参酮不同剂型的比较生生物物利利用用度度第24页，讲稿共96张，创作于星期日五五.固体分散体的验证固体分散体的验证热分析法热分析法 X X射线衍射法射线衍射法 红外光谱法红外光谱
13、法溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率核磁共振谱法核磁共振谱法第25页，讲稿共96张，创作于星期日颗粒颗粒片剂片剂 粉末粉末加工加工第26页，讲稿共96张，创作于星期日第二节第二节包合物包合物一、概一、概述述包合物系指一种药物分子被全部或部分包嵌于另一种物包合物系指一种药物分子被全部或部分包嵌于另一种物质分子的空穴结构中，形成一类独特形式的络合物。质分子的空穴结构中，形成一类独特形式的络合物。由主分子和客分子两种组分加合而成。主分子一般具由主分子和客分子两种组分加合而成。主分子一般具有较大的空穴结构。是物理过程。有较大的空穴结构。是物理过程。第27页，讲稿共96张，创作于星期日具有包合作用的外层分
14、子称为主分子具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)(host molecule)，被包合到主分子空间中，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（的小分子物质，称为客分子（guest guest moleculemolecule或或enclosed moleculeenclosed molecule）。）。包合物的类型包合物的类型:管管状状包包合合物物：是是由由一一种种分分子子构构成成管管状状或或筒筒形形空空洞洞骨骨架架，另另一一种种分分子子填填充充其其中中而而成成。尿尿素素、环环糊糊精精、硫硫脲脲、去去氧氧胆胆酸酸等等均均能能与与客客分分子子形形成管状包合物成管
15、状包合物。第28页，讲稿共96张，创作于星期日 层状包合物层状包合物某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。进入胶团时就构成了层状包合物。例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增非离子型表面活性剂使维生素棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。溶，其结构也可认为是层状包合物。第29页，讲稿共96张，创作于星期日笼状包合物笼状包合物是客分子进入由是客分子进入由几个主分子构成几个主
16、分子构成的笼状晶格中而的笼状晶格中而成的包合物。成的包合物。其空间完全闭合其空间完全闭合且包接过程为非且包接过程为非化学结合，包合化学结合，包合物的形成主要取物的形成主要取决于主分子和客决于主分子和客分子的大小分子的大小。第30页，讲稿共96张，创作于星期日优势：溶解度增大稳定性提高液体药物粉末化，防止挥发掩盖不良气味或味道调节释放速率提高生物利用度降低药物的刺激性与毒副作用第31页，讲稿共96张，创作于星期日二、包合材料二、包合材料（一）（一）环糊精环糊精环环糊糊精精（Cyclodextrin,Cyclodextrin,CDCD）系系淀淀粉粉经经酶酶解解环环合合后后得得到到的的由由61061
17、0个个D D葡葡萄萄糖糖分分子子连连接接而成的环状低聚糖化合物。而成的环状低聚糖化合物。常常见见的的环环糊糊精精是是有有6 6（或或7 7、8 8）个个葡葡萄萄糖糖分分子子通通过过-1-1，4 4苷苷键键连连接接而而成成，分分别别称称为为-CD-CD、-CD-CD、-CD-CD。第32页，讲稿共96张，创作于星期日环糊精最为常用环糊精最为常用结构：环状中空立体筒状结构：环状中空立体筒状,来源：将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，来源：将淀粉用由土壤中分离的嗜碱性芽孢杆菌，培养得到的碱性淀粉酶水解而得。培养得到的碱性淀粉酶水解而得。特点：其孔隙径为特点：其孔隙径为0.6-1nm，与药物以适当处
