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1、ANCAANCA相关性血管炎相关性血管炎（AASVAASV）概念概念 一大类不明原因、以血管炎性破坏为基本病变并引起相应的组织器官缺血、炎症、坏死的全身性结缔组织病。不少自身免疫性风湿病，如SLE、RA等，也常以血管炎为特征，属于继发性血管系统性血管炎命名分类（系统性血管炎命名分类（Chapel HillChapel Hill，1994 1994）大血管（主动脉及其一级分支）巨细胞（颞）动脉炎 大动脉炎中血管（内脏器官的一级动脉及其主要分支）结节性多动脉炎 Kawasaki 病小血管（小动脉、小静脉、毛细血管）韦格纳肉芽肿病（Wegeners granulomatosis,WG）变应性肉芽肿性
2、血管炎（Churg-Strauss syndrome,CSS）显微镜下型多血管炎（Microscopic polyangiitis,MPA）过敏性紫癜 原发性冷球蛋白血症性血管炎 皮肤白细胞碎裂性血管炎由于临床表现、治疗方案和预后相似，都有ANCA参与疾病的发生目前将WG，MPA和CSS统称为ANCA相关性小血管炎ANCAANCA相关小血管炎的临床表现相关小血管炎的临床表现中老年为主非特异性表现 发烧、乏力、体重下降、全身肌肉酸痛多脏器受累临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者临床上怀疑恶性肿瘤、消耗性疾病者WegenersWegeners肉芽肿肉芽肿上下呼吸道的坏死性肉芽肿性炎症局灶性阶段性坏死性
3、肾小球肾炎上呼吸道病变上呼吸道病变70%以上患者上呼吸道最先受累鼻旁窦：面颊深部疼痛、鼻中隔或软腭穿孔，甚至“鞍鼻”畸形鼻和口腔粘膜的溃疡：脓性和血性涕咽部溃疡咽鼓管的阻塞能引发中耳炎，导致听力丧失，而后者常是患者的第一主诉部分患者可因声门下狭窄出现声音嘶哑及呼吸喘鸣下呼吸道症状：约50%的患者在起病时即有肺部表现，80以上的患者将在整个病程中出现肺部病变胸闷、气短、咳嗽、咯血以及胸膜炎是最常见的症状大量肺泡性出血较少见，但一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭肺部病变肺部病变肺实质病变：多发结节或单发结节，可以伴空洞形成（30-50%），可呈游走性。局限性或弥漫性浸润影、磨玻璃样改变。胸腔积液
4、（20%）纤维化 肺泡出血：少量或致命性弥漫性肺泡出血。肺泡出血与肺出血肺泡出血与肺出血-肾炎综合征肾炎综合征也称也称Good pastures syndrome临床症状、影像学表现与肺泡出血类似，临床症状、影像学表现与肺泡出血类似，无法区分。无法区分。发病原理不同：抗肾小球基膜抗体发病原理不同：抗肾小球基膜抗体治疗方法不同：免疫抑制，血浆置换治疗方法不同：免疫抑制，血浆置换肾脏损害：大部分病例有肾脏病变，出现蛋白尿，红、白细胞及管型尿，严重者伴有高血压和肾病综合征，最终可导致肾功能衰竭，是WG的重要死因之一无肾脏受累者称为局限型WG，应警惕部分患者在起病时无肾脏病变，但随病情进展可逐渐发展至
5、肾小球肾炎眼受累：达50%以上，其中约15%的患者为首发症状。WG可累及眼的任何结构，表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等皮肤黏膜：多数患者有皮肤黏膜损伤，表现为下肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点(斑)、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂等。其中皮肤紫癜最为常见神经系统：约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变关节病变：约30%的患者发病时有关节病变。全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛其他：也可累及心脏而出
