ANCA相关性小血管炎.ppt

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1、 Chapel Hill血管炎系统命名血管炎系统命名大血管炎大血管炎 巨细胞性巨细胞性(颞颞)动脉炎动脉炎多发性大动脉炎多发性大动脉炎中血管炎中血管炎 结节性多动脉炎结节性多动脉炎 川崎病川崎病小血管炎小血管炎微型多血管炎微型多血管炎韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿变应性肉芽肿性血管炎变应性肉芽肿性血管炎过敏性紫癜过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞破碎性血管炎皮肤白细胞破碎性血管炎Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, et al. Arthritis Rheum 1994; 37:187-192大血管炎大血管炎(慢性肉芽肿性动脉炎

2、慢性肉芽肿性动脉炎)坏死性静脉炎坏死性静脉炎 坏死性动脉炎坏死性动脉炎 肾小球毛细血管炎肾小球毛细血管炎 肺毛细血管炎肺毛细血管炎小血管炎小血管炎(坏死性多血管炎坏死性多血管炎) Karl Rokitansky18521852 年年Rokitansky在在1例动脉瘤的报道中最先描述例动脉瘤的报道中最先描述了坏死性动脉炎的表现，除脑动脉外，全身动脉均受了坏死性动脉炎的表现，除脑动脉外，全身动脉均受累，表现为结节样改变，并有肾脏梗死及肠道多发性累，表现为结节样改变，并有肾脏梗死及肠道多发性溃疡形成溃疡形成35年后年后 (1887年年), Hans Eppinger在组织形态学上对该在组织形态学上对

3、该患者动脉病变定义为坏死性动患者动脉病变定义为坏死性动脉炎脉炎 1866:结节样动脉周围炎结节样动脉周围炎Adolf Kussmaul & Rudolf Maierl症状和体征症状和体征:发热发热, 厌食、乏力厌食、乏力,、肌痛、肌痛、感觉异常、腹痛及皮肤结节或少尿感觉异常、腹痛及皮肤结节或少尿 l大体形态学大体形态学: 多数组织小动脉或中动脉多数组织小动脉或中动脉多个结节形成多个结节形成l组织病理学组织病理学: 动脉坏死动脉坏死 伴炎性细胞浸润伴炎性细胞浸润 1866:结节样动脉周围炎结节样动脉周围炎Adolf Kussmaul & Rudolf Maierl症状和体征症状和体征:发热发热,

4、 厌食、乏力厌食、乏力,、肌、肌痛、痛、 感觉异常、腹痛及皮肤结节感觉异常、腹痛及皮肤结节或少尿或少尿 l大体形态学大体形态学: 多数组织小动脉或中多数组织小动脉或中动脉多个结节形成动脉多个结节形成l组织病理学组织病理学: 动脉坏死动脉坏死 伴炎性细胞伴炎性细胞浸润浸润 结节样动脉周围炎结节样动脉周围炎与与结节性多动脉炎结节性多动脉炎由于病变往往是透壁性动脉损伤，由于病变往往是透壁性动脉损伤，1903年年 Ferrari 提出用提出用结节性多动结节性多动脉炎脉炎代替代替结节样动脉周围炎结节样动脉周围炎的命名的命名。1907年年Dickson 赞同使用赞同使用结节性结节性多动脉炎多动脉炎的命名。

5、的命名。 Pearl M. Zeek (1948)尸检分析结果尸检分析结果l认识两种主要的血管炎病变认识两种主要的血管炎病变:n未累及肺或小动脉的血管炎特指为未累及肺或小动脉的血管炎特指为结节样动结节样动脉周围炎脉周围炎n血管炎累及内脏器官血管炎累及内脏器官小动脉、小动脉、静脉静脉或毛细血或毛细血管，包括肺、坏死性肾小球肾炎等，极少累管，包括肺、坏死性肾小球肾炎等，极少累及大血管，上述病变称为及大血管，上述病变称为超敏性血管炎超敏性血管炎 Pearl M. Zeek (1952)动脉炎文献复习动脉炎文献复习坏死性血管炎分型坏死性血管炎分型l结节样动脉周围炎结节样动脉周围炎l超敏性血管炎超敏性血

6、管炎l变应性肉芽肿性血管炎变应性肉芽肿性血管炎l风湿性动脉炎风湿性动脉炎l颞动脉炎颞动脉炎Zeek PM: Periarteritis nodosa: a critical review. Am J Clin Pathol 22:777-790, 1952 结节样多动脉炎结节样多动脉炎(PAN) 中小动脉坏死性炎症中小动脉坏死性炎症,不伴肾小球肾炎或小血管、毛不伴肾小球肾炎或小血管、毛细血管炎细血管炎 韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿(WG )1. Heinz Klinger (1931):报道一种报道一种 类似于动脉周围炎的血管病变符合类似于动脉周围炎的血管病变符合 韦格纳肉芽肿的表现韦格纳肉芽肿的

