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1、抗菌药物概论内内 容容一、基本概念一、基本概念二、抗菌机制二、抗菌机制三、细菌的耐药性三、细菌的耐药性四、抗菌药应用的基本原则四、抗菌药应用的基本原则 化学治疗药物化学治疗药物（chemotherapeutic chemotherapeutic drugs)drugs)：用于治疗细菌、真菌、病毒、：用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤寄生虫以及恶性肿瘤 细胞所致疾病的药细胞所致疾病的药物，简称化疗药。物，简称化疗药。化学治疗化学治疗（chemotherapychemotherapy）：细菌、真菌、）：细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药
2、物药物 治疗，简称化疗。治疗，简称化疗。机体机体-抗菌药抗菌药-细菌之间的关系细菌之间的关系 抗菌谱（抗菌谱（antibacterial spectrum）抗菌药物的抗菌范围。广谱抗菌药指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素指对多种病原微生物有效的抗菌药，如四环素（tetracyclinetetracycline）、氯霉素（）、氯霉素（chloromycetinchloromycetin），第三、四代），第三、四代氟喹诺酮类（氟喹诺酮类（fluoroquinolonesfluoroquinolones），广谱青霉素和广谱头孢菌），广谱青霉素和广谱头孢菌素。素。窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于
3、某属细菌有抗菌作用指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼（的药物，如异烟肼（isoniazidisoniazid）仅对结核杆菌有作用，而对）仅对结核杆菌有作用，而对其他细菌无效。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。其他细菌无效。抗菌药物的抗菌谱是临床选药的基础。第一节第一节 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语 抗菌药抗菌药（antibacterial drugsantibacterial drugs）对细菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和人工合成药对细菌有抑制和杀灭作用的药物，抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）物（磺胺类和喹诺酮类等）抗生素抗生素（antibiotic
4、santibiotics）由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生，能杀灭或抑制其它微生物的物质。能杀灭或抑制其它微生物的物质。抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品。品。第一节第一节 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语 抑菌药抑菌药（bacteriostatic drugsbacteriostatic drugs）*是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌是指仅具有抑制细菌生长繁殖而
5、无杀灭细菌作用的抗菌 药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。杀菌药杀菌药（bactericidal drugsbactericidal drugs）*是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢 菌素类、氨基苷类等。菌素类、氨基苷类等。第一节第一节 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语 最低抑菌浓度最低抑菌浓度（minimum inhibitory minimum inhibitory concentration,MICconcentration,MIC）*测定抗菌药物抗菌活性大小的一个指标。测定抗菌药物
6、抗菌活性大小的一个指标。*指在体外培养细菌指在体外培养细菌181824h24h后能抑制培养基内病原菌生长的后能抑制培养基内病原菌生长的 最低药物浓度。最低药物浓度。最低杀菌浓度最低杀菌浓度（minimum bactericidal minimum bactericidal concentrationconcentration,MBCMBC）*是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。是衡量抗菌药物抗菌活性大小的指标。*能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%99.9%的最低药物浓的最低药物浓 度称为最低杀菌浓度。度称为最低杀菌浓度。*第一节第一节 抗菌药物的常用术
7、语抗菌药物的常用术语 化疗指数化疗指数（chemotherapeutic indexchemotherapeutic index，CICI）参考总论的治疗指数参考总论的治疗指数 *是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数动物致死量常以化疗药物的半数动物致死量LD50LD50与治疗感染动与治疗感染动 物的半数有效量物的半数有效量ED50ED50之比来表示：之比来表示：LD50/ED50LD50/ED50，*或者用或者用5%5%的致死量的致死量LD5LD5与与95%95%的有效量的有效量ED95ED95之比来表之比来表 示：示：LD5/ED