18、理后，与药物以适当处理后，可将药物包含于其环状结构中形成超微囊状包含物，可将药物包含于其环状结构中形成超微囊状包含物，供口服或注射，在体内以酶水解释放出药物，因其供口服或注射，在体内以酶水解释放出药物，因其超微结构，呈分子状故分散效果较好，易于吸收，超微结构，呈分子状故分散效果较好，易于吸收，且因其剂型类似微型胶囊，释药缓慢，副反应低。且因其剂型类似微型胶囊，释药缓慢，副反应低。第33页，讲稿共96张，创作于星期日图1环糊精中葡萄糖连接方式第34页，讲稿共96张，创作于星期日表11-1三种环糊精的基本性质项目-CD-CD-CD葡萄糖单体数678分子量97311351297分子空穴内径0.450
19、.6nm0.70.8nm0.851.0nm空穴深度0.70.8nm0.70.8nm0.70.8nmD25(H2O)+150.5o+162.5o+177.4o溶解度(g/L,20)14518.5232结晶形状针状棱柱状梭柱状第35页，讲稿共96张，创作于星期日环糊精包合物的结构环糊精包合物可能主要有如下两种形式，即1:1分子比包合和1：2分子比包合，见下图。第36页，讲稿共96张，创作于星期日环糊精包封药物的立体结构环糊精包封药物的立体结构 伯羟基伯羟基仲羟基仲羟基第37页，讲稿共96张，创作于星期日（二）环糊精衍生物（二）环糊精衍生物由由于于在在-CD-CD 的的圆圆筒筒两两端端有有7 7个个
20、伯伯羟羟基基和和1414个个仲仲羟羟基基，其其分分子子内内（或或分分子子间间）的的氢氢键键阻阻止水分子的水化，使止水分子的水化，使-CD-CD水溶性较小。水溶性较小。如如果果将将甲甲基基、乙乙基基、羟羟丙丙基基、羟羟乙乙基基等等基基团团引引入入到到-CD-CD分分子子中中与与羟羟基基进进行行烷烷基基化化反反应应（例例如如形形成成羟羟丙丙基基-CD-CD），可可以以破破坏坏分分子子内内氢氢键键的的形形成成，使使-CD-CD的的理理化化性性质质特别是水溶性发生显著改变。特别是水溶性发生显著改变。第38页，讲稿共96张，创作于星期日-环糊精的衍生物环糊精的衍生物 第39页，讲稿共96张，创作于星期日
21、常用的包合方法常用的包合方法:1.饱和水溶液法饱和水溶液法2.研磨法研磨法3.冷冻干燥法冷冻干燥法4.喷雾干燥法喷雾干燥法5.超声波法超声波法第40页，讲稿共96张，创作于星期日包合材料包合材料包合材料包合材料饱和水溶液饱和水溶液饱和水溶液饱和水溶液加药搅拌加药搅拌加药搅拌加药搅拌洗涤洗涤洗涤洗涤干燥干燥干燥干燥冷冷冷冷冻冻冻冻干干干干燥燥燥燥喷喷喷喷雾雾雾雾干干干干燥燥燥燥包合材料包合材料包合材料包合材料加水成糊状加水成糊状加水成糊状加水成糊状加药研磨加药研磨加药研磨加药研磨干燥干燥干燥干燥洗涤洗涤洗涤洗涤干燥干燥干燥干燥饱和水溶液法饱和水溶液法饱和水溶液法饱和水溶液法研磨法研磨法研磨法研磨
22、法过滤过滤过滤过滤第41页，讲稿共96张，创作于星期日1、饱和水溶液法（重结晶或共沉淀法）药物+CYD饱和液搅拌混悬液过滤、干燥包合物 先将环糊精(主分子)配制成饱和水溶液，加入客分子化合物(一般与主分子之比为1:1)，混合30min以上，所成的包含物几乎定量地分离出来，但是有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一种有机溶剂，促使析出沉淀。水中不溶的固体客分子化合物，需有用少量溶剂如丙酮、异丙醇等溶解后再混入饱和水溶液中。第42页，讲稿共96张，创作于星期日饱和水溶液法饱和水溶液法实例：丹皮酚实例：丹皮酚实例：丹皮酚实例：丹皮酚 环糊精包合物环糊精包合物环糊精包合
23、物环糊精包合物按按按按1010比比比比1 1的比例的比例的比例的比例,称取称取称取称取PaePae适量适量适量适量,以无水乙醇分散以无水乙醇分散以无水乙醇分散以无水乙醇分散,缓慢加入到缓慢加入到缓慢加入到缓慢加入到4545饱和饱和饱和饱和CDCD溶液中溶液中溶液中溶液中,恒温搅拌转速恒温搅拌转速恒温搅拌转速恒温搅拌转速900r/min,900r/min,连续包合连续包合连续包合连续包合1.5h,1.5h,放置室放置室放置室放置室温温温温,再置冰箱内冷藏再置冰箱内冷藏再置冰箱内冷藏再置冰箱内冷藏24h24h析晶析晶析晶析晶,过滤过滤过滤过滤沉淀物沉淀物沉淀物沉淀物,少量纯化水洗涤后少量纯化水洗涤
