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1、抗菌药物概论天津医科大学药理教研室天津医科大学药理教研室1-对病原菌和其它微生物、寄生虫及癌细胞所致疾对病原菌和其它微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗。化疗药物具有高选择性（疗效高，毒病的药物治疗。化疗药物具有高选择性（疗效高，毒性小性小)。抗肿瘤药抗肿瘤药(Antineoplastics Agents)抗寄生虫药抗寄生虫药(Antiparasite drug)抗微生物药抗微生物药(Antimicrobial Agents)抗菌药抗菌药(Antibacterial Agent)抗真菌药抗真菌药(Antifungal Agent)抗病毒药抗病毒药(Antiviral Agent)化学治疗化
2、学治疗(Chemotherapy,化疗化疗)2机机 体体防治作用防治作用&不良反应不良反应体内过程体内过程抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗病能力抗病能力致致 病病3抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语1.抗菌药物（抗菌药物（Antibacterial Agent)2.2.-对病原菌具有抑制或杀灭作用，用于防治细菌对病原菌具有抑制或杀灭作用，用于防治细菌性感染疾病的药物。性感染疾病的药物。抗生素抗生素(Antibiotic Agent)-微生物在其代谢过程中产生的抗微生物或癌细胞微生物在其代谢过程中产生的抗微生物或癌细胞的产物。的产物。人工合成抗菌药人工合成抗菌药42.2.抗菌谱抗菌谱(antib
3、acterial spectrum)-)-抗菌药物的作用抗菌药物的作用范围范围 窄谱抗菌药窄谱抗菌药仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用。仅对单一菌种或一属细菌具有抗菌作用。广谱抗菌药广谱抗菌药对多种不同病原菌具有抗菌作用对多种不同病原菌具有抗菌作用 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语53.抑菌药抑菌药(Bacteriostatic agents)4.4.-抑制病原菌生长繁殖，但无杀灭作用抑制病原菌生长繁殖，但无杀灭作用的药物。的药物。5.5.杀菌药杀菌药(Bactericidal agents)6.6.-抑制并杀灭微生物的药物。抑制并杀灭微生物的药物。抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语64
4、.4.抗菌活性抗菌活性-抑制或杀灭病原菌的能力抑制或杀灭病原菌的能力5.5.最低抑菌浓度最低抑菌浓度(Minimal Inhibitory Concentration)6.6.-抑制细菌生长的最低药物浓度（抑制细菌生长的最低药物浓度（2424小时）小时）7.7.MICMIC90901mg/L 1mg/L 高敏高敏 MICMIC9090 1mg/L1mg/L-4 4 mg/L mg/L 中敏中敏 MICMIC9090 4mg/L 4mg/L-3232 mg/L mg/L 低敏低敏 MICMIC90 90 32 mg/L 32 mg/L 耐药耐药 最低杀菌浓度最低杀菌浓度(minimum bact
5、ericidal concentration)-杀灭杀灭99.9%99.9%细菌生长的最低药物浓度细菌生长的最低药物浓度 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语75.化疗指数化疗指数(Chemotherapeutic Index,CI)LD50/ED50 或或 LD5/ED95 化疗指数越大，治疗效果越好，应用价值高，但并非化疗指数越大，治疗效果越好，应用价值高，但并非绝对安全。绝对安全。如青霉素小剂量可致过敏性休克，但其化疗指数大。如青霉素小剂量可致过敏性休克，但其化疗指数大。6.抗生素后效应抗生素后效应(Post Antibiotic Effect,PAE)病原菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓
6、度下降低于病原菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降低于MIC或消失后，细菌生长仍受到抑制的效应。或消失后，细菌生长仍受到抑制的效应。氨基糖苷类、大环内酯类和喹诺酮类有较明显的氨基糖苷类、大环内酯类和喹诺酮类有较明显的PAE 抗菌药物的常用术语抗菌药物的常用术语8抗菌药物作用的机制抗菌药物作用的机制一、抑制细菌细胞壁的合成一、抑制细菌细胞壁的合成 -内酰胺类抗生素等内酰胺类抗生素等二、影响细菌胞浆膜的通透性二、影响细菌胞浆膜的通透性 多粘菌素等多粘菌素等三、抑制细菌蛋白质的合成三、抑制细菌蛋白质的合成 氨基糖苷类抗生素等氨基糖苷类抗生素等四、抑制细菌核酸的代谢四、抑制细菌核酸的代谢 利福平、喹诺