8、95LD5/ED95。*化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用 价值越高。价值越高。*对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒 性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。第一节第一节 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语 抗生素后效应抗生素后效应（post antibiotic effect post antibiotic effect，PAEPAE）*细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于 MIC或消失后*细菌生长仍受到持续抑制的效应 第一节第一节 抗菌
9、药物的常用术语抗菌药物的常用术语 首次接触效应首次接触效应（first expose effectfirst expose effect）*抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效 应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地 增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相 当时间当时间(数小时数小时)以后，才会再起作用。以后，才会再起作用。*氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。第一节第一节 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语 第二节第二节 抗菌药
10、物的作用机制抗菌药物的作用机制1.抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 2.2.改变胞浆膜的通透性改变胞浆膜的通透性 3.3.抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成 4.4.影响核酸和叶酸代谢影响核酸和叶酸代谢 第二节第二节 抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制1.1.抑制细胞壁粘肽的合成抑制细胞壁粘肽的合成胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外N-N-N-N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体N-N-N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶 合成酶合成酶合成酶合成酶N-N-N-N-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五
11、肽N-N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺甘氨酸甘氨酸二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽转肽酶转肽酶粘肽粘肽磷霉素磷霉素磷霉素磷霉素环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆菌肽 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类 2.2.增加胞质膜的通透性增加胞质膜的通透性 多肽类多肽类 增加细菌胞浆膜的通透性增加细菌胞浆膜的通透性 如多粘菌素如多粘菌素 多烯类多烯类 增加真菌胞浆膜的通透性增加真菌胞浆膜的通透性 如制霉菌素如制霉菌素 3.3.抑制核酸的合成抑制核酸的合成 抑制叶酸的合成抑制叶酸的合成 磺胺磺胺磺胺磺胺（-）甲氧苄啶甲
12、氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶（-）谷氨酸谷氨酸二氢蝶啶二氢蝶啶对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸(PABA)(PABA)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸二氢叶酸 抑制抑制DNADNA、RNARNA的合成的合成 如：如：喹诺酮类喹诺酮类 （-）DNADNA回旋酶回旋酶 RFP RFP（-）依赖）依赖DNADNA的的RNARNA多聚酶多聚酶4.4.抑制蛋白的合成抑制蛋白的合成 氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类 蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药 四环素类四环素类四环素类四环素类 30S30S 亚基抑制药亚基抑制药
13、亚基抑制药亚基抑制药 氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素 林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类 50S 50S 亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类1.1.细菌耐药性产生的原因细菌耐药性产生的原因2.2.耐药性的种类耐药性的种类3.3.耐药的机制耐药的机制 4.4.耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式 5.5.多重耐药的产生与对策多重耐药的产生与对策第三节第三节 细菌耐药性细菌耐药性1.细菌耐药性产生的原因细菌耐药性产生的原因 天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以 抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质抵御其它微生
14、物，保护自身安全的化学物质改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗改变代谢途径或制造出相应的灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。抗菌药物，形成耐药性。第三节第三节 细菌耐药性细菌耐药性 2.耐药性的种类耐药性的种类 *固有耐药固有耐药（intrinsic resistance）固有耐药性又称 天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变的，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药。*获得性耐药获得性耐药（acquired resistance）。获得性耐药 是由于细菌与抗生素接触后，由质粒（DNA）介导，通过 改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金黄色 葡萄球菌产生内酰胺酶而对-内酰胺类