24、后少量纯化水洗涤后少量纯化水洗涤后,再用再用再用再用适量乙酸乙酯洗涤适量乙酸乙酯洗涤适量乙酸乙酯洗涤适量乙酸乙酯洗涤3 3次次次次,50,50热风吹热风吹热风吹热风吹干干干干,得白色疏松状包合物粉末。得白色疏松状包合物粉末。得白色疏松状包合物粉末。得白色疏松状包合物粉末。搅拌搅拌过滤过滤过筛、干燥过筛、干燥第43页，讲稿共96张，创作于星期日第44页，讲稿共96张，创作于星期日2、研磨法 CYD+水（1:2-5)+药物研匀至糊状低温干燥、溶剂洗净、干燥包合物 VA酸乙醚液+cyd热水糊充分研磨、挥去乙醚半固 体物遮光的干燥器减压干燥包合物 将环糊精与1-5倍量水研匀，加入客分子化合物(水难溶性
25、的应先溶于少量有机溶剂中)，充分研磨至成糊状物，低温干燥后，再用有机溶剂洗净后，干燥而得第45页，讲稿共96张，创作于星期日研磨法研磨法实例实例实例实例:维甲酸维甲酸维甲酸维甲酸-CD-CD包合物包合物包合物包合物维甲酸与维甲酸与维甲酸与维甲酸与-CD-CD按摩尔数按摩尔数按摩尔数按摩尔数比比比比1:51:5投料，将环糊精于投料，将环糊精于投料，将环糊精于投料，将环糊精于5050水浴中用适量蒸馏水研成糊状，水浴中用适量蒸馏水研成糊状，水浴中用适量蒸馏水研成糊状，水浴中用适量蒸馏水研成糊状，维甲酸用适量乙醚溶解后加入维甲酸用适量乙醚溶解后加入维甲酸用适量乙醚溶解后加入维甲酸用适量乙醚溶解后加入到
26、上述糊状液中，充分研磨，到上述糊状液中，充分研磨，到上述糊状液中，充分研磨，到上述糊状液中，充分研磨，待挥去乙醚时糊状液已变成半待挥去乙醚时糊状液已变成半待挥去乙醚时糊状液已变成半待挥去乙醚时糊状液已变成半固体状物，将此物放于遮光的固体状物，将此物放于遮光的固体状物，将此物放于遮光的固体状物，将此物放于遮光的干燥器中进行减压干燥数日即干燥器中进行减压干燥数日即干燥器中进行减压干燥数日即干燥器中进行减压干燥数日即得。得。得。得。加药研磨加药研磨干燥干燥洗涤再干燥洗涤再干燥第46页，讲稿共96张，创作于星期日3、冷冻干燥法 盐酸异丙嗪（易氧化）+CYD（热液）搅0.5hr泠冻过夜、泠冻干燥白色粉末
27、 如制得的包合物易溶与水、不易析出或在干燥条件下易分解、变色的药物的包合；成品疏松、溶解度好可制成粉针剂。第47页，讲稿共96张，创作于星期日冷冻干燥法冷冻干燥法实例：大蒜油实例：大蒜油实例：大蒜油实例：大蒜油HPCDHPCD包合物冻干粉包合物冻干粉包合物冻干粉包合物冻干粉配制配制配制配制10%HPCD10%HPCD水溶液水溶液水溶液水溶液,加入大加入大加入大加入大蒜油适量蒜油适量蒜油适量蒜油适量,恒温磁力搅拌一定时间恒温磁力搅拌一定时间恒温磁力搅拌一定时间恒温磁力搅拌一定时间后后后后,0.45m,0.45m微孔滤膜滤过微孔滤膜滤过微孔滤膜滤过微孔滤膜滤过,调节调节调节调节pH5.pH5.0,
28、0,即得大蒜油即得大蒜油即得大蒜油即得大蒜油HPCDHPCD包合物水溶液包合物水溶液包合物水溶液包合物水溶液,加加加加入适量甘露醇后入适量甘露醇后入适量甘露醇后入适量甘露醇后,分装于分装于分装于分装于5ml5ml西林瓶西林瓶西林瓶西林瓶中中中中,-80,-80预冻预冻预冻预冻10h10h后后后后,置冷冻干燥机置冷冻干燥机置冷冻干燥机置冷冻干燥机中中中中,冻干冻干冻干冻干24h,24h,铝盖压封铝盖压封铝盖压封铝盖压封,即得大蒜油即得大蒜油即得大蒜油即得大蒜油HPCDHPCD包合物冻干粉。包合物冻干粉。包合物冻干粉。包合物冻干粉。加药搅拌加药搅拌洗涤干燥洗涤干燥冷冻干燥冷冻干燥第48页，讲稿共9
29、6张，创作于星期日4、喷雾干燥法 适用于难溶性、疏水性药物 制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定，干燥温度高，受热时间短。如：地西泮（安定）不溶于水，极易溶于氯仿。地西泮cyd包合物溶解度提高生物利用度提高 第49页，讲稿共96张，创作于星期日喷雾干燥喷雾干燥实例实例实例实例:盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪盐酸异丙嗪-CD-CD的制备的制备的制备的制备按按按按1 11 1摩尔比称取药物和摩尔比称取药物和摩尔比称取药物和摩尔比称取药物和-CDCD适量，适量，适量，适量，-CD-CD用水加热至用水加热至用水加热至用水加热至6060度度度度溶解成饱和溶液，加入药物搅溶解成饱和溶液，加入药物搅溶解成饱
