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1、2Classification of systemic vasculitis (Chapel Hill, 1994)Large vessel vasculitisGiant cell (temporal) arteritis Takayasus arteritis Medium-sized vessel vasculitisPolyarteritis nodosa Kawasaki disease Small vessel vasculitis Wegeners granulomatosis (WG)Churg-Strauss syndrome (CSS)Microscopic polyang
2、iitis (MPA)Henoch-Schnlein Purpura Essential cryoglobulinaemic vasculitis Cutaneous leucocytoclastic angiitis Arthritis Rheum 1994; 37: 187-192ANCA-assiciated vasculitisPauci-immuneImmune-complex血管炎：以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特血管炎：以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病征的一组疾病3我国我国ANCA相关小血管炎的特点相关小血管炎的特点疾病谱的构成：疾病谱的构成：MPA占主导占主
3、导 MPA: 337/426 （79.1%） 老年患者中，老年患者中， MPA比例更高比例更高ANCA的靶抗原：的靶抗原：MPO占主导占主导 MPO: PR3=213:32（6.7:1） 老年患者中，抗老年患者中，抗MPO阳性者比例更高阳性者比例更高老年人：年轻人老年人：年轻人=94.9% vs. 80.0% 韦格纳肉芽肿病（韦格纳肉芽肿病（WG） 白种人抗白种人抗PR3抗体占绝对主导抗体占绝对主导 国人抗国人抗MPO抗体阳性者不少见（抗体阳性者不少见（about 60%） Chen M, et al. Postgrad Med J 2005; 81: 723-7Chen M, et al.
4、Kidney Int 2005; 68: 2225-9Chen M, et al. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 139-45Chen M, et al. Medicine 2008; 87: 203-9Chen M, et al. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 2062-54AAV的治疗进展的治疗进展 诱导缓解治疗诱导缓解治疗 维持缓解治疗维持缓解治疗 复发的治疗复发的治疗5AAV的治疗进展 诱导缓解治疗诱导缓解治疗 维持缓解治疗维持缓解治疗 复发的治疗复发的治疗6糖皮质激素和糖皮质激素和CTX 一线的经典治疗方案一
5、线的经典治疗方案 糖皮质激素糖皮质激素 强的松强的松1mg/kgd 重症患者需要重症患者需要MP冲击治疗冲击治疗 CTX 口服：口服：2-3mg/kg d 静点：静点：0.5-1.0g/m2/mon7血浆置换的适应症血浆置换的适应症 合并抗合并抗GBM抗体抗体 肺出血肺出血 ARF依赖透析依赖透析8European Vasculitis Study Group (EUVAS) MEPEX研究研究 对比血浆置换对比血浆置换 vs. MP冲击对于重症冲击对于重症ARF（起病时需要透析）的疗效（起病时需要透析）的疗效 137名名AAV-ARF (Scr500mol/L)患者，患者， 7次血浆置换次血
6、浆置换 (n = 70) MP冲击冲击 1g 3 (n=67). 两组均接受标准的两组均接受标准的pred+CTX治疗治疗. Jayne DR, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2180-89 治疗治疗3个月时，个月时，MP冲击组冲击组33 人人(49%) 、血、血浆置换组浆置换组48人人(69%) 摆脱透析生存摆脱透析生存 (95% CI 18-35%; P=0.02). 随访随访1年时，年时，MP冲击组和血浆置换组冲击组和血浆置换组43%和和19%的患者进入的患者进入ESRD (95% CI 6.1-41%). 病人生存和严重不良事件在两组相仿病人生存和