15、抗生素耐药。第三节第三节 细菌耐药性细菌耐药性3耐药的机制耐药的机制 产生灭活酶（产生灭活酶（水解酶，钝化酶水解酶，钝化酶）抗菌药物作用靶位改变抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通透性改变细菌外膜通透性 影响主动流出系统影响主动流出系统 第三节第三节 细菌耐药性细菌耐药性产生灭活酶产生灭活酶:使抗菌药物失活细菌产生的抗菌药物灭活酶是耐药性产生的最重要机制之一，使抗菌药物在作用于细菌之前即被酶破坏而失去抗菌作用。这些灭活酶可由质粒和染色体基因表达。-内酰胺酶内酰胺酶 *由染色体或质粒介导。*对-内酰胺类抗生素耐药，使-内酰胺环 裂解而使该抗生素丧失抗菌作用。第三节第三节 细菌耐药性细菌耐药性氨基
16、苷类抗生素钝化酶：氨基苷类抗生素钝化酶：细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者失去抗菌作用。者失去抗菌作用。常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶常见的氨基苷类钝化酶有乙酰化酶、腺苷化酶和磷酸化酶。和磷酸化酶。其他酶类：其他酶类：细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素产生细菌可产生氯霉素乙酰转移酶灭活氯霉素产生酯酶灭活大环内酯类抗生素。酯酶灭活大环内酯类抗生素。金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。金黄色葡萄球菌产生核苷转移酶灭活林可霉素。第三节第三节 细菌耐药性细菌耐药性抗菌药物作用靶位改变：抗菌药物作用靶位改变：由于由于改变改变了细胞内膜上与
17、抗生素结合部位的靶蛋了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白白细菌与抗生素接触之后产生一种细菌与抗生素接触之后产生一种新的新的、原来敏感、原来敏感菌没有的靶蛋白菌没有的靶蛋白靶蛋白靶蛋白数量数量的增加的增加耐药的机制耐药的机制改变细菌外膜通透性：改变细菌外膜通透性：*很多广谱抗菌药都对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌无效或作用很弱，作用很弱，主是抗菌药物主是抗菌药物不能不能进入铜绿假单胞菌菌体内，进入铜绿假单胞菌菌体内，故产生天然耐药。故产生天然耐药。*细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porinporin）的的性质和数量性质和数量来降低细菌的膜通透性而产生获
18、得性耐来降低细菌的膜通透性而产生获得性耐 药。药。*在铜绿假单胞菌还存在特异的在铜绿假单胞菌还存在特异的OprDOprD蛋白通道，该通道允蛋白通道，该通道允 许亚胺培南通过进入菌体，而当该许亚胺培南通过进入菌体，而当该蛋白通道丢失蛋白通道丢失时，同时，同 样产生特异性耐药。样产生特异性耐药。耐药的机制耐药的机制突变突变（mutationmutation）：）：*突变，蛋白质结构的改变，不能与药物结合或 结合能力降低。*突变，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶 的表达。*喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基 因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式转
19、导转导（transductiontransduction）：*由噬菌体（是感染细菌、真菌、放线菌或 螺旋体 等微生物的细菌病毒的总称）完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如 这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药。*药物耐受基因将此特点传递给后代。耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式转化转化（transformationtransformation）：）：*细菌将环境中的游离DNA（来自其它细菌）掺进敏 感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分的改 变。*肺炎球菌耐青霉素的分子基础即是转化的典型表 现，耐青霉素的肺炎球菌产生不同的青霉素结合 蛋白（PBPS），该PBP
20、S与青霉素的亲和力低。*对编码这些不同的PBPS的基因进行核酸序列分析 发现有一段外来的DNA。耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式接合接合（conjugationconjugation）：*性菌毛或桥接。*多重耐药基因。*可转移的遗传物质中含有质粒的两个不同的基因编码部位 一个编码耐药部分，叫耐药决定质粒（R-determinant plasmid）；另一个质粒称为耐药转移因子（resistance transfer factor）,含有细菌接合所必须的基因。*两个质粒可单独存在，也可结合成一个完整的R因子。耐药基因的转移方式耐药基因的转移方式多重耐药的产生与对策多重耐药的产生与对策 多重耐
21、药的概念：细菌对多种抗菌药物多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物 耐药称为多重耐药耐药称为多重耐药(multi-drug(multi-drug resistance resistance MDR)MDR)，又名多药耐药。，又名多药耐药。如如 MRSA(Methicillin resistant Staphylococcus aureus)、NDM-1(New Delhi metallo-beta-lactamase)避免滥用避免滥用多重耐药的产生与对策多重耐药的产生与对策1.1.尽早确定病原菌尽早确定病原菌 2.2.按适应证选药按适应证选药 3.3.抗菌药物的预防应用抗菌药物的预防应用 4.4.
