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1、第二十七章 抗结核病药结核病结核病 结核病是由结核杆菌(tubercle bacillus)引起的慢性传染病,可累及全身多个器官,但以肺结核最为常见。结核主要传播途径结核主要传播途径呼吸道传播消化道传播结核病结核病 WHO:全球每年新发病人数约:全球每年新发病人数约880万万人人 年死亡人数年死亡人数200万万左右左右 我国:我国:现有结核病人现有结核病人 450万万左右左右 新发病人数约新发病人数约145万万人人 年死亡人数年死亡人数13万万左右左右(特别是(特别是HIV高发地区高发地区TB发病率高发病率高)目前,用于临床的抗结核病药种类很多,大体可分为三类:一、第一线抗结核病药;二、第二线
2、抗结核病药;三、新一代抗结核病药;抗结核药的应用原则 抗结核病药抗结核病药异烟肼、利福平、乙胺丁异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺醇、链霉素、吡嗪酰胺对氨基水杨酸钠、乙硫对氨基水杨酸钠、乙硫异烟胺、卷曲霉素、环异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸、氟喹诺酮类丝氨酸、氟喹诺酮类利福定、利福喷汀、司帕利福定、利福喷汀、司帕沙星沙星 第一线抗结核病药第一线抗结核病药异烟肼化学式异烟肼异烟肼(“雷米封”,异烟酰肼)与其他药物相比具有杀菌力强、不良反应少,是治疗活动性结核的首选药物是治疗活动性结核的首选药物市面销售的异烟肼片优优 点点1、给药途径广:、给药途径广:po、im、v、腔内、腔内2、穿透力强,体
3、内分布均匀:、穿透力强,体内分布均匀:Vd=0.6L/kg (1)可透入细胞内,杀死巨噬细胞内)可透入细胞内,杀死巨噬细胞内TB菌菌 (2)透入肺部空洞病灶(厚壁空洞)及骨)透入肺部空洞病灶(厚壁空洞)及骨 组织组织 (3)脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿)脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿3、耐药性可产生,但无交叉耐药、耐药性可产生,但无交叉耐药 (1)耐药菌对人体毒力)耐药菌对人体毒力,治疗仍有效,治疗仍有效 (2)耐药不持久)耐药不持久 (3)与其他药无交叉耐药)与其他药无交叉耐药 (4)合并用药,显著)合并用药,显著 其耐药性其耐药性4、疗效好,毒性低、疗效好,毒性低作作 用用作用强:作
4、用强:MIC 0.025 g/ml 低浓度抑菌,高浓度杀菌低浓度抑菌,高浓度杀菌(10 g/ml)对繁殖期作用更强(浸润性、急粟)对繁殖期作用更强(浸润性、急粟)抗菌作用机制抗菌作用机制n n抑制分枝菌酸抑制分枝菌酸抑制分枝菌酸抑制分枝菌酸(mycolicmycolic acid)acid)的合成:的合成:的合成:的合成:n n分枝菌酸为分枝杆菌的专有成分,是结核杆菌细分枝菌酸为分枝杆菌的专有成分,是结核杆菌细分枝菌酸为分枝杆菌的专有成分,是结核杆菌细分枝菌酸为分枝杆菌的专有成分,是结核杆菌细胞壁的主要组分;胞壁的主要组分;胞壁的主要组分;胞壁的主要组分;n n选择性抗结核杆菌而对其他微生物几
5、无作用。选择性抗结核杆菌而对其他微生物几无作用。选择性抗结核杆菌而对其他微生物几无作用。选择性抗结核杆菌而对其他微生物几无作用。n n使结核杆菌细胞壁的脂质减少,细胞壁的屏障作用使结核杆菌细胞壁的脂质减少,细胞壁的屏障作用使结核杆菌细胞壁的脂质减少,细胞壁的屏障作用使结核杆菌细胞壁的脂质减少,细胞壁的屏障作用降低;降低;降低;降低;n n抑制结核杆菌抑制结核杆菌抑制结核杆菌抑制结核杆菌DNADNA合成;合成;合成;合成;n n对分枝杆菌中敏感酶的抑制,引起代谢紊乱。对分枝杆菌中敏感酶的抑制,引起代谢紊乱。对分枝杆菌中敏感酶的抑制,引起代谢紊乱。对分枝杆菌中敏感酶的抑制,引起代谢紊乱。机制不明,
