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1、ANCA 相关小血管炎讲义ANCA相关小血管炎讲义概念 一大类不明原因、以血管炎性破坏为基本病变并引起相应的组织器官缺血、炎症、坏死的全身性结缔组织病。不少自身免疫性风湿病，如SLE、RA等，也常以血管炎为特征，属于继发性血管2 ANCA 相关小血管炎讲义概念 一大类不明原因、以血管炎性破坏为基本系统性血管炎命名分类（Chapel Hill，1994）大血管（主动脉及其一级分支）巨细胞（颞）动脉炎 大动脉炎 中血管（内脏器官的一级动脉及其主要分支）结节性多动脉炎 Kawasaki 病 小血管（小动脉、小静脉、毛细血管）韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis,WG）变应性
2、肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss syndrome,CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis,MPA）过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎3 ANCA 相关小血管炎讲义系统性血管炎命名分类（Chapel Hill，1994）大由于临床表现、治疗方案和预后相似，都有ANCA 参与疾病的发生目前将WG，MPA 和CSS 统称为ANCA 相关性小血管炎4 ANCA 相关小血管炎讲义由于临床表现、治疗方案和预后相似，都有ANCA参与疾病的发生ANCA 相关小血管炎的临床表现中老年为主非特异性表现 发烧、乏力、体重下降、全身肌肉酸痛
3、多脏器受累临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者5 ANCA 相关小血管炎讲义ANCA相关小血管炎的临床表现中老年为主临床上怀疑恶性肿瘤、Wegeners肉芽肿 上下呼吸道的坏死性肉芽肿性炎症 局灶性阶段性坏死性肾小球肾炎6 ANCA 相关小血管炎讲义Wegeners肉芽肿上下呼吸道的坏死性肉芽肿性炎症6AN上呼吸道病变 70%以上患者上呼吸道最先受累 鼻旁窦：面颊深部疼痛、鼻中隔或软腭穿孔，甚至“鞍鼻”畸形 鼻和口腔粘膜的溃疡：脓性和血性涕 咽部溃疡 咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失，而后者常是患者的第一主诉 部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑及呼吸喘鸣7 ANCA 相关小血管炎讲义上呼吸道
4、病变70%以上患者上呼吸道最先受累7ANCA相关小血8 ANCA 相关小血管炎讲义8ANCA相关小血管炎讲义下呼吸道症状：约50%的患者在起病时即有肺部表现，80以上的患者将在整个病程中出现肺部病变胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭9 ANCA 相关小血管炎讲义下呼吸道症状：9ANCA相关小血管炎讲义肺部病变 肺实质病变：多发结节或单发结节，可以伴空洞形成（30-50%），可呈游走性。局限性或弥漫性浸润影、磨玻璃样改变。胸腔积液（20%）纤维化 肺泡出血：少量或致命性弥漫性肺泡出血。10 ANCA 相关小血管炎讲义肺部病变
5、肺实质病变：10ANCA相关小血管炎讲义11 ANCA 相关小血管炎讲义11ANCA相关小血管炎讲义肺泡出血与肺出血-肾炎综合征也称Good pastures syndrome临床症状、影像学表现与肺泡出血类似，无法区分。发病原理不同：抗肾小球基膜抗体治疗方法不同：免疫抑制，血浆置换12 ANCA 相关小血管炎讲义肺泡出血与肺出血-肾炎综合征也称Good pastures 肾脏损害：大部分病例有肾脏病变，出现蛋白尿，红、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合征，最终可导致肾功能衰竭，是WG的重要死因之一无肾脏受累者称为局限型WG，应警惕部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展可逐渐发展至肾