6、现心包炎、心肌炎。胃肠道受累时可出现腹痛、腹泻及出血 实验室检查实验室检查ANCAANCA的定义和靶抗原的定义和靶抗原活动性活动性ANCAANCA相关性血管炎患者中相关性血管炎患者中ANCAANCA的阳的阳性率性率(%)(%)抗中性抗中性粒粒细胞胞浆抗体（细胞胞浆抗体（ANCA）CANCA：抗蛋白酶：抗蛋白酶3与与Wegener肉芽肿（肉芽肿（90）相关）相关 PANCA：抗髓过氧化酶：抗髓过氧化酶（Myeloperoxidase）与肾小球肾炎，与肾小球肾炎，Churg-Strass血管炎，血管炎，显微镜下血管炎显微镜下血管炎有关有关结合临床特征，结合临床特征，ANCA阳性有助于诊断阳性有助于
7、诊断单纯免疫荧光阳性意义不大，单单纯免疫荧光阳性意义不大，单MPO阳性意义阳性意义也不大也不大ANCA阴性不能排除阴性不能排除ANCA-相关的血管炎相关的血管炎持续持续ANCA阳性，而临床病情已缓解无需继续阳性，而临床病情已缓解无需继续治疗治疗ANCA转阴性后对变成阳性，要警惕疾病复发转阴性后对变成阳性，要警惕疾病复发ANCAANCA临床意义临床意义实验室检查实验室检查轻度到中度的正细胞正色素贫血；轻度到中度的正细胞正色素贫血；ESR、CRP增加；增加；WBC、Plt轻度增高；轻度增高；嗜酸性粒细胞可增加。嗜酸性粒细胞可增加。RF低度阳性低度阳性活检部位及阳性率活检部位及阳性率鼻窦与鼻病变组织
8、活检示坏死性肉芽肿和（或）血管炎。血管炎常呈节段性坏死性血管炎。肾活检示局灶性节段坏死性肾小球肾炎，皮肤活检示白细胞破碎性血管炎 头颈部的活检更易进行：经副鼻窦活检诊断者为55%，鼻粘膜为20%，咽活检为18%MPAMPA（显微镜下多血管炎）（显微镜下多血管炎）累及小血管（毛细血管、小静脉、小动脉）的系统性坏死性血管炎 伴有局灶性节段性坏死性肾小球肾炎（新月体见于几乎所有的病例，并且常常累及60%的肾小球）肺脏：毛细血管炎、弥漫性肺泡出血。可以见到肺纤维化临床表现临床表现男女之比1.8：1，平均发病年龄为50岁。首发症状包括：全身症状：关节痛、发热、乏力、体重下降（诊断时50%以上的患者有）肾
9、脏表现：表现为新月体型肾炎，是MPA的主要特点。大多数患者在入院时即有肾脏损害，如不治疗肾功能可迅速恶化。部分患者需要透析。肺脏表现肺脏表现肺出血的发生率为11-28%，是死亡的重要原因。咯血可以从血丝痰到大量咯血。咯血是严重肺出血的症状之一，还可以出现呼吸困难和贫血。部分或全部原因是由于毛细血管炎。ANCAANCA的检测的检测ANCA的阳性率约为75-90%，其中60%为p-ANCA，15%为c-ANCA，20%患者 ANCA阴性。anti-MPO p-ANCA与MPA的相关性不如anti-PR3与WG的相关性好。辅助检查辅助检查常规检查：ESR、CRP升高；贫血、WBC或PLT ；累及肾脏