6、可能为机制不明,可能为耐药机制:耐药机制:1、菌膜通透性降低,药物摄取减少、菌膜通透性降低,药物摄取减少 2、分支菌酸生物合成的、分支菌酸生物合成的 基因突变基因突变药动学药动学吸收:快而完全,吸收:快而完全,F为为90%,12 小时达峰值浓度小时达峰值浓度 t1/2 23 小时(慢代谢型)小时(慢代谢型)分布:均匀,通透性好,可广泛分布于脑,胸、分布:均匀,通透性好,可广泛分布于脑,胸、腹膜腔、淋巴结,纤维病灶等腹膜腔、淋巴结,纤维病灶等代谢:肝乙酰化(快、慢型)代谢:肝乙酰化(快、慢型)排泄:原型和代谢产物(乙酰异烟肼、异烟酸)排泄:原型和代谢产物(乙酰异烟肼、异烟酸)由尿排泄,肾功能不全
7、及老年患者无需调由尿排泄,肾功能不全及老年患者无需调 整剂量整剂量快代谢型(黄种人占快代谢型(黄种人占50%):乙酰异烟肼):乙酰异烟肼 易致肝损害易致肝损害异烟肼异烟肼乙酰异烟肼(肝损害)乙酰异烟肼(肝损害)乙酰化乙酰化(肝)(肝)慢代谢型(黄种人占慢代谢型(黄种人占26%):原型异烟肼):原型异烟肼 易致神经系统毒性易致神经系统毒性临临 床床 应应 用用治疗各型结核的首选药,联合用药治疗各型结核的首选药,联合用药1、急粟、结脑:、急粟、结脑:大剂量大剂量(1020 mg/kg/d)口服或静滴口服或静滴2、普通结核:、普通结核:1次次/d(0.20.3/d)晨起空腹顿服晨起空腹顿服23次次/
8、w (较大剂量间歇疗法较大剂量间歇疗法)不不 良良 反反 应应 1、神经系统、神经系统 (1)C.N.S 一般剂量一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神偶有失眠、头昏、轻度精神 兴奋,可逐渐消失兴奋,可逐渐消失 大剂量(大剂量(500 mg/d,或慢乙酰化型),或慢乙酰化型)可致精神失常:如兴奋、神可致精神失常:如兴奋、神 经经 错乱、惊厥等,故癫痫、错乱、惊厥等,故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用精神病史、嗜酒者慎用(2)周围神经炎周围神经炎 四肢麻木、肌震颤、痛觉过四肢麻木、肌震颤、痛觉过 敏、肌萎缩等敏、肌萎缩等 原因:原因:VitB6缺乏所致缺乏所致宜补充宜补充VitB6 异烟肼结构与异烟肼结构
9、与B6相似,与相似,与B6竞争性拮竞争性拮 抗阻碍抗阻碍B6形成辅酶形成辅酶B6排泄排泄 异烟肼与异烟肼与B6形成稳定的形成稳定的腙类化合物,类化合物,B6利用利用 谷氨酸谷氨酸脱羧酶(脱羧酶(B6)脱羧脱羧-氨基丁羧氨基丁羧2、肝毒性、肝毒性快代谢型易见(为乙酰异烟肼所致)快代谢型易见(为乙酰异烟肼所致)可致暂时性转氨酶可致暂时性转氨酶、黄疸、肝小叶坏死、黄疸、肝小叶坏死 定期查肝功能,与利福平、吡嗪酰胺合用时尤定期查肝功能,与利福平、吡嗪酰胺合用时尤 应注意。应注意。药物相互作用药物相互作用 1、肝药酶抑制作用肝药酶抑制作用,苯妥英钠、双香苯妥英钠、双香 豆素、交感胺的血浓度豆素、交感胺的
10、血浓度 2、乙醇增加其肝毒性、乙醇增加其肝毒性利福平利福平利福平化学结构式 利福平胶囊制品 是从利福霉素B得到的一种半合成抗生素。能抑制细菌DNA转录合成RNA,可用于治疗结核病、肠球菌感染等。抗抗 菌菌 作作 用用1、G+、G-球菌:金葡、链、肺炎、球菌:金葡、链、肺炎、脑膜炎脑膜炎 2、TB 3、麻风杆、麻风杆 G-杆菌:变形、大肠、流感杆菌:变形、大肠、流感衣原体、支原体衣原体、支原体某些病毒某些病毒抗菌谱(广)抗菌谱(广)强强敏敏感感机理:抑制机理:抑制DNA依赖的依赖的RNA多聚酶多聚酶 阻阻mRNA合成合成抑菌、杀菌抑菌、杀菌耐药性:易产生;不宜单用。可能是耐药性:易产生;不宜单用