30、和溶液，加入药物搅溶解成饱和溶液，加入药物搅拌拌拌拌30min30min，放冷过滤，置喷雾，放冷过滤，置喷雾，放冷过滤，置喷雾，放冷过滤，置喷雾干燥器喷雾干燥。喷雾干燥条件干燥器喷雾干燥。喷雾干燥条件干燥器喷雾干燥。喷雾干燥条件干燥器喷雾干燥。喷雾干燥条件如下：进口温度如下：进口温度如下：进口温度如下：进口温度130130，出口温，出口温，出口温，出口温度度度度8686，流量，流量，流量，流量2.5ml/min2.5ml/min，压缩，压缩，压缩，压缩空气空气空气空气500ml/h500ml/h。加药搅拌加药搅拌喷雾干燥喷雾干燥过滤过滤第50页，讲稿共96张，创作于星期日四、包合物的验证四、包
31、合物的验证1.相溶解度法相溶解度法2.X射线衍射法射线衍射法3.热分析法热分析法4.红外光谱法红外光谱法第51页，讲稿共96张，创作于星期日1相溶解度法相溶解度法溶出度法不仅用于包合物的生成，也可以溶出度法不仅用于包合物的生成，也可以证实或评价形成包合物的增溶效果，其方证实或评价形成包合物的增溶效果，其方法是通过绘制溶解度曲线进行判断。法是通过绘制溶解度曲线进行判断。通过测定药物在不同浓度的环糊精溶液中通过测定药物在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度，绘制溶解度曲线。以药物浓度的溶解度，绘制溶解度曲线。以药物浓度为纵坐标，环糊精浓度为横坐标作相溶解为纵坐标，环糊精浓度为横坐标作相溶解度图。从曲线上
32、判断是否生成包合物。度图。从曲线上判断是否生成包合物。第52页，讲稿共96张，创作于星期日2.X-2.X-射线衍射法射线衍射法X-X-射射线线衍衍射射法法是是一一种种鉴鉴定定晶晶体体化化合合物物的的常常用用技技术术，各各晶晶体体物物质质在在相相同同的的角角度度处处具具有有不不同同的的晶晶面面间间距距，从从而而显显示示衍射峰。衍射峰。例例如如，在在萘萘普普生生（NAPNAP）的的包包合合物物鉴鉴定定中中，机机械械混混合合物物显显示示了了萘萘普普生生和和-CD-CD的的衍衍射射谱谱重重叠叠，而而包包合合物物的的衍衍射射峰峰很很少少、强强度度小小且且很很宽宽，从从而而表表明明：该该包包合合物物是是无
33、无定定形形状状态态，包包合合物物已已经经形形成成（如如图图18-1118-11所示）。所示）。第53页，讲稿共96张，创作于星期日 图图18-11 NAP及其及其-CD的包合物等的的包合物等的X-射线谱射线谱 1.NAP 2.-CD 3.机械混合物机械混合物 4.包合物包合物第54页，讲稿共96张，创作于星期日3.热分析法热分析法热热分分析析法法中中包包括括差差热热分分析析法法（differential differential thermal thermal analysisanalysis，DTADTA）和和差差示示扫扫描描量量热热法法（differential differential
34、scarnning scarnning calorimetrycalorimetry，DSCDSC）是是鉴鉴定定是是否否形形成成了了包包合合物物的的常常用用检检测测方方法。法。鉴鉴定定时时测测定定客客分分子子药药物物、环环糊糊精精、包包合合物物、物物理理混混合合物物各各自自的的DTADTA曲曲线线，由由DTADTA曲曲线线上上的的吸收峰及温差的变化可显示包合物是否形成。吸收峰及温差的变化可显示包合物是否形成。第55页，讲稿共96张，创作于星期日4.4.红外光谱法红外光谱法红红外外光光谱谱法法是是比比较较药药物物包包合合前前后后在在红红外外区区吸吸收收的的特特征征，根根据据吸吸收收峰峰的的变变化