22、抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 5.5.防止抗菌药物的不合理使用防止抗菌药物的不合理使用6.6.患者的其它因素与抗菌药物的应用患者的其它因素与抗菌药物的应用第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则尽早确定病原菌尽早确定病原菌*对其进行体外抗菌药物敏感试验，从而有针 对性的选用抗菌药物。*如果病人感染症状很重，可在临床诊断的基 础上预测最可能的致病菌种经验用药。*根据细菌对各种抗菌药的敏感度与耐药性的 变迁，选择适当的药物进行经验性的治疗。第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则按适应证选药按适应证选药 敏感菌敏感菌*各种抗菌药物有不同的抗菌谱，即使有相同抗 菌
23、谱的药物还存在药效学和药动学的差异，故 各种抗菌药物的临床适应证亦有所不同。*例如，广谱青霉素类的氨苄西林曾是治疗大肠 埃希菌感染的基础药物，耐药，所以严重的大 肠埃希菌感染应选用第三代头孢菌素类和氟喹 诺酮类治疗。第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则抗菌药物的预防应用抗菌药物的预防应用 预防用药仅限于以下几种情况：预防用药仅限于以下几种情况：苄星青霉素，普鲁卡因青霉素或红霉素常用于风湿性心苄星青霉素，普鲁卡因青霉素或红霉素常用于风湿性心 脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，以防风湿热的发作，而且需数年以上疗程的预防
24、用药，以防风湿热的发作，而且需数年以上疗程的预防用药，直到病情稳定；直到病情稳定；若在流行性脑膜炎发病的季节，可用磺胺嘧啶口服做预若在流行性脑膜炎发病的季节，可用磺胺嘧啶口服做预 防用药防用药；第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则进入疟疾区的人群在进入前二周开始服用乙胺嘧啶与 磺胺多辛的复方制剂，时间不宜超过3个月；青霉素、阿莫西林、头孢唑啉可分别用于风湿性心脏 病、先天性心脏病人工瓣膜患者、进行口腔、上呼吸 道、尿道及心脏手术前；用青霉素或阿莫西林用于战伤、复合外伤、闭塞性脉 管炎患者截肢手术后，以防止由产气荚膜杆菌引起的气性坏疽，对青霉素过敏者可用克林霉素或甲硝唑；胃肠道
25、，胸腹部手术后用药13天。第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用（1 1）联合用药的适应证：不明病原体的严重细菌性感染，为扩大抗菌范 围 可选联合用药，待细菌诊断明确后即调整用药。单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜 感染。结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用 （1 1）联合用药的适应证：两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶，减少 两性霉素的毒性反应。大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺等联合 用药的目的是利用药物的协同作用而减少用药剂量和
26、提高疗效，从而降低药物的毒性和不良反应。第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则一般将抗菌药物作用性质分为四大类型一般将抗菌药物作用性质分为四大类型 *第一类为繁殖期杀菌药（第一类为繁殖期杀菌药（），如），如-内酰胺类抗生素；内酰胺类抗生素；*第二类为静止期杀菌药（第二类为静止期杀菌药（），如氨基苷、多粘菌素类），如氨基苷、多粘菌素类 抗生素等，它们对繁殖期、静止期细菌都有杀菌作用；抗生素等，它们对繁殖期、静止期细菌都有杀菌作用；*第三类为快速抑菌药（第三类为快速抑菌药（），如四环素、大环内酯类；），如四环素、大环内酯类；*第四类为慢速抑菌药（第四类为慢速抑菌药（），如磺胺类药物
27、等。），如磺胺类药物等。第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则 1.1.协同作用（增强）：协同作用（增强）：1+2 1+2 3 3 2.2.相加作用：相加作用：1+2=31+2=3 3.3.无关作用：无关作用：1+2=21+2=2 4.4.拮抗作用：拮抗作用：1+2 1+2 2 2 联合用药联合用药结果结果 联合应用的四种效果：*产生协同（产生协同（+）*拮抗（拮抗（+）*相加（+）*无关或相加（+）第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则防止抗菌药物的不合理使用防止抗菌药物的不合理使用 病毒感染 原因未明的发热患者 除非皮肤感染必须局部应用抗菌药时使用应尽 量避
28、免皮肤粘膜的局部应用 剂量要适宜，疗程要足够第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则患者的其它因素与抗菌药物的应用患者的其它因素与抗菌药物的应用 *肾功能减退：应避免使用主要经肾排泄的 而对肾脏有损害的抗菌药物；*肝功能减退：避免使用主要经肝代谢的而 对肝脏有损害的抗菌药物；*对新生儿，儿童，孕妇和哺乳妇用药药谨 慎，一定要选用安全的抗菌药物。第四节第四节 抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则原则原则 小小 结结1 1、基本概念、基本概念 抗菌谱抗菌谱 抗菌活性抗菌活性 化疗化疗 化疗指数化疗指数 耐药性耐药性 抗生素后效应抗生素后效应2 2、抗菌机制（四种）、抗菌机制（四种）3 3、正确联合用药（四类药物）、正确联合用药（四类药物）谢谢