11、。可能是 RNA多聚酶多聚酶亚单位突变,亚单位突变,结合结合药药 动动 学学吸收:口服吸收好,吸收:口服吸收好,F为为90%-95%,维持,维持12小时小时 餐后服餐后服 同时服同时服PAS 分布:同异烟肼,分布均匀分布:同异烟肼,分布均匀代谢:同异烟肼(去乙酰基利福平)代谢:同异烟肼(去乙酰基利福平)排泄:主为胆汁、肾排,尿、大便、唾液、痰、泪液排泄:主为胆汁、肾排,尿、大便、唾液、痰、泪液 呈橘红色;呈橘红色;巩膜、皮肤可黄染巩膜、皮肤可黄染主张晨顿服,与主张晨顿服,与PAS合合用应间隔用应间隔6小时小时 不宜不宜 临临 床床 应应 用用1、结核、结核 适合于各型结核,联合用药适合于各型结
12、核,联合用药 (加其他第一线药)(加其他第一线药)2、麻风、麻风 为联合用药的必要组分,作用快、强为联合用药的必要组分,作用快、强3、其他细菌感染、其他细菌感染 耐药金葡及其他细菌感染:耐药金葡及其他细菌感染:如:肺炎、如:肺炎、肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道肺脓肿、心内膜炎、败血症、胆道 感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜感染、细菌性脑膜炎、沙眼、病毒性角膜 炎等炎等不不 良良 反反 应应1、消化道刺激症状、消化道刺激症状2、肝毒性:转氨酶、肝毒性:转氨酶、肝肿大、黄疸等、肝肿大、黄疸等 定期复查肝功能定期复查肝功能3、过敏反应:皮疹、药热、血小板及白细胞、过敏反应:皮疹、药热、血小板及白
13、细胞 或或“流感综合征流感综合征”多见于大剂多见于大剂量间歇疗法(量间歇疗法(12次次/w)4、神经系统:偶可有嗜睡、共济失调、精神、神经系统:偶可有嗜睡、共济失调、精神 紊乱等紊乱等5、致畸:早孕禁用、致畸:早孕禁用6、诱导肝药酶诱导肝药酶 自身诱导自身诱导 加速某些药物代谢:皮质激素、雌激素、加速某些药物代谢:皮质激素、雌激素、口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地口服避孕药、双香豆素、普萘洛尔、地 高辛、巴比妥类等高辛、巴比妥类等 乙胺丁醇乙胺丁醇(Ethambutol)1、抗菌作用、抗菌作用 为一线抗结核药,细胞内、外抗为一线抗结核药,细胞内、外抗 菌,对耐药株有效,但对其他细菌,对耐药株
14、有效,但对其他细 菌无效菌无效 机制:与机制:与Mg 2+结合结合 抑制抑制RNA合成合成2、临床应用(、临床应用(1)单用可产生耐药性,需联合用药)单用可产生耐药性,需联合用药 (2)以)以15 mg/kg/d为宜为宜 若若 25 mg/kg/d,需定期做眼科检查,需定期做眼科检查3、不良反应:少见、不良反应:少见 (1)球后视神经炎:视力模糊,红绿色盲,可逆)球后视神经炎:视力模糊,红绿色盲,可逆 与剂量疗程有关:剂量在与剂量疗程有关:剂量在15 mg/kg/d时,视时,视 觉障碍觉障碍 1%,若若 25 mg/kg/d时达时达5%(2)其他:偶有过敏反应,肝损,高尿酸血症)其他:偶有过敏
15、反应,肝损,高尿酸血症各型结核病各型结核病链霉素(链霉素(streptomycin)1944 为治疗为治疗TB的第一个药物的第一个药物特点:特点:1、对浸润性、粟粒性结核疗效好(接近异烟肼)、对浸润性、粟粒性结核疗效好(接近异烟肼)2、穿透力差(、穿透力差(Vd=0.25 l/kg):难进入细胞):难进入细胞 对纤维化、干酪化厚壁空洞对纤维化、干酪化厚壁空洞 骨结核骨结核 疗效差疗效差 结脑结脑 3、易产生耐药性,必联合用药、易产生耐药性,必联合用药 4、毒性大,、毒性大,1g/d为宜,或为宜,或2-3次次/w,疗程,疗程23月月链霉素与链霉素与PAS合用,降低耐药发生率合用,降低耐药发生率药