7、表现2. Friedrich Wegener (1939): 报道报道 3例鼻源性肉芽肿病例鼻源性肉芽肿病3. Godman and Churg (1954): 阐述了韦格纳肉芽肿病变的定义及阐述了韦格纳肉芽肿病变的定义及 表现表现 Godman and Churg1954韦格纳肉芽肿、过敏性血管炎韦格纳肉芽肿、过敏性血管炎及微型多血管炎及微型多血管炎不同于不同于经典的经典的结节样动脉周围炎，将这三种结节样动脉周围炎，将这三种小血管炎小血管炎列为一组列为一组Arch Pathol 1954;58:533-553Gabriel GodmanJacob Churg Godman and Churg

8、19541.结节性动脉周围炎常累及肉眼可见的动脉血结节性动脉周围炎常累及肉眼可见的动脉血管管should be reserved for arteritis with macroscopic involvement of arteries.2. 微型多血管炎较为常见，微型多血管炎较为常见， Zeek称其为超敏称其为超敏反应性血管炎反应性血管炎3.韦格纳肉芽肿、过敏性血管炎和肉芽肿病及韦格纳肉芽肿、过敏性血管炎和肉芽肿病及微型多血管炎关系密切微型多血管炎关系密切 Godman and Churg1954韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿过敏性血管炎和肉芽肿病过敏性血管炎和肉芽肿病微型多血管炎微型多血管炎不

9、同于不同于经典的经典的结节样动脉周围炎结节样动脉周围炎 Arch Pathol 1954;58:533-553; esp pp 547-8微型多血管炎微型多血管炎 (MPA)累及小血管累及小血管(如毛细血管如毛细血管、微动静脉、微动静脉) 的坏死性的坏死性血管炎血管炎,较少或无免疫复较少或无免疫复合物沉积合物沉积,常见坏死性肾常见坏死性肾小球肾炎、肺毛细血管小球肾炎、肺毛细血管炎炎韦格纳肉芽肿病韦格纳肉芽肿病累及呼吸道的肉芽肿性炎症累及呼吸道的肉芽肿性炎症,伴小、中血管伴小、中血管(如如毛细血管、微动静脉和动脉毛细血管、微动静脉和动脉)的坏死性血管炎的坏死性血管炎,常有坏死性肾小球肾炎常有坏死

10、性肾小球肾炎变应性肉芽肿性血管炎变应性肉芽肿性血管炎累及呼吸道的嗜酸性肉芽肿性炎症累及呼吸道的嗜酸性肉芽肿性炎症,可有中可有中、小血管的坏死性血管炎、小血管的坏死性血管炎,伴哮喘和嗜酸性伴哮喘和嗜酸性细胞增多症细胞增多症结节性多动脉炎结节性多动脉炎中小动脉坏死性炎症中小动脉坏死性炎症,不伴肾小球肾炎或小不伴肾小球肾炎或小血管、毛细血管炎血管、毛细血管炎盲人们在大象面前，每个人都各持己见盲人们在大象面前，每个人都各持己见，大声地争论了很久，最终彼此都没有，大声地争论了很久，最终彼此都没有说服对方。尽管他们每个人说的都是真说服对方。尽管他们每个人说的都是真的，但仅仅为片面之辞，从整体上讲，的，但仅

11、仅为片面之辞，从整体上讲，他们都错了。他们都错了。 John Godfrey Saxe 盲人和大象的寓言盲人和大象的寓言尽管我们已经认知了某一事物尽管我们已经认知了某一事物，但由于认识有限，我们不一，但由于认识有限，我们不一定能够真正地了解其全貌。定能够真正地了解其全貌。 Homer W. Smith Nephrologist Hoffman GS. 是否广泛存在多种形式的是否广泛存在多种形式的抗中性粒细胞胞浆抗体？抗中性粒细胞胞浆抗体？ Editorial Ann Intern Med 2005; 143:683-685 Hogan SL. 不同种类的抗中性粒细胞胞不同种类的抗中性粒细胞胞浆

12、抗体相关性血管炎。浆抗体相关性血管炎。 (Its genus not species). Editorial Ann Intern Med 2005; 377-378 抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA)P-ANCA：核周型：核周型抗髓过氧化物酶抗髓过氧化物酶MPO-ANCAC-ANCA：胞质型：胞质型抗蛋白水解酶抗蛋白水解酶3PR3-ANCA抗中性粒细胞胞浆抗体抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)ANCA 是针对中性粒细胞和含过氧物酶溶酶体是针对中性粒细胞和含过氧物酶溶酶体的单核细胞胞浆中初级颗粒内的蛋白质所产生的单核细胞胞浆中初级颗粒内的蛋白质所产生的特异性抗体。的特异性抗体