6、小球肾炎13 ANCA 相关小血管炎讲义肾脏损害：13ANCA相关小血管炎讲义 眼受累：达50%以上，其中约15%的患者为首发症状。WG 可累及眼的任何结构，表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等 皮肤黏膜：多数患者有皮肤黏膜损伤，表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点(斑)、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见14 ANCA 相关小血管炎讲义眼受累：达50%以上，其中约15%的患者为首发症状。WG可累 神经系统：约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的
7、病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变 关节病变：约30%的患者发病时有关节病变。全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛 其他：也可累及心脏而出现心包炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻及出血15 ANCA 相关小血管炎讲义神经系统：约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。以外周神经 实验室检查16 ANCA 相关小血管炎讲义 实验室检查16ANCA相关小血管炎讲义ANCA的定义和靶抗原C-ANCA P-ANCA间接免疫荧光法(IIF)中性粒细胞呈胞质弥漫性分布的均匀的颗粒样染色，称之为胞质型ANCA（C-ANCA）中性粒细胞呈环绕细胞核周围的胞质亮染，称之为核
8、周型ANCA（P-ANCA）靶抗原抗原特异性酶联免疫吸附法(ELISA)蛋白酶3protinase 3，PR3髓过氧化物酶myeloperoxidase，MPO17 ANCA 相关小血管炎讲义ANCA的定义和靶抗原C-ANCAP-ANCA间接免疫荧光法活动性ANCA相关性血管炎患者中ANCA的阳性率(%)疾病种类 C-ANCA P-ANCAMPA 70WG 80 10CSS 10 6018 ANCA 相关小血管炎讲义活动性ANCA相关性血管炎患者中ANCA的阳性率(%)疾病 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）CANCA：抗蛋白酶3与Wegener肉芽肿（90）相关 PANCA：抗髓过氧化酶（My
9、eloperoxidase）与肾小球肾炎，Churg-Strass血管炎，显微镜下血管炎有关19 ANCA 相关小血管炎讲义 抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）19ANC 结合临床特征，ANCA阳性有助于诊断 单纯免疫荧光阳性意义不大，单MPO阳性意义也不大 ANCA阴性不能排除ANCA-相关的血管炎 持续ANCA阳性，而临床病情已缓解无需继续治疗 ANCA转阴性后对变成阳性，要警惕疾病复发ANCA临床意义20 ANCA 相关小血管炎讲义结合临床特征，ANCA阳性有助于诊断ANCA临床意义20AN实验室检查轻度到中度的正细胞正色素贫血；ESR、CRP增加；WBC、Plt轻度增高；嗜酸性粒细胞可增
10、加。RF低度阳性21 ANCA 相关小血管炎讲义实验室检查轻度到中度的正细胞正色素贫血；21ANCA相关小血活检部位及阳性率鼻窦与鼻病变组织活检示坏死性肉芽肿和（或）血管炎。血管炎常呈节段性坏死性血管炎。肾活检示局灶性节段坏死性肾小球肾炎，皮肤活检示白细胞破碎性血管炎 头颈部的活检更易进行：经副鼻窦活检诊断者为55%，鼻粘膜为20%，咽活检为18%22 ANCA 相关小血管炎讲义活检部位及阳性率鼻窦与鼻病变组织活检示坏死性肉芽肿和（或）血MPA（显微镜下多血管炎）累及小血管（毛细血管、小静脉、小动脉）的系统性坏死性血管炎 伴有局灶性节段性坏死性肾小球肾炎（新月体见于几乎所有的病例，并且常常累及