35、化情情况况（吸吸收收峰峰的的降降低低、位位移移或或消消失失），证证明明药药物物与与环环糊糊精精产生的包合作用，并可确定包合物的结构。产生的包合作用，并可确定包合物的结构。可可以以分分别别做做药药物物、环环糊糊精精、二二者者机机械械混混合合物物和和包包合合物物的的红红外外吸吸收收光光谱谱并并进进行行比比较较。该该法法主要用于含羰基药物的包合物检测。主要用于含羰基药物的包合物检测。第56页，讲稿共96张，创作于星期日第四节第四节微粒微粒一一概述概述微粒11000m微球 microsphere微囊 microcapsule第57页，讲稿共96张，创作于星期日微囊微囊利用天然的或合成的高分子材料作为囊
36、膜壁壳，将液体或固体药物包裹成直径1-5000um的微小药库型胶囊。微囊的组成：囊芯物和囊材（壳）微球微球是使药物溶解（或分散于）高分子材料骨架中微球是使药物溶解（或分散于）高分子材料骨架中所制成的骨架型微小球状实体。所制成的骨架型微小球状实体。微囊和微球粒径同属微米级，统称微粒微囊和微球粒径同属微米级，统称微粒第58页，讲稿共96张，创作于星期日微球与微囊的区别？微球与微囊的区别？一个在裸奔一个在裸奔微球微球微球从内到外成分都一样，没有包裹；微囊是有囊包裹的，囊内有药物，囊可被消化道分解。第59页，讲稿共96张，创作于星期日微囊化目的微囊化目的掩盖药物的不良气味与口味掩盖药物的不良气味与口味
37、提高药物的稳定性提高药物的稳定性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性使液态药物固态化便与应用与贮存使液态药物固态化便与应用与贮存减少复方药物的的配伍变化减少复方药物的的配伍变化可制备缓释或控释制剂可制备缓释或控释制剂使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用作用可将活细胞或生物活性物质包裹可将活细胞或生物活性物质包裹第60页，讲稿共96张，创作于星期日粉末包衣流化床法，遮味或减少刺激性缓释微球注射剂微粒制剂成功例亮丙瑞林PLGA微球注射剂纳曲酮PLGA微球注射剂醋酸那法瑞林缓释微球埋植剂醋酸布舍瑞林缓释微球埋植剂国内：丙氨瑞
38、林、纳曲酮（进行中）氟尿嘧啶（已获新药批文）顺铂、卡铂、环磷酰胺、甲氨喋呤、疏基嘌呤等（已获临床研究批文）第61页，讲稿共96张，创作于星期日1囊心物囊心物（corematerials）除主药外可以包括提高微囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等。囊心物可以是固体、也可以是液体。二、微球和微囊的载体材料Materialsforencapsulation第62页，讲稿共96张，创作于星期日2囊材一般要求是：（1）性质稳定；（2）有适宜的释放速率；（3）无毒、无刺激性；（4）能与主药配伍，不影响药物的含量测定；（5）有一定的强度及可塑性；（
39、6）具有符合要求的黏度、渗透性、溶解性等。二、微球和微囊的载体材料Materialsforencapsulation第63页，讲稿共96张，创作于星期日（一）天然高分子囊材无毒、稳定、成膜性好。明胶gelatin：平均分子量1.5至2.5万的混合物水溶性蛋白酸水解的明胶为A型明胶等电点7-9碱水解的明胶为B型等电点4.7-5明胶可生物降解，几乎无抗原性常用量20-100g/L二、微球和微囊的载体材料Materialsforencapsulation第64页，讲稿共96张，创作于星期日阿拉伯胶Arabicaacacia系由糖苷酸及阿拉伯酸的钾、钙、镁盐所组成。常与明胶等量配合,作囊材的用量20-
40、100g/L，也可与白蛋白配合作复合材料。壳聚糖Chitosan由甲壳素脱乙酰化制得的一种天然聚阳离子多糖。可溶于酸或酸性溶液，无毒、无抗原，在体内能被溶酶菌等酶解，具有优良的生物降解性和成膜性二、微球和微囊的载体材料Materialsforencapsulation第65页，讲稿共96张，创作于星期日海藻酸盐Alginate系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂，不同产品的粘度有差异。因海藻酸钙不溶于水，故可用海藻酸钠。加CaCl2可使之固化成球/囊,常用量10g/L。二、微球和微囊的载体材料Materialsforencaps