10、时出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型，血清肌酐和尿素氮水平升高少部分患者抗核抗体、类风湿因子(RF)阳性肺功能：可显示限制性通气功能障碍，伴或不伴弥散功能障碍，极少数患者表现为阻塞性通气功能障碍气管镜：弥漫性肺泡出血时支气管肺泡灌洗液可见洗肉水样改变，细胞学检查可发现含铁血黄素颗粒;肺间质病变时支气管肺泡灌洗液以淋巴细胞及中性粒细胞增高为主影像学检查影像学检查胸部X线检查在早期可发现无特征性肺部浸润影或小泡状浸润影、双侧不规则的结节片状阴影可见继发于肺泡毛细血管炎和肺出血的弥漫性肺实质浸润影中晚期可出现肺间质纤维化与特发性肺间质疾病相似，表现为小叶间隔增宽、磨玻璃样变、条索网格影、牵张性支气管扩
11、张，国外文献报道约 21%MPA 患者以肺间质疾病为首发表现病理学检查病理学检查病变累及肾脏、皮肤、肺和胃肠道，病理特征为小血管的节段性纤维素样坏死，无坏死性肉芽肿性炎肾脏病理特征为肾小球毛细血管丛节段性纤维素样坏死、血栓形成和新月体形成。极少有免疫复合物沉积，这具有重要的诊断意义肺组织活检示肺毛细血管炎、纤维化，无或极少免疫复合物沉积Churg-StraussChurg-Strauss综合征综合征 （CSSCSS）变应性肉芽肿性血管炎 血管外肉芽肿 嗜酸性粒细胞增多症发生于患有哮喘和过敏性鼻炎的患者 无明显性别差异，发病年龄为774岁，平均发病年龄为38岁。肺部病变肺部病变哮喘是CSS的主要
12、特点，95%-100%的患者出现哮喘，几乎均发生于系统性的病变以前。哮喘平均年龄为35岁。肺部浸润：短暂的肺叶或肺段分布斑片状肺泡浸润为最典型的影象学表现。弥漫的间质浸润影。双侧结节样浸润影不伴空洞形成。胸水（25-50%）。肺门淋巴结肿大偶见。临床表现临床表现 三个阶段，部分重叠l前躯期 哮喘和过敏性鼻炎，发生率70%，重而顽固。哮喘多需糖皮质激素治疗，甚至口服激素。过敏性鼻炎，多合并鼻息肉和鼻窦炎l嗜酸性细胞浸润期 可发生于各脏器，如Eos支气管炎，Eos肺炎（Loeffler肺炎）、Eos胃肠炎等等。常伴外周血Eos增多（10%或1500/mm3）l血管炎期 全身症状较为明显。发热、不适
13、、消瘦、乏力、游走性关节痛、血沉快等。此期常见：神经病变，50-70%。以周围神经炎为主（脑梗塞或出血少见，预后不佳）胃肠道症状较第2期重，可表现为急腹症、出血、胆囊炎和下腹部包块等皮肤损害：40-70%，有时为本综合征的首发症状。主要表现紫癜、瘀斑和皮肤结节心脏受累：为主要死亡原因，占死因中的50%。心肌炎、心包炎、可伴高血压，冠状动脉炎、限制性心肌病和心律失常肺胸膜受累：肺37-70%，胸膜30%。胸CT可见肺部浸润影、小结节影，多发或单发，空洞少见。因毛细血管炎出现咯血，发生率低但常是致命性的。胸水中Eos增多肾脏受累：显微血尿、蛋白尿多见，对激素反应良好。少部分呈进行性肾功能不全，预后
14、不佳可出现乳突炎、听力丧失等深静脉血栓形成实验室检查实验室检查活动期常有贫血和ESR、CRP增高；嗜酸性粒细胞均增加，IgE水平常常升高。ANCA阳性率50-70%，以P-ANCA为多，C-ANCA也可阳性美国美国19901990年分类诊断标准年分类诊断标准哮喘嗜酸性粒细胞（WBC分类中大于10%）单神经病或多发性单神经病（如手套/袜套样感觉障碍）游走性的肺部浸润鼻窦异常（急性或慢性鼻窦疼痛、影象学异常）活检显示动脉、小动脉、小静脉周围区域嗜酸性粒细胞浸润4/6可诊断(敏感性是85%、特异性是99.7%)ANCA-associated VasculitisANCA-associated Vas
15、culitis ANCA相关性血管炎临床特征相关性血管炎临床特征ANCAANCA相关性血管炎的治疗相关性血管炎的治疗目前目前 AAV AAV 的临床治疗方案虽缺少公认的统一标准，治疗策略上分的临床治疗方案虽缺少公认的统一标准，治疗策略上分为诱导缓解和巩固维持治疗以及复发的治疗，多主张根据患者的具为诱导缓解和巩固维持治疗以及复发的治疗，多主张根据患者的具体病情采用个体化的治疗策略，以进一步提高体病情采用个体化的治疗策略，以进一步提高 AAV AAV 患者的预后患者的预后治疗包括三个阶段：治疗包括三个阶段：诱导缓解诱导缓解阶段、阶段、维持维持治疗阶段治疗阶段复发复发时治疗。时治疗。诱导缓解期的治疗