16、物药物耐耐 药药 发发 生生 率率%1 月后月后2 月后月后3 月后月后4 月后月后链霉素链霉素 7 28 57 70链霉素链霉素+PAS 0 3 6 6吡嗪酰胺(吡嗪酰胺(pyrazinamide)特点特点:1、抗结核作用中等(酸性环境杀菌,在、抗结核作用中等(酸性环境杀菌,在pH=7 时无活性)时无活性)2、口服易吸收,通透性好(细胞内、脑脊液、口服易吸收,通透性好(细胞内、脑脊液 可达高浓度)可达高浓度)3、无交叉耐药、无交叉耐药 4、毒性较大、毒性较大(1)肝损害:转氨酶)肝损害:转氨酶、黄疸、黄疸 (2)诱发痛风、关节痛等(减)诱发痛风、关节痛等(减 少尿酸排泄)少尿酸排泄)现改为低
17、剂量、短疗程作短疗程强化治疗现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗第二线抗结核病药第二线抗结核病药 对氨水杨酸对氨水杨酸(para-aminosalicylic acid,PAS)作用弱(为二线抗作用弱(为二线抗TB药)药)特点特点 毒性小毒性小 单用耐药慢(单用耐药慢(4月才产生)月才产生)作为联合化疗的辅助用药作为联合化疗的辅助用药乙硫异烟胺n n抗菌作用:对结核杆菌有抑菌作用,抗菌活性仅为异:对结核杆菌有抑菌作用,抗菌活性仅为异烟肼的十分之一。本品口服易吸收,体内分布广,可渗入烟肼的十分之一。本品口服易吸收,体内分布广,可渗入全身体液(包括脑脊液),在体内全部代谢为无效物。对全身体液(包括
18、脑脊液),在体内全部代谢为无效物。对渗出性及浸润性干酪病变疗效较好。渗出性及浸润性干酪病变疗效较好。n n临床应用:单独应用少,常与其他抗结核病药联合应单独应用少,常与其他抗结核病药联合应用以增强疗效和避免病菌产生耐药性用以增强疗效和避免病菌产生耐药性.n n不良反应:1 1、服药后有恶心、服药后有恶心、呕吐呕吐、腹痛、腹泻、厌、腹痛、腹泻、厌食、胃部不适等症状食、胃部不适等症状 2 2少数患者有少数患者有糙皮病糙皮病症状、精神抑郁、症状、精神抑郁、视力紊乱和头痛、视力紊乱和头痛、末梢神经炎末梢神经炎、经期紊乱、男子乳房女性、经期紊乱、男子乳房女性化、脱发、关节痛、皮疹、化、脱发、关节痛、皮疹
19、、痤疮痤疮等。等。3 3、对、对肝功能肝功能有影响有影响 4 4大剂量可引起体位性大剂量可引起体位性低血压低血压。卷曲霉素n n抗菌机制:作用机理是通过抑制细菌蛋白合成作用机理是通过抑制细菌蛋白合成n n临床应用:本品属本品属多肽类抗生素多肽类抗生素,对结核杆菌有抑制,对结核杆菌有抑制作用,口服吸收差,肌注后迅速分布全身。单用本品易产作用,口服吸收差,肌注后迅速分布全身。单用本品易产生耐药性,需与生耐药性,需与异烟肼异烟肼、对氨水杨酸钠及、对氨水杨酸钠及乙胺丁醇乙胺丁醇等合用等合用疗效较好。临床用于复合治疗耐药的病例。疗效较好。临床用于复合治疗耐药的病例。n n不良反应:1 1 血尿血尿、尿量
20、或排尿次数显著增加或减少,、尿量或排尿次数显著增加或减少,食欲减低或极度口渴食欲减低或极度口渴(低低钾钾血症、血症、肾毒性肾毒性 2 2 有一定神经有一定神经肌肉肌肉阻滞作用阻滞作用 3 3 对第对第8 8对脑神经有损害对脑神经有损害 4 4 皮疹、瘙痒、皮肤红肿等过敏反应皮疹、瘙痒、皮肤红肿等过敏反应环丝氨酸n n抗菌作用:其抗菌作用机制是抑制细菌其抗菌作用机制是抑制细菌细胞壁细胞壁粘肽的粘肽的合成,从而使细胞壁缺损,对革兰氏阴性和阳性菌有抗菌合成,从而使细胞壁缺损,对革兰氏阴性和阳性菌有抗菌作用。作用。n n临床应用:用于复治的耐药结核杆菌患者,并与其他用于复治的耐药结核杆菌患者,并与其他
