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1、ANCAANCA相关小血管炎相关小血管炎系统性血管炎定义系统性血管炎定义n系统性血管炎是指原发于血管壁的免疫性炎症和坏死，系统性血管炎是指原发于血管壁的免疫性炎症和坏死，导致组织损伤和器官功能障碍的一类系统性疾病。如病导致组织损伤和器官功能障碍的一类系统性疾病。如病因不明则称为原发性血管炎。因不明则称为原发性血管炎。n随受累血管的类型、大小、部位，病理特点不同，可产随受累血管的类型、大小、部位，病理特点不同，可产生相应的组织器官供血不足的各种临床表现。生相应的组织器官供血不足的各种临床表现。常见血管炎累及肾血管范围常见血管炎累及肾血管范围1866年，Kussmaul等首次报道了以“血管炎症”为
2、特征的疾病1908年，Dickson首先提出结节性多动脉炎1930年，Arkin等，首先报道了结节多动脉炎的两种类型1931年，Klinger等首先报道了一例严重肾小球肾炎，伴有鼻窦炎和鼻窦壁破坏，全身小动脉炎和脾脏肉芽肿。1936年，德国病理学家Wegener报道了3例类似病例，命名为“Wegener 肉芽肿”1948年，Davson等对结节性多动脉炎尿毒症患者尸检，发现肾小球毛细血管攀纤维素样坏死及新月体形成，首先提出“微型多动脉炎”1951年，Churg-Strauss,首先报道了结节性多动脉炎的另外一种类型，血管周围可见大量的嗜酸性细胞浸润，肾脏损害累及弓形动脉和入球小动脉，伴有哮喘，
3、嗜酸性细胞增多，并可累及心，消化道和周围神经，命名为“变态反应性肉芽肿和血管炎”，后来人们称为“Churg-Strauss综合征”系统性血管炎的认识过程系统性血管炎的认识过程系统性血管炎的认识过程系统性血管炎的认识过程 ANCA ANCA的发现是血管炎研究历程中重要的里程碑，的发现是血管炎研究历程中重要的里程碑，ANCAANCA是针对中性粒细胞是针对中性粒细胞和单核细胞胞质成分的一种自身抗体。和单核细胞胞质成分的一种自身抗体。19821982年年，DaviesDavies首次采用间接免疫荧光，在坏死性肾小球肾炎病人血清发现首次采用间接免疫荧光，在坏死性肾小球肾炎病人血清发现ANCAANCA阳性
4、阳性19851985年年，van der Woudevan der Woude等首次发现等首次发现Wegener Wegener 肉芽肿与肉芽肿与ANCAANCA有关。随后发现胞有关。随后发现胞质型质型ANCA ANCA（C-ANCA C-ANCA）针对的靶抗原为蛋白酶）针对的靶抗原为蛋白酶3 3（PR3PR3），并证实），并证实ANCAANCA也与也与微型多血管炎、微型多血管炎、Churg-Strauss Churg-Strauss综合征和寡免疫性坏死性新月体肾炎密切相综合征和寡免疫性坏死性新月体肾炎密切相关。结节性多动脉炎血清关。结节性多动脉炎血清ANCAANCA为阴性。为阴性。19891
5、989年年，JennetteJennette等发现核周型等发现核周型ANCAANCA（P-ANCA P-ANCA），及），及ANCAANCA的其他靶抗原如：的其他靶抗原如：髓过氧化物酶（髓过氧化物酶（MPOMPO）、细菌渗透）、细菌渗透/增强蛋白（增强蛋白（BPIBPI）等。）等。19941994年年，在美国，在美国Chapel Hill Chapel Hill 举办了国际血管炎命名研讨会，对不同类型的举办了国际血管炎命名研讨会，对不同类型的血管炎进行了简单的分类和定义。血管炎进行了简单的分类和定义。20002000年年，WattsWatts等提出，将等提出，将Wegener Wegener
6、肉芽肿、微型多血管炎和肉芽肿、微型多血管炎和 Churg-Strauss Churg-Strauss综合征统称为综合征统称为“ANCA“ANCA关性血管炎关性血管炎”系统性血管炎的分类系统性血管炎的分类系统性血管炎的分类系统性血管炎的分类系统性血管炎的分类系统性血管炎的分类ANCAANCA相关性血管炎的易感因素相关性血管炎的易感因素ANCAANCA相关性小血管炎相关性小血管炎ANCAANCA在血管炎中的作用在血管炎中的作用ANCA靶抗原不仅诱导抗体产生，还直接参与组织的损伤中性粒细胞和单核细胞局部浸润是小血管炎发生的关键，而ANCA可以激活 ANCA激活内皮细胞，内皮损伤是小血管炎病变的基础