11、60%的肾小球）肺脏：毛细血管炎、弥漫性肺泡出血。可以见到肺纤维化23 ANCA 相关小血管炎讲义MPA（显微镜下多血管炎）累及小血管（毛细血管、小静脉、小动临床表现男女之比1.8：1，平均发病年龄为50岁。首发症状包括：全身症状：关节痛、发热、乏力、体重下降（诊断时50%以上的患者有）肾脏表现：表现为新月体型肾炎，是MPA的主要特点。大多数患者在入院时即有肾脏损害，如不治疗肾功能可迅速恶化。部分患者需要透析。24 ANCA 相关小血管炎讲义临床表现男女之比1.8：1，平均发病年龄为50岁。24ANC肺脏表现 肺出血的发生率为11-28%，是死亡的重要原因。咯血可以从血丝痰到大量咯血。咯血是严
12、重肺出血的症状之一，还可以出现呼吸困难和贫血。部分或全部原因是由于毛细血管炎。25 ANCA 相关小血管炎讲义肺脏表现肺出血的发生率为11-28%，是死亡的重要原因。25ANCA的检测 ANCA的阳性率约为75-90%，其中60%为p-ANCA，15%为c-ANCA，20%患者 ANCA阴性。anti-MPO p-ANCA与MPA的相关性不如anti-PR3与WG的相关性好。26 ANCA 相关小血管炎讲义ANCA的检测ANCA的阳性率约为75-90%，其中60%为 辅助检查 常规检查：ESR、CRP升高；贫血、WBC或PLT；累及肾脏时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型，血清肌酐和尿素氮水平升
13、高 少部分患者抗核抗体、类风湿因子(RF)阳性 肺功能：可显示限制性通气功能障碍，伴或不伴弥散功能障碍，极少数患者表现为阻塞性通气功能障碍 气管镜：弥漫性肺泡出血时支气管肺泡灌洗液可见洗肉水样改变，细胞学检查可发现含铁血黄素颗粒;肺间质病变时支气管肺泡灌洗液以淋巴细胞及中性粒细胞增高为主27 ANCA 相关小血管炎讲义 辅助检查常规检查：27AN影像学检查 胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影、双侧不规则的结节片状阴影 可见继发于肺泡毛细血管炎和肺出血的弥漫性肺实质浸润影 中晚期可出现肺间质纤维化与特发性肺间质疾病相似，表现为小叶间隔增宽、磨玻璃样变、条索网格影、牵张性支气
14、管扩张，国外文献报道约 21%MPA 患者以肺间质疾病为首发表现28 ANCA 相关小血管炎讲义影像学检查胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状病理学检查病变累及肾脏、皮肤、肺和胃肠道，病理特征为小血管的节段性纤维素样坏死，无坏死性肉芽肿性炎肾脏病理特征为肾小球毛细血管丛节段性纤维素样坏死、血栓形成和新月体形成。极少有免疫复合物沉积，这具有重要的诊断意义肺组织活检示肺毛细血管炎、纤维化，无或极少免疫复合物沉积29 ANCA 相关小血管炎讲义病理学检查病变累及肾脏、皮肤、肺和胃肠道，病理特征为小血管的Churg-Strauss综合征（CSS）变应性肉芽肿性血管炎 血管外肉芽肿 嗜酸性
15、粒细胞增多症 发生于患有哮喘和过敏性鼻炎的患者 无明显性别差异，发病年龄为774岁，平均发病年龄为38岁。30 ANCA 相关小血管炎讲义Churg-Strauss综合征（CSS）变应性肉芽肿性血肺部病变哮喘是CSS的主要特点，95%-100%的患者出现哮喘，几乎均发生于系统性的病变以前。哮喘平均年龄为35岁。肺部浸润：短暂的肺叶或肺段分布斑片状肺泡浸润为最典型的影象学表现。弥漫的间质浸润影。双侧结节样浸润影不伴空洞形成。胸水（25-50%）。肺门淋巴结肿大偶见。31 ANCA 相关小血管炎讲义肺部病变哮喘是CSS的主要特点，95%-100%的患者出现哮ANCA相关小血管炎讲义培训课件 血管炎
16、期 全身症状较为明显。发热、不适、消瘦、乏力、游走性关节痛、血沉快等。此期常见：神经病变，50-70%。以周围神经炎为主（脑梗塞或出血少见，预后不佳）胃肠道症状较第2期重，可表现为急腹症、出血、胆囊炎和下腹部包块等 皮肤损害：40-70%，有时为本综合征的首发症状。主要表现紫癜、瘀斑和皮肤结节33 ANCA 相关小血管炎讲义血管炎期 全身症状较为明显。发热、不适、消瘦、乏力、游走 心脏受累：为主要死亡原因，占死因中的50%。心肌炎、心包炎、可伴高血压，冠状动脉炎、限制性心肌病和心律失常 肺胸膜受累：肺37-70%，胸膜30%。胸CT可见肺部浸润影、小结节影，多发或单发，空洞少见。因毛细血管炎出