21、抗结核药联合使用。抗结核药联合使用。n n特点:能抑制结核杆菌生长,但作用相对一线药较弱能抑制结核杆菌生长,但作用相对一线药较弱 ,疗效也较低,单用可产生耐药性,但耐药性比其他抗结核疗效也较低,单用可产生耐药性,但耐药性比其他抗结核药发生缓慢,与其它抗结核药之间无交叉耐药性。药发生缓慢,与其它抗结核药之间无交叉耐药性。n n不良反应:神经系统毒性反应、胃肠道反应和发热。神经系统毒性反应、胃肠道反应和发热。新一代抗结核病药新一代抗结核病药利福喷汀(利福喷汀(rifapentine)利福定(利福定(rifandin)特点特点1、抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利、抗菌机制、临床应用、不良反应等均
22、同利 福平,有交叉耐药福平,有交叉耐药2、利福喷汀为长效,、利福喷汀为长效,2次次/w与利福平每日给与利福平每日给 药疗效相当药疗效相当司帕沙星司帕沙星n n司帕沙星是第三代氟喹诺酮类的代表药物,抗菌谱广,抗菌机制为抑制细菌DNA回旋酶。对于有多种耐药性的菌株均有效,被认为是一类有发展前景的新型抗结核病药。抗结核药的用药原则抗结核药的用药原则1、早期用药、早期用药 如早期浸润性结核如早期浸润性结核(1)病灶区血液供应未受损害,药物易达病灶区)病灶区血液供应未受损害,药物易达病灶区(2)病变可复性大,修复机能强)病变可复性大,修复机能强2、联合用药、联合用药(1)疗效疗效 (2)延缓耐药性产生)
23、延缓耐药性产生 (3)毒性(适当降低单药剂量)毒性(适当降低单药剂量)以异烟肼为基础,加以异烟肼为基础,加12种均可;种均可;重症(急粟、肾结核、结脑)可三联、四联重症(急粟、肾结核、结脑)可三联、四联3、坚持全疗程规律用药、坚持全疗程规律用药 (1)长疗程法()长疗程法(18个月)个月)初始:较强药物联合治疗初始:较强药物联合治疗69个月左右个月左右 症状消失、空洞关闭、痰菌阴性症状消失、空洞关闭、痰菌阴性 巩固疗效:继续用药至少一年。可联合巩固疗效:继续用药至少一年。可联合用药或间歇疗法(用药或间歇疗法(2次次/w)(2)短程疗法()短程疗法(6个月)个月)为强效疗法为强效疗法适于初治适于
24、初治 1、一线药、一线药 三联或四联三联或四联 2个月个月 2、异烟肼、异烟肼+利福平利福平 4个月(可间歇疗法)个月(可间歇疗法)优点:优点:1、疗效好,复发率低、疗效好,复发率低 2、患者顺应性好,康复早、患者顺应性好,康复早 3、毒性反应轻、毒性反应轻4、适量、适量 剂量适当以保证疗效和避免毒性剂量适当以保证疗效和避免毒性 病情、用药、复查等最好在医务人病情、用药、复查等最好在医务人 员督视下,确保规范治疗员督视下,确保规范治疗目标检测目标检测一、选择题一、选择题1.属于一线抗结核病的药物是属于一线抗结核病的药物是()A异烟肼异烟肼 B利福平利福平 C链霉素链霉素 D乙胺丁醇乙胺丁醇 E
25、以上都是以上都是2.具有很强的抗结核作用,又有广谱抗菌作用具有很强的抗结核作用,又有广谱抗菌作用 的药物是的药物是()A利福平利福平 B异烟肼异烟肼 C乙胺丁醇乙胺丁醇 D吡嗪酰胺吡嗪酰胺 E 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠3.各型结核病首选的药物是各型结核病首选的药物是()A利福平利福平 B乙胺丁醇乙胺丁醇 C吡嗪酰胺吡嗪酰胺 D异烟肼异烟肼 E链霉素链霉素EAD 4.可致视神经炎的药物是可致视神经炎的药物是()A乙胺丁醇乙胺丁醇 B异烟肼异烟肼 C利福平利福平 D链霉素链霉素 E对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 5.不宜与利福平同服的药物是不宜与利福平同服的药物是()APAS B链霉素链霉素 C丙硫异烟胺丙硫异烟胺 D利福平利福平 E乙胺丁醇乙胺丁醇二、简答题二、简答题 1.抗结核病药的用药原则是什么?抗结核病药的用药原则是什么?AA