7、酮利福平、喹诺酮五、影响叶酸的代谢五、影响叶酸的代谢 磺胺类磺胺类9一、抑制细菌细胞壁的合成一、抑制细菌细胞壁的合成细菌细胞壁的主要成分细菌细胞壁的主要成分:糖类、蛋白质、类脂质糖类、蛋白质、类脂质 G G+：壁质（：壁质（黏肽、多糖肽黏肽、多糖肽）50%-60%50%-60%耐胞内耐胞内20-3020-30个个大气压的渗透压大气压的渗透压 G G-：黏肽层较薄，胞浆渗透压低：黏肽层较薄，胞浆渗透压低 外膜外膜构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白构成：脂多糖、磷脂、膜蛋白10黏肽黏肽11GA A 作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物作用于胞浆内黏肽合成阶段的药物G 磷霉素、环丝氨酸磷霉素、环丝氨酸GB B 作
8、用于细胞膜黏肽合成阶段的药物作用于细胞膜黏肽合成阶段的药物G 万古霉素、杆菌肽万古霉素、杆菌肽GC C 作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物作用于胞膜外黏肽合成阶段的药物G -内酰胺类内酰胺类一、抑制细菌细胞壁的合成一、抑制细菌细胞壁的合成Inhibition of cell wall synthesis12二、影响细菌胞浆膜的通透性二、影响细菌胞浆膜的通透性13抗真菌的多烯类抗生素抗真菌的多烯类抗生素细胞膜上固醇类物质细胞膜上固醇类物质抗抗G G-菌菌多肽类抗生素多肽类抗生素吡咯类抗菌药吡咯类抗菌药细胞膜内磷脂细胞膜内磷脂抑制固醇类合成抑制固醇类合成细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加细菌体内重要成分
9、外漏细菌体内重要成分外漏细菌死亡细菌死亡二、影响细菌胞浆膜的通透性二、影响细菌胞浆膜的通透性14 氨基苷类氨基苷类：与：与30S亚基结亚基结合，影响蛋白质合成全过合，影响蛋白质合成全过程程四环素类四环素类：与：与30S亚基结亚基结合，阻碍肽链形成合，阻碍肽链形成氯霉素、林可霉素和红霉氯霉素、林可霉素和红霉素素：与：与50S亚基结合，阻亚基结合，阻止肽链形成和延长止肽链形成和延长三、抑制细菌蛋白质的合成三、抑制细菌蛋白质的合成 Inhibition of protein synthesis15四、抑制细菌核酸的代谢四、抑制细菌核酸的代谢喹诺酮类喹诺酮类：抑制：抑制DNADNA螺旋酶螺旋酶利福霉素
10、类利福霉素类：抑制：抑制RNA RNA 聚合酶聚合酶 氟胞嘧啶氟胞嘧啶：抑制腺苷酸合成酶抑制腺苷酸合成酶16五、影响叶酸的代谢五、影响叶酸的代谢1718细菌对抗菌药物的耐药性细菌对抗菌药物的耐药性耐药性（耐药性（Resistance,抗药性）抗药性）-病原体对抗感染药的反应性下降甚至消失的一种状病原体对抗感染药的反应性下降甚至消失的一种状 态（细菌产生对抗生素不敏感的现象）态（细菌产生对抗生素不敏感的现象）固有耐药性固有耐药性(Intrinsic Resistance)由染色体介导由染色体介导 获得性耐药性（获得性耐药性（Acquired Resistance)由质粒介导由质粒介导*cross
11、 resistance：细菌对某种抗菌药产生耐药性后，对其他从未接触的细菌对某种抗菌药产生耐药性后，对其他从未接触的 抗菌药也产生耐药性。抗菌药也产生耐药性。19细菌耐药性发生机制细菌耐药性发生机制Mechanisms of antibacterial resistance1.产生灭活抗菌药物的酶产生灭活抗菌药物的酶2.抗菌药作用靶位改变抗菌药作用靶位改变3.降低外膜的通透性降低外膜的通透性4.加强主动流出系统加强主动流出系统5.细菌代谢途径的改变细菌代谢途径的改变20 产生灭活抗菌药物的酶产生灭活抗菌药物的酶 Produce enzymes that destroy the chemical
12、 structures of drugs-内酰胺类酶内酰胺类酶水解酶水解酶氨基苷类抗生素钝化酶氨基苷类抗生素钝化酶合成酶合成酶其他灭活抗菌药物的酶其他灭活抗菌药物的酶 耐药机制一耐药机制一21 抗菌药作用靶位改变抗菌药作用靶位改变Develop an altered structural target for the drug靶酶的改变靶酶的改变 对对-内酰胺类耐药内酰胺类耐药 1）产生）产生-内酰胺酶内酰胺酶 2）靶酶）靶酶PBPs改变改变 通过：靶酶与抗生素结合的亲和力通过：靶酶与抗生素结合的亲和力 靶酶的生成靶酶的生成 产生新的靶酶产生新的靶酶 耐药机制二耐药机制二22 靶位结构改变靶位
13、结构改变 链霉素：链霉素：菌体核糖体菌体核糖体30S亚基的靶位结构改变亚基的靶位结构改变 林可霉素、红霉素林可霉素、红霉素：核糖体：核糖体23S亚基亚基RNA上腺嘌上腺嘌 呤甲基化呤甲基化 耐药机制二耐药机制二23 降低外膜的通透性降低外膜的通透性 Change their cell membrane and cell wall permeability to the drug 细菌细胞壁、膜通透屏障作用细菌细胞壁、膜通透屏障作用（1）G-菌菌 外膜：铜绿假单胞菌外膜：铜绿假单胞菌天然耐药天然耐药 通道蛋白丢失：通道蛋白丢失：-内酰胺类内酰胺类获得性耐药获得性耐药 （2）G+菌：菌：细胞壁坚厚