7、严重不良事件在两组相仿 结论：对于重症结论：对于重症ARF者，血浆置换较者，血浆置换较MP冲冲击更有利于患者肾功能的恢复击更有利于患者肾功能的恢复Jayne DR, et al. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2180-810激素联合口服激素联合口服CTX经典的一线诱导缓解治疗方案经典的一线诱导缓解治疗方案缓解率缓解率8590%，完全缓解：完全缓解：75% Ann Intern Med. 1992; 116, 488-498 口服口服CTX毒副作用促使了其他治疗方案的研究毒副作用促使了其他治疗方案的研究methotrexate (MTX)intravenous CTXR
8、ituximab (美罗华美罗华) 11MTX EUVAS-NORAM study 激素联合激素联合MTX可以用于轻症可以用于轻症AAV 无严重内脏受累无严重内脏受累 肾功能大致正常（肾功能大致正常（Scr177umol/L, MTX蓄积蓄积) 对于轻症对于轻症AAV，激素，激素+MTX诱导缓解率与诱导缓解率与激素激素+CTX相仿，但复发率高相仿，但复发率高 对于肾科医生应用机会不多对于肾科医生应用机会不多Arthritis Rheum 2005, 52: 2461-9 12CTX: iv. vs. oral 最早由法国学者最早由法国学者Guillevin提出提出 早年间的早年间的RCT研究认
9、为研究认为iv.CTX与口服与口服CTX诱诱导缓解的疗效相似，但导缓解的疗效相似，但iv.CTX副作用较小副作用较小QJM, 1997; 90, 401-9Arthritis Rheum, 1997; 40: 2187-9813EUVASCYCLOPS研究研究 149名名AAV患者患者 iv CTX (15 mg/kg every 2 to 3 weeks, n=76) 每日口服每日口服 CTX (2 mg/kg per day, n=73) 两组均接受激素治疗两组均接受激素治疗 9个月时的诱导缓解率相似个月时的诱导缓解率相似 从治疗到缓解的时间没有显著性差别从治疗到缓解的时间没有显著性差别
10、IV组组CTX累积量小，累积量小，WBC减少的发生率低减少的发生率低 IV组复发率高，但差异没有达到统计学差异组复发率高，但差异没有达到统计学差异Ann Intern Med. 2009; 150, 670-80 Oral CTX may still be considered in patients with frequent relapses 14CTX根据年龄和肾功能减量根据年龄和肾功能减量Ann Rheum Dis. 2009; 68: 310-7.15Rituximab 针对针对CD20 的人鼠嵌合型单克隆抗体的人鼠嵌合型单克隆抗体RAVE study AAV诱导缓解期对比诱导缓解期
11、对比rituximab 和口服和口服CTX （N=197)，两组均接受激素治疗，两组均接受激素治疗 rituximab: 375 mg/m2 i.v. once weekly for 4 weeks (n=99) CTX: 2 mg/kg/d (n=98) 缓解率缓解率: 63/99 vs. 52/98 rituximab 治疗复发较治疗复发较CTX有效有效 Stone JH, et al. N Engl J Med 2010;363:221-32. 16AAV的治疗进展 诱导缓解治疗诱导缓解治疗 维持缓解治疗维持缓解治疗 复发的治疗复发的治疗17EUVASCYCAZAREM研究研究 入选病人
12、：在应用激素入选病人：在应用激素+CTX治疗治疗36个月个月后达到诱导缓解的血管炎患者后达到诱导缓解的血管炎患者 Azathioprine (2mg/kg/day) CTX (1.5 mg/kg/day). 随访随访18个月，个月， 复发：复发：15.5% vs. 13.7%, P=0.65. 不良事件相仿不良事件相仿 结论：在维持缓解阶段，可以应用结论：在维持缓解阶段，可以应用AZA代替代替CTXJayne et al. N Engl J Med 2003;349:36-44AZA18WEGENT研究研究 对比对比MTX和和AZA维持缓解的作用维持缓解的作用 126 名诱导缓解的名诱导缓解的
13、AAV患者患者 azathioprine (2mg/kg/day, n=63) methotrexate (0.3 mg/kg/wk, 逐渐增加至逐渐增加至25 mg/wk, n=63) for 12 months 复发率和不良事件没有显著性差异复发率和不良事件没有显著性差异N Engl J Med 2008; 359, 2790-803MTX19莱氟米特莱氟米特 来自德国的来自德国的RCT研究研究 54 名诱导缓解的名诱导缓解的WG patients 莱氟米特组莱氟米特组 (30 mg/day) 口服氨甲喋呤组口服氨甲喋呤组 (起始起始7.5 mg/week，逐渐加，逐渐加量至量至20 mg
14、/week after 8 weeks) 治疗治疗2年年 莱氟米特组复发率低莱氟米特组复发率低 (P=0.037); 但不良事但不良事件发生率高件发生率高Rheumatology, 2007; 46, 1087-91 20 早期非对照的研究显示其安全有效早期非对照的研究显示其安全有效 EUVAS- IMPROVE 研究，研究，MMF vs. AZA 初步结果显示初步结果显示MMF疗效不及疗效不及AZA MMF21终末期肾衰竭患者的治疗终末期肾衰竭患者的治疗 透析透析 没有肾外活动病变，则不需要积极免疫抑制治疗，否没有肾外活动病变，则不需要积极免疫抑制治疗，否则增加感染风险则增加感染风险 Lio