13、。绝大多数新月体性肾炎及成人寡免疫复合物性系统性小血管炎绝大多数新月体性肾炎及成人寡免疫复合物性系统性小血管炎均与均与ANCA相关。相关。免疫复合物免疫复合物Anti-GBM寡免疫复合物寡免疫复合物血管炎皮肤表现血管炎皮肤表现 紫癜紫癜 瘀点瘀点 瘀斑瘀斑 红斑红斑 丘疹丘疹 结节结节 荨麻疹荨麻疹 网状青斑网状青斑 坏死坏死 溃疡溃疡 小囊泡小囊泡 大疱大疱坏疽性脓皮症坏疽性脓皮症结节性红斑结节性红斑Sweets 样损害样损害上呼吸道症状上呼吸道症状 鼻窦炎鼻窦炎 中耳炎中耳炎 波及颅神经波及颅神经 声门下狭窄声门下狭窄 鼻溃疡及结痂鼻溃疡及结痂韦格纳肉芽肿病韦格纳肉芽肿病鼻鞍畸形鼻鞍畸形侵

14、蚀鼻中隔侵蚀鼻中隔声门下狭窄声门下狭窄Benoudiba et al. 2003; Neuroradiology韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿副鼻窦副鼻窦CT 鼻粘膜增厚，呈结节鼻粘膜增厚，呈结节样表现样表现 穿凿样骨损害穿凿样骨损害 隔膜隔膜 副鼻窦腔内副鼻窦腔内 筛窦迷宫筛窦迷宫 骨矿质在周围软组织骨矿质在周围软组织沉积沉积 破坏骨正中线破坏骨正中线Lund et al. 2002; The Journal of Laryngology & Otology. 2002199419951997“尸检尸检: 鼻内坏死，副鼻窦广鼻内坏死，副鼻窦广泛毁损伴甲壳形成。坏死性泛毁损伴甲壳形成。坏死性口腔溃疡

15、、喉炎、咽炎和气口腔溃疡、喉炎、咽炎和气管炎伴粟粒样结节。两肺梗管炎伴粟粒样结节。两肺梗死，海绵状空泡形成。肾脏死，海绵状空泡形成。肾脏增大，表面有花斑，纹理模增大，表面有花斑，纹理模糊伴有出血。糊伴有出血。”韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿鼻窦粘膜活检鼻窦粘膜活检 鼻窦粘膜活检的关键鼻窦粘膜活检的关键 定位定位 足够的组织足够的组织 病理表现病理表现 慢性炎症慢性炎症 小血管肉芽肿形成小血管肉芽肿形成 “鼻腔内除了广泛坏死性病变外，鼻腔内除了广泛坏死性病变外，血管周围大量类上皮样细胞浸润形血管周围大量类上皮样细胞浸润形成肉芽肿样结节，伴有结节坏死，成肉芽肿样结节，伴有结节坏死，类似于咽、喉类似于咽、

16、喉 、气管粘膜内的肉、气管粘膜内的肉芽肿样病变芽肿样病变 ”肺部表现肺部表现 肺部结节或空洞形成伴或不伴肺部浸润肺部结节或空洞形成伴或不伴肺部浸润 一过性肺部浸润伴咯血和肺出血一过性肺部浸润伴咯血和肺出血肺部损害肺部损害 血管病变，血管病变，78% 支气管损害，支气管损害，41% 肺泡毛细血管炎发生率为肺泡毛细血管炎发生率为63%，多发生于，多发生于 C-ANCA 和和 P-ANCA阳性的血管炎患者阳性的血管炎患者 梗阻性细支气管炎，梗阻性细支气管炎，19% 坏死肉芽肿性炎症，坏死肉芽肿性炎症，15% 非肉芽肿性炎症，非肉芽肿性炎症，11% 肺间质损害占肺间质损害占 74%, 包括坏死性肉芽肿

17、性炎症包括坏死性肉芽肿性炎症 (30%), 肺纤维化肺纤维化 (48%), 慢性炎症性改变慢性炎症性改变 (44%) Gaudin PB et al. Am J Clin Pathol 1995坏死性小血管炎表现坏死性小血管炎表现 皮肤紫癜、结节及溃疡形成皮肤紫癜、结节及溃疡形成 周围神经病变周围神经病变(多发性单神经炎多发性单神经炎) 腹痛、便血腹痛、便血 血尿、蛋白尿、肾功能不全血尿、蛋白尿、肾功能不全 咯血、肺部浸润及结节形成咯血、肺部浸润及结节形成 出血、坏死性鼻窦炎出血、坏死性鼻窦炎 肌痛和关节痛肌痛和关节痛 血清肌酶及胰酶增高血清肌酶及胰酶增高死亡及死亡及ESRF相关危险因素相关危