41、ulation第66页，讲稿共96张，创作于星期日（二）半合成高分子囊材羧甲基纤维素钠CMC-Na属阴离子型的高分子电解质，常与明胶配合作为复合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和30g/L明胶，再按2；1混合。醋酸纤维素酞酸酯醋酸纤维素酞酸酯（CAP）在强酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。可单独作为囊材，一般用30g/L，也可与明胶合用。二、微球和微囊的载体材料Materialsforencapsulation第67页，讲稿共96张，创作于星期日乙基纤维素Ethylcellulose甲基纤维素Methylcellulose羟丙甲纤维素Hydroxylmethylcellulose二、
42、微球和微囊的载体材料Materialsforencapsulation第68页，讲稿共96张，创作于星期日（3）合成高分子囊材聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、-己内酯与丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡聚糖等。其特点是无毒、成膜及成球性好、化学稳定性高，可用于注射。二、微球和微囊的载体材料Materialsforencapsulation第69页，讲稿共96张，创作于星期日分为物理化学法、物理机械法、化学法（一）物理化学法本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊
43、材在一定条件下形成新相析出，故又称为相分离凝聚法（phaseseparationcoacervation）。其微囊化步骤大体上可分为4步:囊心物的分散囊材的加入囊材的沉积囊材的固化三、微囊的制备Preparationsofmicrocapsules第70页，讲稿共96张，创作于星期日1单凝聚法单凝聚法（simplecoacervation）是相分离法中的较常用的一种，它是在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。原理：如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入凝聚剂（可以是强亲水性电解质硫酸纳溶液，或乙醇等），由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶的溶
44、解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成囊。三、微囊的制备Preparationsofmicrocapsules第71页，讲稿共96张，创作于星期日以明胶为囊材的单凝聚法的制备工艺流程以明胶为囊材的单凝聚法的制备工艺流程第72页，讲稿共96张，创作于星期日2复凝聚法复凝聚法（complexcoacervation）系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。可作为复合材料的有明胶与阿拉伯胶（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。三、微囊的制备Preparationsofmicrocapsules
45、第73页，讲稿共96张，创作于星期日复凝聚法的基本原理：以明胶与阿拉伯胶为例，将明胶溶液的pH值自等电点以下使之带正电（pH4.0-4.5），而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引，交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便、易于掌握，适合于难溶性药物的微囊化。三、微囊的制备Preparationsofmicrocapsules第74页，讲稿共96张，创作于星期日图明胶与阿拉伯胶制备的空白微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表1m）。A，用FITC(fluoresceinisothiocyanate)标记明胶和未标记的阿拉伯胶合用制备空白微囊的共聚