16、诱导缓解期的治疗 可用强的松可用强的松可用强的松可用强的松 1mg/kg/d 1mg/kg/d 1mg/kg/d 1mg/kg/d，1 1 1 12 2 2 2 周内逐渐降低到周内逐渐降低到周内逐渐降低到周内逐渐降低到 10 10 10 1020 mg/d20 mg/d20 mg/d20 mg/d维持维持维持维持2 2 2 2年以上年以上年以上年以上 当强的松治疗当强的松治疗当强的松治疗当强的松治疗10-1410-1410-1410-14天时天时天时天时,口服口服口服口服CTX 2mg/kg/dCTX 2mg/kg/dCTX 2mg/kg/dCTX 2mg/kg/d共共共共12121212周周
17、周周美国 FDA 已批准利妥昔单抗与 GC（类固醇）联合用于 WG 及 MPA 患者的治疗麦考酚酸吗乙酯麦考酚酸吗乙酯（MMF）是次黄嘌呤核苷酸脱氢酶选择性抑制剂，作为较新型的免疫抑制剂，近年来也应用于治疗 AAV一般一般一般一般病情较重病情较重病情较重病情较重，当肾活检以急性病变为，当肾活检以急性病变为，当肾活检以急性病变为，当肾活检以急性病变为表现表现表现表现 采用采用采用采用MP+CTXMP+CTXMP+CTXMP+CTX“双冲击治疗双冲击治疗双冲击治疗双冲击治疗”MP(MP(甲基强的松龙甲基强的松龙)1g/)1g/次，连用三天，一周后重复次，连用三天，一周后重复 CTX 1g/CTX
18、1g/次，每月一次，累计次，每月一次，累计6-8g6-8g 间歇期用强的松间歇期用强的松30-50mg/d30-50mg/d血浆置换疗法血浆置换疗法:每次置换血浆每次置换血浆2 24 L4 L，每天，每天1 1次，连续数日后依情况改为隔日或次，连续数日后依情况改为隔日或数日数日1 1次。次。血浆置换与激素冲击比较（血浆置换与激素冲击比较（MEPEXMEPEX研究）研究）血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重血浆置换相对于静脉注射甲基泼尼松龙对于严重病例的治疗作用机理最近已在病例的治疗作用机理最近已在病例的治
19、疗作用机理最近已在病例的治疗作用机理最近已在MEPEXMEPEXMEPEXMEPEX研究中确定，这研究中确定，这研究中确定，这研究中确定，这项研究对象是项研究对象是项研究对象是项研究对象是151151151151名患有肾脏血管炎（大部分是名患有肾脏血管炎（大部分是名患有肾脏血管炎（大部分是名患有肾脏血管炎（大部分是MPAMPAMPAMPA），而且血清肌酐大于），而且血清肌酐大于），而且血清肌酐大于），而且血清肌酐大于500mol/L500mol/L500mol/L500mol/L的患者。除常的患者。除常的患者。除常的患者。除常规口服泼尼松龙和环磷酰胺的治疗以外，患者或接规口服泼尼松龙和环磷酰胺
20、的治疗以外，患者或接规口服泼尼松龙和环磷酰胺的治疗以外，患者或接规口服泼尼松龙和环磷酰胺的治疗以外，患者或接受血浆置换受血浆置换受血浆置换受血浆置换60mL/kg760mL/kg760mL/kg760mL/kg7次，或给予次，或给予次，或给予次，或给予3 3 3 3天剂量的甲基泼天剂量的甲基泼天剂量的甲基泼天剂量的甲基泼尼松龙尼松龙尼松龙尼松龙15mg/kg15mg/kg15mg/kg15mg/kg。中期分析显示，。中期分析显示，。中期分析显示，。中期分析显示，3 3 3 3个月后，血浆置个月后，血浆置个月后，血浆置个月后，血浆置换组换组换组换组69696969的患者仍然存活并且不需要透析治疗