18、险因素FeatureRisk of DeathRisk of ESRDHemoptysis8.6 (p = 0.0002)Lung disease2.4 (p = 061)1.0 (p = 0.97)MPA vs GN1.7 (p = 0.61)1.0 (p = 0.93)Creatinine2.9 (p = 0.0002)GN activity1.1 (p = 0.16)GN chronicity1.1 (p = 0.24)血浆置换治疗弥漫性肺泡出血血浆置换治疗弥漫性肺泡出血 1995-2001年年 20 例弥漫性肺泡出血患者例弥漫性肺泡出血患者 给予甲强龙、静脉环磷酰胺及血浆置换治疗给予甲

19、强龙、静脉环磷酰胺及血浆置换治疗 所有患者经所有患者经4-9次置换后肺部症状改善次置换后肺部症状改善Klemmer, PJ. Am J Kidney Dis 2003; 42(6):1149-1153最有效、毒副作用作最有效、毒副作用作用最小的诱导缓解治用最小的诱导缓解治疗方案是什么？疗方案是什么？单用激素治疗无效单用激素治疗无效 缓解率缓解率环磷酰胺环磷酰胺 85%激素激素 56% (p = 0.003) 单用激素治疗组复发率增高单用激素治疗组复发率增高3倍倍 (RP = 3.2, 95% CI, = 1.2, 8.3*) *两组患者年龄、血清肌酐水平、疗程及肾活检硬两组患者年龄、血清肌酐水

20、平、疗程及肾活检硬化比例具有可比性化比例具有可比性避免口服环磷酰胺避免口服环磷酰胺 最好选择静脉环磷酰胺治疗最好选择静脉环磷酰胺治疗 疗程不宜过长疗程不宜过长 有效的防止复发有效的防止复发 替代其他药物替代其他药物血管炎患者血管炎患者 (n = 350)中位数中位数 (跨度跨度) 年龄年龄61 (2, 84) 均数均数 =56男性男性52%高加索人高加索人90%C-ANCA41%韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿16%局限于肾脏的血管炎局限于肾脏的血管炎24%微型多血管炎微型多血管炎60%中位数中位数 (跨度跨度) 血清肌酐血清肌酐 (mg/dl)3.2 (0.5, 21.5) 均数均数 = 4.0Ho

21、gan SL et al. Annals Int Med 2005治疗流程治疗流程诊断诊断/入组入组N = 350未缓解未缓解N = 149 (44%)治疗抵抗组治疗抵抗组N = 73 (22%)缓解缓解N = 100 (30%)未治疗组未治疗组N = 15 (4%)Hogan SL et al. Annals Int Med 2005复发多因素相关分析复发多因素相关分析因素因素风险率风险率C-ANCA/PR31.8 (1.1, 2.9)肺部受累肺部受累2.2 (1.4, 3.6)上呼吸道受累上呼吸道受累1.6 (1.1, 2.5)上述所有因素上述所有因素3.4 (2.1, 5.7)上述任一因

22、素上述任一因素1.8 (1.0, 3.5)Hogan SL et al. Annals Int Med 2005Low Risk GroupHigh Risk GroupProbability of Relapse-Free Survival024Months from Diagnosis12364860(62)(196)(46)(141)(30)(91)(18)(13)(52)(34)Hogan SL et al. Annals Int Med 2005No RelapseRelapseTreatment ResistantProbability of ESKD-Free Survival0

23、24Months from Diagnosis12364860Treatment Responsive:(76)(109)(149)(4)(40)(84)(1)(23)(0)(51)(36)(14)(6)(69)(121)Hogan SL et al. Annals Int Med 2005Hogan SL et al. J Am Soc Nephrol 1996; 7(1):23-32预后预后 治疗抵抗组治疗抵抗组 (n=73, 22%) 年龄较有效组高年龄较有效组高10岁左右岁左右 治疗抵抗组血肌酐高峰为治疗抵抗组血肌酐高峰为6.0 mg/dl 有效组血肌酐高峰为有效组血肌酐高峰为 4.0

24、 mg/dlHogan SL et al. Annals Int Med 2005复发率多因素预测分析复发率多因素预测分析: Treatment Predictors 延长环磷酰胺治疗并不能减少复发率延长环磷酰胺治疗并不能减少复发率 最短最短4个月起效个月起效 15月以上的环磷酰胺治疗疗效与短月以上的环磷酰胺治疗疗效与短期治疗相同期治疗相同Hogan SL et al. Annals Int Med 2005其它治疗其它治疗 静脉丙种球蛋白冲击治疗静脉丙种球蛋白冲击治疗 甲氧苄氨嘧啶磺胺甲基异噁唑甲氧苄氨嘧啶磺胺甲基异噁唑 甲氨喋呤甲氨喋呤 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 霉酚酸酯霉酚酸酯 (Cellcept) TNF受体抑制物受体抑制物 抗抗B细胞抗体细胞抗体