46、焦激光扫描显微镜照片见；B，用未标记明胶和RBITC(rhodamineBisothiocyanate)标记的阿拉伯胶制备的空白微囊照片。第75页，讲稿共96张，创作于星期日图将分别用FITC标记明胶与RBITC标记的阿拉伯胶合用制备的微囊共聚焦激光扫描显微镜照片（每小格代表1m）。第76页，讲稿共96张，创作于星期日3溶剂非溶剂法溶剂非溶剂法（solvent-nonsolvent）是囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂（非溶剂），引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。常用囊材、溶剂与非溶剂：乙基纤维素/四氯化碳/石油醚等。药物可以是固态或液态，但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。第77页，
47、讲稿共96张，创作于星期日4改变温度法本法不加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素素EC作囊材时，可先在高温下溶解，后降温成囊。用聚异丁烯（PIB）作稳定剂可改善微囊间的粘连。典型的成囊系统：PIB/EC/环己烷组成三元系统，在80溶解成均匀溶液，缓慢冷至45，再迅速冷至25，EC可凝聚成囊。第78页，讲稿共96张，创作于星期日5液中干燥法从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备成微囊的方法称为液中干燥法（in-liquiddrying），也称为乳化-溶剂挥发法。液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程溶剂萃取过程（两液相之间）和溶剂蒸发过程。第79页，讲稿共96张，创作于星期日第80页，讲稿共96
48、张，创作于星期日液中干燥法聚乳酸药物呈溶解或混悬状态二氯甲烷三氯甲烷乙酸乙酯O/W乳化剂的水溶液PVAGelatinHPMCMCsurfactantPLAPLGAPHBO/W型乳状液搅拌使溶液挥发固化微球/囊倒入大量萃取溶液中固化微球/囊Solvent evaporation/extraction第81页，讲稿共96张，创作于星期日连续相（水溶液）分散相脂溶性药物O/W液中干燥法第82页，讲稿共96张，创作于星期日W/O水溶性药物连续相（有机溶剂）分散相液中干燥法第83页，讲稿共96张，创作于星期日W/O/W水溶性药物连续相（水溶液）分散相WWO液中干燥法第84页，讲稿共96张，创作于星期日空
49、囊工艺：空囊工艺：阿拉伯胶水溶液乙酸乙酯（内溶阿拉伯胶水溶液乙酸乙酯（内溶EC，临苯二甲酸二丁酯做增塑剂），形成，临苯二甲酸二丁酯做增塑剂），形成W/O形乳剂（见形乳剂（见a），），再放入阿拉伯胶水溶液中形成再放入阿拉伯胶水溶液中形成W/O/W（见（见b），），挥发有机溶剂（乙酸乙酯），形成微囊沉淀与水，过滤得挥发有机溶剂（乙酸乙酯），形成微囊沉淀与水，过滤得10-50um左右微囊左右微囊。第85页，讲稿共96张，创作于星期日第86页，讲稿共96张，创作于星期日（二）物理机械法1喷雾干燥法spraydrying原理：将囊心物分散在囊材的溶液中，再将此混合液用喷雾干燥机干燥，当液体以雾状喷出时（
50、干燥机内专用装置），同时喷出的惰性热气流使液滴收缩成球，进而干燥固化。喷雾干燥法的工艺影响因素包括：混合液的黏度、均匀性、药物与囊材的浓度、喷雾的速率、进、出口温度等。三、微囊的制备Preparationsofmicrocapsules第87页，讲稿共96张，创作于星期日2喷雾凝结法将囊心物分散在熔融的囊材中，再喷于冷气流凝聚成囊的方法，称为喷雾凝结法（spraycongealing）。常用的囊材有蜡类、脂肪酸、和脂肪醇等，它们在室温下均为固体，而在较高温度下能融。第88页，讲稿共96张，创作于星期日3空气悬浮法空气悬浮法（airsuspension）也称流化床包衣法,系利用垂直强气流使囊心物