17、现咯血，发生率低但常是致命性的。胸水中Eos增多34 ANCA 相关小血管炎讲义心脏受累：为主要死亡原因，占死因中的50%。心肌炎、心包炎、肾脏受累：显微血尿、蛋白尿多见，对激素反应良好。少部分呈进行性肾功能不全，预后不佳 可出现乳突炎、听力丧失等 深静脉血栓形成35 ANCA 相关小血管炎讲义肾脏受累：显微血尿、蛋白尿多见，对激素反应良好。少部分呈进行实验室检查活动期常有贫血和ESR、CRP增高；嗜酸性粒细胞均增加，IgE水平常常升高。ANCA阳性率50-70%，以P-ANCA为多，C-ANCA也可阳性36 ANCA 相关小血管炎讲义实验室检查活动期常有贫血和ESR、CRP增高；36ANCA
18、相美国1990年分类诊断标准 哮喘 嗜酸性粒细胞（WBC分类中大于10%）单神经病或多发性单神经病（如手套/袜套样感觉障碍）游走性的肺部浸润 鼻窦异常（急性或慢性鼻窦疼痛、影象学异常）活检显示动脉、小动脉、小静脉周围区域嗜酸性粒细胞浸润 4/6可诊断(敏感性是85%、特异性是99.7%)37 ANCA 相关小血管炎讲义美国1990年分类诊断标准哮喘37ANCA相关小血管炎讲义ANCA-associated Vasculitis系统/器官临床共同表现皮肤 高出皮肤的紫癜，荨麻疹肾脏蛋白尿、血尿、肾功能不全、坏死性肾小球肾炎呼吸道呼吸困难，咳嗽，咯血、肺浸润肺间质病变，肺出血神经系统 周围神经病变
19、（单神经炎）38 ANCA 相关小血管炎讲义ANCA-associated Vasculitis系统/器特征WG MPA Churg-strauss SynANCA阳性率 8090%70%50%ANCA抗原 PR3MPO MPOPR3 MPOPR3肉芽肿病变 有 无 有ENT+眼部受累 眼眶假性肿瘤巩膜炎、色素膜炎少见 少见肺部受累 结节、浸润空洞、肺泡出血肺泡出血 嗜酸，肺泡出血肾脏 结节性坏死性肾小球肾炎结节性坏死性肾小球肾炎结节性坏死性肾小球肾炎心脏受累 少见 少见 心衰周围神经病变10%58%78%嗜酸性细胞轻度 无 显著ANCA相关性血管炎临床特征39 ANCA 相关小血管炎讲义特征
20、WGMPAChurg-strauss SynANCA阳性WG CSS MPA特征 上呼吸道(鼻窦炎、鼻损害、中耳炎、感觉神经性耳聋、声门下水肿、溃疡口腔炎、草莓样牙龈肿胀)下呼吸道肾脏病变哮喘嗜酸性粒细胞增多血管炎（嗜酸性粒细胞心肌炎、肠炎）肾小球肾炎肺出血（弥漫性肺泡损害和肺纤维化）肾脏表现70-80%累及，以肾损害为首发表现者较少。临床肾损害较重，部分RPGN、ARF血尿、蛋白尿多不严重，部分自限，少数ARF100%累及肾小球蛋白尿、血尿多见主要为RPGN、ARF实验室80%cANCA(+)多为pANCA(+)EOS占WBC10IgE增高与疾病活动相平行60%pANCA(+)15%cANC
21、A(+)40 ANCA 相关小血管炎讲义WGCSSMPA特征上呼吸道(鼻窦炎、鼻损害、中耳炎、感觉神ANCA相关性血管炎的治疗 目前 目前 AAV AAV 的临床治疗方案虽缺少公认的统一标准，治疗策略上分 的临床治疗方案虽缺少公认的统一标准，治疗策略上分为诱导缓解和巩固维持治疗以及复发的治疗，多主张根据患者的具 为诱导缓解和巩固维持治疗以及复发的治疗，多主张根据患者的具体病情采用个体化的治疗策略，以进一步提高 体病情采用个体化的治疗策略，以进一步提高 AAV AAV 患者的预后 患者的预后治疗包括三个阶段：治疗包括三个阶段：诱导缓解 诱导缓解阶段、阶段、维持 维持治疗阶段 治疗阶段 复发 复发
22、时治疗。时治疗。41 ANCA 相关小血管炎讲义ANCA相关性血管炎的治疗41ANCA相关小血管炎讲义诱导缓解期的治疗 可用强的松 可用强的松 1mg/kg/d 1mg/kg/d，1 12 2 周内逐渐降低到 周内逐渐降低到 10 10 20 mg/d 20 mg/d维持 维持2 2年以上 年以上 当强的松治疗 当强的松治疗10-14 10-14天时 天时,口服 口服CTX 2mg/kg/d CTX 2mg/kg/d共 共12 12周 周 美国 FDA 已批准利妥昔单抗与 GC（类固醇）联合用于 WG 及 MPA 患者的治疗 麦考酚酸吗乙酯 麦考酚酸吗乙酯（MMF）是次黄嘌呤核苷酸脱氢酶选择性
23、抑制剂，作为较新型的免疫抑制剂，近年来也应用于治疗 AAV42 ANCA 相关小血管炎讲义诱导缓解期的治疗 可用强的松 1mg/kg/d，12 一般 一般 病情较重 病情较重，当肾活检以急性病变为，当肾活检以急性病变为 表现 表现 采用 采用MP+CTX MP+CTX“双冲击治疗 双冲击治疗”MP(MP(甲基强的松龙 甲基强的松龙)1g/)1g/次，连用三天，一周后重复 次，连用三天，一周后重复 CTX 1g/CTX 1g/次，每月一次，累计 次，每月一次，累计6-8g 6-8g 间歇期用强的松 间歇期用强的松30-50mg/d 30-50mg/d血浆置换疗法:每次置换血浆24 L，每天1次，