21、，而的患者仍然存活并且不需要透析治疗，而的患者仍然存活并且不需要透析治疗，而的患者仍然存活并且不需要透析治疗，而静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有静脉注射甲基泼尼松龙组这一比例只有49494949（P P P P=0.020.020.020.02）。在）。在）。在）。在1 1 1 1年随访期内，仍能观察到这一优势。年随访期内，仍能观察到这一优势。年随访期内，仍能观察到这一优势。年随访期内，仍能观察到这一优势。维持期的治疗维持期的治疗一项荟萃分析发现，停用一项荟萃分析发现，停用 GC GC 是是AAV AAV 复发最明显的预测因
22、复发最明显的预测因素故应使用最小（素故应使用最小（10 mg/d10 mg/d）GC GC 口服维持缓解。口服维持缓解。可用小剂量强的松联合硫唑嘌呤长期维持可用小剂量强的松联合硫唑嘌呤长期维持可用小剂量强的松联合硫唑嘌呤长期维持可用小剂量强的松联合硫唑嘌呤长期维持1-21-21-21-2年年年年小剂量强的松联合小剂量强的松联合小剂量强的松联合小剂量强的松联合甲氨喋啶、甲氨喋啶、甲氨喋啶、甲氨喋啶、GC GC GC GC 联合来氟米特、联合来氟米特、联合来氟米特、联合来氟米特、GC GC GC GC 联合联合联合联合MMFMMFMMFMMF复发的治疗复发的治疗大多数患者在停用免疫抑制剂后可能复发
23、。典型的复大多数患者在停用免疫抑制剂后可能复发。典型的复发发生于起病最初受累的器官，一般比初次发病温发发生于起病最初受累的器官，一般比初次发病温和但也可能引起主要器官受损导致进一步的功能和但也可能引起主要器官受损导致进一步的功能障碍。障碍。CTXCTX不能阻止复发。如果患者还在初次治疗期不能阻止复发。如果患者还在初次治疗期间间 现较温和的复发，可暂时增加泼尼松剂量控制病现较温和的复发，可暂时增加泼尼松剂量控制病情，如果治疗无效则可进行血浆置换情，如果治疗无效则可进行血浆置换其他治疗其他治疗血浆吸附血浆吸附血浆吸附血浆吸附特异性单克隆抗体特异性单克隆抗体特异性单克隆抗体特异性单克隆抗体(camp
24、ath-1 H,CD4(campath-1 H,CD4(campath-1 H,CD4(campath-1 H,CD4+细胞单抗细胞单抗细胞单抗细胞单抗)选择性的免疫抑制剂选择性的免疫抑制剂选择性的免疫抑制剂选择性的免疫抑制剂环孢素环孢素环孢素环孢素A A A A（CsACsACsACsA）静注大剂量免疫球蛋白（静注大剂量免疫球蛋白（静注大剂量免疫球蛋白（静注大剂量免疫球蛋白（0.4g/kg/d0.4g/kg/d0.4g/kg/d0.4g/kg/d）终末期肾衰竭者可透析或肾移植，终末期肾衰竭者可透析或肾移植，终末期肾衰竭者可透析或肾移植，终末期肾衰竭者可透析或肾移植，ANCAANCAANCAANCA阳性不影响移阳性不影响移阳性不影响移阳性不影响移植肾存活植肾存活植肾存活植肾存活临床应怀疑临床应怀疑ANCAANCA相关小血管炎相关小血管炎中老年，较重的全身炎症反应 发热、乏力、体重下降多系统受累 肺、肾、关节肌肉、皮肤、眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症与出血、肾功能下降不平行的贫血确诊方法活检有小血管炎pANCA/抗MPO抗体或cANCA/抗PR3抗体同时阳性