14、细胞壁坚厚 耐药机制三耐药机制三24加强主动流出系统加强主动流出系统 特点：特点：（1）主动泵出：需能量）主动泵出：需能量 （2）非特异性）非特异性 （3）产生多重耐药性）产生多重耐药性 （4）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋白组成）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋白组成 （5）主要对）主要对-内酰胺类，大环内酯类，四环素类、氯内酰胺类，大环内酯类，四环素类、氯 霉素类及氟喹诺酮类耐药霉素类及氟喹诺酮类耐药耐药机制四耐药机制四25 细菌代谢途径的改变细菌代谢途径的改变Develop an altered metabolic pathway 金葡菌对磺胺类耐药的原因：金葡菌对磺胺类耐药的
15、原因：&对氨基苯甲酸生成增多对氨基苯甲酸生成增多&耐药菌株直接利用外源性叶酸耐药菌株直接利用外源性叶酸耐药机制五耐药机制五26 耐药基因的转移耐药基因的转移1.1.染色体介导染色体介导DNADNA的突变的突变 药物受体、代谢途径、药物受体、代谢途径、膜通透性膜通透性2.2.质粒介导质粒介导 耐药质粒、传递因子耐药质粒、传递因子 产生灭活酶产生灭活酶 膜通透性膜通透性 传递的方式：转化、转导、结合、转位传递的方式：转化、转导、结合、转位 多重耐药：细菌对多种抗菌药物耐药多重耐药：细菌对多种抗菌药物耐药27合理选用抗菌药合理选用抗菌药 足够的剂量和疗程足够的剂量和疗程必要时联合用药必要时联合用药
16、有计划的轮换供药有计划的轮换供药开发新的抗菌药开发新的抗菌药避免细菌耐药性的产生避免细菌耐药性的产生28抗菌药物合理应用的原则抗菌药物合理应用的原则1尽早确定病原体尽早确定病原体2严格根据适应症选药严格根据适应症选药3预防性应用预防性应用4联合应用联合应用5防止抗菌药物的不合理应用防止抗菌药物的不合理应用6肝、肾功能障碍者抗菌药物的合理应用肝、肾功能障碍者抗菌药物的合理应用29尽早确定病原体尽早确定病原体 细菌药敏和联合药敏对指导合理用药有重要意义，细菌药敏和联合药敏对指导合理用药有重要意义，与临床疗效的符合率约与临床疗效的符合率约80%80%。按适应症选药按适应症选药 因抗菌谱、药效学、药动
17、学的差异，各药的临床适因抗菌谱、药效学、药动学的差异，各药的临床适 应症不同应症不同 还应考虑患者的全身状况和肝肾功能状态还应考虑患者的全身状况和肝肾功能状态抗菌药物合理应用的原则抗菌药物合理应用的原则3031预防性应用抗菌药预防性应用抗菌药预防感染性心内膜炎的发生预防感染性心内膜炎的发生 青青/红霉素红霉素 用于风湿性心脏病、先天性心脏病、冠用于风湿性心脏病、先天性心脏病、冠心病等患者进行口腔手术或上呼吸道、尿路、心病等患者进行口腔手术或上呼吸道、尿路、心脏等手术前后。心脏等手术前后。预防风湿热发作预防风湿热发作 青青/红霉素红霉素 用于风湿性心脏病儿童及经常发生链球用于风湿性心脏病儿童及经
18、常发生链球菌性咽峡炎或风湿热的儿童及成人。菌性咽峡炎或风湿热的儿童及成人。抗菌药物合理应用的原则抗菌药物合理应用的原则32预防气性坏疽预防气性坏疽 青霉素青霉素预防胃肠道、胆道手术后感染预防胃肠道、胆道手术后感染预防感染性疾病传染预防感染性疾病传染 对接触过流行性脑脊髓膜炎、百日咳、结核病、鼠对接触过流行性脑脊髓膜炎、百日咳、结核病、鼠疫、霍乱、疟疾，且免疫力低下者，可用相应的敏疫、霍乱、疟疾，且免疫力低下者，可用相应的敏感药预防。感药预防。抗菌药物合理应用的原则抗菌药物合理应用的原则33抗菌药物的联合应用抗菌药物的联合应用1.联合应用的目的联合应用的目的提高疗效提高疗效扩大抗菌范围扩大抗菌范
19、围减少耐药性的发生减少耐药性的发生减少药物的剂量，以减少毒副作用减少药物的剂量，以减少毒副作用34严重感染和病因不明者严重感染和病因不明者单一抗菌药不能控制的混合感染单一抗菌药不能控制的混合感染单一抗菌药不能有效控制的严重感染单一抗菌药不能有效控制的严重感染长期用药可能产生耐药者长期用药可能产生耐药者减少药物剂量，以减少毒副反应减少药物剂量，以减少毒副反应感染部位抗感染药不易渗入者感染部位抗感染药不易渗入者2.适应症适应症35增强作用增强作用-（1+11+1）2 2 如如 +，+相加作用相加作用-（1+11+1）=2 =2 如如 +，+无关无关/累加作用累加作用(1+1(1+1）2 2，1 1
20、 如如 +拮抗作用拮抗作用-1+1-1+1）1 1 如如+繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类静止期杀菌药：氨基糖苷类、多粘菌素、喹诺酮类静止期杀菌药：氨基糖苷类、多粘菌素、喹诺酮类速效抑菌药：四环素、氯霉素、大环内酯类速效抑菌药：四环素、氯霉素、大环内酯类慢效抑菌药：磺胺类慢效抑菌药：磺胺类3.联合用药的效果联合用药的效果36防止抗菌药物的不合理应用防止抗菌药物的不合理应用1.病毒性感染不用抗菌药病毒性感染不用抗菌药2.发热原因不明者不宜用抗菌药发热原因不明者不宜用抗菌药3.皮肤、粘膜等局部应用抗菌药应尽量避免皮肤、粘膜等局部应用抗菌药应尽量避免4.抗菌药剂量