7、ANCA与抗内皮细胞抗体（AECA）有协同作用淋巴细胞介导ANCA产生，直接损伤组织，形成肉芽肿病变ANCAANCA介导血管炎的发生过程介导血管炎的发生过程ANCAANCA在血管炎中的作用在血管炎中的作用靶抗原(胞质型)：主要为嗜苯胺蓝颗粒中蛋白酶3（Proteinase 3,PR3）少部分为杀菌/通透性增强蛋白（bactericidal/permeability increasing protein,BPI)靶抗原（核周型）：髓过氧化物酶（myeloperoxidase,MPO）弹力蛋白酶（neurophil elastase）乳铁蛋白（lactoferrin）溶菌酶（lysozyme）组织
8、蛋白酶G(cathepsin)ANCAANCA在血管炎中的作用在血管炎中的作用ANCAANCA相关性血管炎肾脏病理特点相关性血管炎肾脏病理特点局灶节段肾小球攀坏死伴新月体形成，大多数新月体大于50%免疫荧光无或仅有很少量免疫复合物沉积，在新月体性肾炎，免疫球蛋白沉积强度越弱，与ANCA的相关性越密切 Wegener肉芽肿、微型多血管炎和Churg-Strauss综合征的病理特征基本相同少数Wegener肉芽肿在间质肉芽肿病变 Churg-Strauss综合征可见间质大量嗜酸性细胞浸润或嗜酸性细胞肉芽肿绝大多数原发性小血管炎电镜下肾小球系膜区、内皮下及上皮侧无电子致密物沉积，少部分患者也可见少量
9、散在沉积肾小球光镜改变肾小球光镜改变肾间质光镜改变肾间质光镜改变荧光及电镜改变荧光及电镜改变ANCAANCA相关性血管炎相关性血管炎肾脏临床表现肾脏临床表现大量血尿伴蛋白尿，血尿是最突出的表现之一大量血尿伴蛋白尿，血尿是最突出的表现之一红细胞形态可为均一型红细胞形态可为均一型蛋白尿常为少至中等量蛋白尿常为少至中等量半数以上患者有高血压半数以上患者有高血压大多数确诊时已存在严重的肾功能不全大多数确诊时已存在严重的肾功能不全肾脏肿大或大小正常肾脏肿大或大小正常 PR3-ANCA PR3-ANCA相关血管炎患者肾功能恶化常迅速相关血管炎患者肾功能恶化常迅速 MPO-ANCA MPO-ANCA相关血管
10、炎多表现为慢性肾损害相关血管炎多表现为慢性肾损害ANCAANCA相关性血管炎相关性血管炎肾外临床表现肾外临床表现n呼吸道及肺部受累呼吸道及肺部受累：可表现为咳嗽、咯血、胸痛及呼吸困难等，可表现为咳嗽、咯血、胸痛及呼吸困难等，X X线线可见肺部浸润和结节，有的呈空洞。可见肺部浸润和结节，有的呈空洞。ANCAANCA相关性血管炎相关性血管炎肾外临床表现肾外临床表现n皮肤表现皮肤表现：可见紫癜、溃疡、可见紫癜、溃疡、网状青斑、疱疹和皮下结节网状青斑、疱疹和皮下结节ANCAANCA相关性血管炎相关性血管炎肾外临床表现肾外临床表现n眼病变眼病变：可表现为结膜炎、角膜溃疡、巩膜炎、葡萄：可表现为结膜炎、角
11、膜溃疡、巩膜炎、葡萄膜炎及视神经病变膜炎及视神经病变n心脏受累心脏受累：心包炎、心肌炎及冠状动脉炎：心包炎、心肌炎及冠状动脉炎n神经系统神经系统：单神经炎、末梢神经炎、精神异常：单神经炎、末梢神经炎、精神异常系统性血管炎的临床表现系统性血管炎的临床表现结节性多动脉炎与微型多动脉炎比较结节性多动脉炎与微型多动脉炎比较三种三种ANCAANCA阳性小血管炎的比较阳性小血管炎的比较三种小血管炎器官损害的发生率三种小血管炎器官损害的发生率（%）系统性小血管炎鉴别诊断流程系统性小血管炎鉴别诊断流程系统性血管炎严重程度分级及治疗建议系统性血管炎严重程度分级及治疗建议治疗的原则治疗的原则加强重要器官的功能支持
12、加强重要器官的功能支持强调个体化治疗，避免过度或不足治疗强调个体化治疗，避免过度或不足治疗正确区分活动性病变和慢性损伤正确区分活动性病变和慢性损伤分期治疗（诱导和维持）分期治疗（诱导和维持）减少治疗带来的不良反应减少治疗带来的不良反应治疗的方法治疗的方法-诱导期治疗诱导期治疗激素：基础用药；冲击指征（甲强龙激素：基础用药；冲击指征（甲强龙500500毫克）：肾毫克）：肾活动病变，合并肺，神经，心脏活动病变，合并肺，神经，心脏 CTXCTX：口服，静脉：口服，静脉 MMFMMF：注意该药的肠肝循环：注意该药的肠肝循环血浆置换：血肌酐大于血浆置换：血肌酐大于500umol/L500umol/L；3 3升，每日升，每日1 1次，次，连用连用7 7日日免疫吸附：至免疫吸附：至ANCAANCA低滴度或转阴低滴度或转阴 CD20CD20单抗的使用（美罗华）单抗的使用（美罗华）治疗的方法治疗的方法-缓解期治疗缓解期治疗免疫抑制治疗：激素+AZA：激素+MMF：激素+雷公藤降压治疗：钙抗剂；ARB；ACEI肾脏保护治疗：ARB；ACEI；虫草制剂其他支持治疗