15、naki S, et al. Kidney Int 2009; 76: 644-65122AAV的治疗进展 诱导缓解治疗诱导缓解治疗 维持缓解治疗维持缓解治疗 复发的治疗复发的治疗23RelapseRelapses happens despite long-term immunosuppressive therapyEven after patients progress to ESRD, life-threatening relapses, though not common, still occur.Recently, we reported 5 patients with ESRD wh
16、o suffered from relapses of AAV, manifested as severe pulmonary hemorrhage. Chen M, et al. Am J Med Sci 2009; 337: 411-4Importance of long-term monitoring of relapse and disease activity24We found that 70% of the relapses begin from the same organ as initial onset.It facilitates early recognition of
17、 relapse, both for physicians and patients.Chen M, et al. J Rheumatol 2008, 35: 448-50 Relapses are sometimes difficult to be differentiated from secondary infectionsReinstitution of immunosuppressant would be a disaster for those infected. 25缺乏循证医学证据。建议：缺乏循证医学证据。建议： minor relapse: 可适当增加激素和免疫抑制剂可适当增
18、加激素和免疫抑制剂的剂量的剂量 major relapse: 重新开始诱导缓解治疗。重新开始诱导缓解治疗。复发的治疗复发的治疗26Independent predictors of deathinfection 21Active vasculitis8 pulmonary17Cerebral hemorrhage1 peritonitis2Malignancy 1 GI2ESRD1Cardiovascular events5Unknown 3GI hemorrhage1Total 41Hazard ratio95% CIPAge (increased by 10 years)1.5321.20
19、0-1.9560.01eGFR (increased by 10ml/min/1.73m2)0.8330.744-0.9330.01Secondary infections2.7991.586-4.9390.001Chen M, et al. Medicine (Baltimore) 2009; 87: 203-9solid line: with pulmonary infection, dashed line: without pulmonary infection41/99 deaths occurred in older cohortHazard ratio95% CIPage (inc
20、reased by 10 years) 2.0561.479-2.8580.01Interstitial fibrosis2.4321.102-5.3670.05Independent predictors of pulmonary infectionSpecial attention should be paid to:Older patientsPatients with underlying pulmonary lesionsPulmonary infections27Take-home message 诱导缓解诱导缓解 激素联合激素联合CTX仍然是最有效治疗方案仍然是最有效治疗方案 每月静点每月静点CTX逐渐取代每日口服逐渐取代每日口服CTX 血浆置换有利于重症血浆置换有利于重症ARF者摆脱透析者摆脱透析 Rituximab是继是继CTX之后最有希望的药物之后最有希望的药物 维持缓解维持缓解 可供选择的免疫抑制剂种类较多，但可供选择的免疫抑制剂种类较多，但AZA是证是证据最充分者据最充分者 MTX与与AZA并称瑜亮并称瑜亮28