24、连续数日后依情况改为隔日或数日1次。43 ANCA 相关小血管炎讲义一般病情较重，当肾活检以急性病变为表现43ANCA相关小血管血浆置换与激素冲击比较（MEPEX研究）血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重 血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重病例的治疗作用机理最近已在 病例的治疗作用机理最近已在MEPEX MEPEX研究中确定，这 研究中确定，这项研究对象是 项研究对象是151 151名患有肾脏血管炎（大部分是 名患有肾脏血管炎（大部分是MPA MPA），而且血清肌酐大于），而且血清肌酐大于500mol/L 500mol/L的患者。除常 的患者。除常规口服泼尼松龙和环磷酰胺的治疗以
25、外，患者或接 规口服泼尼松龙和环磷酰胺的治疗以外，患者或接受血浆置换 受血浆置换60mL/kg7 60mL/kg7次，或给予 次，或给予3 3天剂量的甲基泼 天剂量的甲基泼尼松龙 尼松龙15mg/kg 15mg/kg。中期分析显示，。中期分析显示，3 3个月后，血浆置 个月后，血浆置换组 换组69 69的患者仍然存活并且不需要透析治疗，而 的患者仍然存活并且不需要透析治疗，而静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有 静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有49 49（P P=0.02 0.02）。在）。在1 1年随访期内，仍能观察到这一优势。年随访期内，仍能观察到这一优势。44 ANCA 相关小血管炎讲义
26、血浆置换与激素冲击比较（MEPEX研究）血浆置换相对于维持期的治疗 一项荟萃分析发现，停用 一项荟萃分析发现，停用 GC GC 是 是AAV AAV 复发最明显的预测因 复发最明显的预测因素故应使用最小（素故应使用最小（10 mg/d 10 mg/d）GC GC 口服维持缓解。口服维持缓解。可用小剂量强的松联合硫唑嘌呤长期维持 可用小剂量强的松联合硫唑嘌呤长期维持1-2 1-2年 年 小剂量强的松联合 小剂量强的松联合甲氨喋啶、甲氨喋啶、GC GC 联合来氟米特、联合来氟米特、GC GC 联合 联合MMF MMF45 ANCA 相关小血管炎讲义维持期的治疗一项荟萃分析发现，停用 GC 是AAV
27、 复发最复发的治疗 大多数患者在停用免疫抑制剂后可能复发。典型的复发发生于起病最初受累的器官，一般比初次发病温和但也可能引起主要器官受损导致进一步的功能障碍。CTX不能阻止复发。如果患者还在初次治疗期间 现较温和的复发，可暂时增加泼尼松剂量控制病情，如果治疗无效则可进行血浆置换46 ANCA 相关小血管炎讲义复发的治疗大多数患者在停用免疫抑制剂后可能复发。典型的复发发其他治疗 血浆吸附 血浆吸附 特异性单克隆抗体 特异性单克隆抗体(campath-1 H,CD4(campath-1 H,CD4+细胞单抗 细胞单抗)选择性的免疫抑制剂 选择性的免疫抑制剂环孢素 环孢素A A（CsA CsA）静注
28、大剂量免疫球蛋白（静注大剂量免疫球蛋白（0.4g/kg/d 0.4g/kg/d）终末期肾衰竭者可透析或肾移植，终末期肾衰竭者可透析或肾移植，ANCA ANCA阳性不影响移 阳性不影响移植肾存活 植肾存活47 ANCA 相关小血管炎讲义其他治疗血浆吸附47ANCA相关小血管炎讲义临床应怀疑ANCA相关小血管炎 中老年，较重的全身炎症反应 发热、乏力、体重下降 多系统受累 肺、肾、关节肌肉、皮肤、眼、耳、鼻、神经系统 肺肾综合征 久治不愈的肺部炎症 与出血、肾功能下降不平行的贫血确诊方法 活检有小血管炎 pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性48 ANCA 相关小血管炎讲义临床应怀疑ANCA相关小血管炎中老年，较重的全身炎症反应4849 ANCA 相关小血管炎讲义Thank You!49ANCA相关小血管炎讲义