21、适当，疗程足够抗菌药剂量适当，疗程足够37避免使用在肝内代谢、经肝胆系统排泄或对肝脏有损避免使用在肝内代谢、经肝胆系统排泄或对肝脏有损 害的抗感染药害的抗感染药 氯霉素氯霉素 利福平、红霉素、林可霉素、四环素利福平、红霉素、林可霉素、四环素避免使用经肾脏排泄且对肾脏有损害的药物避免使用经肾脏排泄且对肾脏有损害的药物 两性霉素、万古霉素、氨基糖苷类抗菌药物两性霉素、万古霉素、氨基糖苷类抗菌药物 肝肾功能障碍患者抗菌药物的合理应用肝肾功能障碍患者抗菌药物的合理应用38Classification of bacteria of medical importance39Gram-positive co
22、cci:Microorganisms Diseases-Staphylococcus infections of respiratory tract;septicemia etc.-Streptococcus infections of respiratory tract;tonsillitis；septicemia etc.-Pneumococcus pneumonia-Enterococcus infections of urinary tract;endocarditis etc.40Gram-positive rods Microorganisms Diseases-Clostridi
23、um tetani tetanus-Diphtheria bacillus diphtheria-Clostridium gangrene gangrene-Perfringens bacillus septicemia -etc.41Gram-negative cocciMicroorganisms Diseases-Meningococcus meningitis;septicemia etc.-Gonococcus gonorrhea42Gram-negative rodsMicroorganisms Diseases -Bacteroides fragilis peritonitis;
24、septicemia;(anaerobic rods)pelvic infection,etc-Escherochia coli septicemia;infections of urinary tract;cholecystitis,etc.-Brucella brucellosis-Bordetella pertussis whooping cough-Hemophilus influenzae infections of respiratory tract,ear,sinuses;meningitis,etc.43continueMicroorganisms Diseases -Pseu
25、domonas infections of urinary tract and burn wounds;septicemia etc.-Shigella dysentery,ate.-Pneumobacillus infections of respiratory and urinary tract,etc.-Legionella pneumonia;legionellal disease-Salmonella typhid and paratyphid-Yersinia pestis-Proteus infections of urinary tract;cholecystitis,sept
26、icemia etc.-Vibrio cholera44MycobacteriaMicroorganisms Diseases -Tuberculosis tuberculosis -Leprae leprosy45Fungus:Microorganisms Diseases -Candida -Cryptococ -Coccidioides -Histoplasma -Dermatophyte dermatophytosis -trichophyton46virus:Microorganisms Diseases -influenza virus -Hepatitis virus -Herp
27、esviruses(HSV)-Respiratory syncytial virus(RSV)-Human immunodeficiency virus(HIV)47OthersMicroorganisms Diseases -Spirochetes:Treponema syphilis Leptospira leptospirosis -Rickettsia fever,typhus ate -Mycoplasma pneumonia mycoplasmal pneumonia -Chlamydia trachoma;gonorrhea -Actinomyces abscesses;lung disease48