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1、第第28章章胰岛素及降血糖药胰岛素及降血糖药Insulin and oral hypoglycemic drugs糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病是一种是一种以糖代以糖代谢紊乱谢紊乱为主要为主要症状的症状的代谢内代谢内分泌疾分泌疾病病型糖尿病型糖尿病 IDDM IDDM 其他特殊类型糖尿病其他特殊类型糖尿病型糖尿病型糖尿病NIDDMNIDDM胰岛素依赖型，胰岛素依赖型，IDDM非胰岛素依赖型，非胰岛素依赖型，NIDDM妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病第一节第一节 胰岛素胰岛素由由A A和和B B两条链（两条链（2 2个二硫键连接）小分子的酸性蛋白。个二硫键连接）小分子的酸性蛋白。一、体内过程一、体内过程 PO
2、.PO.因因易易被被消消化化酶酶所所破破坏坏，因因此此所所有有胰胰岛岛素素制制剂剂都都必须注射用药，皮下吸收快。必须注射用药，皮下吸收快。主要是肝肾灭活。主要是肝肾灭活。作用快而维持时间短，用碱性蛋白使其等电点接近体液作用快而维持时间短，用碱性蛋白使其等电点接近体液pHpH，降低溶解度，加锌使其稳定，并使作用延长。，降低溶解度，加锌使其稳定，并使作用延长。短效：正规胰岛素（静注、皮下）短效：正规胰岛素（静注、皮下）中中效效：珠珠蛋蛋白白锌锌胰胰岛岛素素、低低精精蛋蛋白白锌锌胰胰岛岛素素（混混悬悬剂剂、皮下）皮下）长效：精蛋白锌胰岛素（混悬剂、皮下）长效：精蛋白锌胰岛素（混悬剂、皮下）二、药理作
3、用二、药理作用1.1.代谢作用代谢作用l糖代谢：降低血糖糖代谢：降低血糖l脂肪代谢：增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并脂肪代谢：增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并抑制其分解。抑制其分解。l蛋白质代谢：促进合成，抑制分解。蛋白质代谢：促进合成，抑制分解。l钾离子转运：促进钾离子转运：促进K K+内流，增高细胞内内流，增高细胞内K K+浓度。浓度。2.2.促生长作用促生长作用三三.临床应用临床应用 1 1、治疗糖尿病、治疗糖尿病（1 1）重症糖尿病（）重症糖尿病（IDDM IIDDM I型）型）（2 2）非非胰胰岛岛素素依依赖赖型型糖糖尿尿病病（NIDDMNIDDM）经经饮饮食食控控制制或或用用口口服
4、服降血糖药未能控制者降血糖药未能控制者（3 3）糖糖尿尿病病发发生生的的各各种种急急性性或或严严重重性性并并发发症症者者，如如酮酮症症酸酸中中毒及高渗性高血糖昏迷毒及高渗性高血糖昏迷（4 4）经饮食控制和口服降血糖药冶疗无效的糖尿病）经饮食控制和口服降血糖药冶疗无效的糖尿病（5 5）合并重度感染、高热、妊娠及大手术等的各型糖尿病）合并重度感染、高热、妊娠及大手术等的各型糖尿病2 2、其他、其他 (1)(1)高钾血症高钾血症 (2)(2)纠纠正正细细胞胞内内缺缺钾钾 与与葡葡萄萄糖糖和和KClKCl配配成成极极化化液液（GIKGIK），防治心肌病变时的心律失常。防治心肌病变时的心律失常。四四.不
5、良反应不良反应 1.1.低血糖低血糖 最为常见最为常见 低血糖的症状及预防。低血糖的症状及预防。治疗：轻者治疗：轻者 可口服糖水可口服糖水 重者重者 应立即静脉注射应立即静脉注射50%50%葡萄糖注射液葡萄糖注射液2.2.过敏反应：必要时用过敏反应：必要时用H H1 1受体阻断药和糖皮质激素治疗。受体阻断药和糖皮质激素治疗。3.3.胰岛素耐受性胰岛素耐受性(胰岛素抵抗胰岛素抵抗)4.4.局部反应：红肿、硬结和皮下脂肪萎缩局部反应：红肿、硬结和皮下脂肪萎缩5.5.体重增加体重增加第二节第二节 口服降糖药口服降糖药分类分类促进胰岛素分泌为主要作用的促进胰岛素分泌为主要作用的磺酰脲类磺酰脲类 格列本
6、脲、格列美脲、格列齐特、格格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮列吡嗪和格列喹酮 格列奈类（氯茴苯酸类）格列奈类（氯茴苯酸类）瑞格列奈、那格列奈和瑞格列奈、那格列奈和米格列奈米格列奈 其他作用机制其他作用机制双胍类双胍类 甲福明（二甲双胍）甲福明（二甲双胍）胰岛素增效剂胰岛素增效剂 罗格列酮、吡格列酮罗格列酮、吡格列酮-葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇和米格列醇(一一)药理作用及机制药理作用及机制 1.1.降血糖作用降血糖作用 对对正常人及胰岛功能尚存正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患者均的糖尿病患者均有降血糖作用。有降血糖作用。作用机
7、制作用机制 促促进进胰胰岛岛素素释释放放，直直接接刺刺激激胰胰岛岛素素B B细细胞胞释释放放内内源源性胰性胰岛岛素而素而发挥发挥作用。作用。增强胰岛素与靶组织及受体的结合能力增强胰岛素与靶组织及受体的结合能力 减慢肝对胰岛素的消除。减慢肝对胰岛素的消除。抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌2.抗利尿作用抗利尿作用氯磺丙脲：促进抗利尿激素分泌，抗利尿作用氯磺丙脲：促进抗利尿激素分泌，抗利尿作用一、磺酰脲类一、磺酰脲类3.影响凝血功能影响凝血功能 防治血小板凝聚防治血小板凝聚(二二)临床应用临床应用 糖尿病糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）病
8、（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量素用量 尿崩症尿崩症氯磺丙脲治疗尿崩症氯磺丙脲治疗尿崩症(三三)不良反应不良反应1.1.胃肠道反应胃肠道反应 多与剂量有关。偶见肝损伤和胆汁淤积性黄疸多与剂量有关。偶见肝损伤和胆汁淤积性黄疸。2.2.低血糖低血糖 特别是在在老年患者和肝、肾功能不全者特别是在在老年患者和肝、肾功能不全者 氯氯磺磺丙丙脲脲和和格格列列本本脲脲可可引引起起持持久久性性低低血血糖糖。必必须须反复注射葡萄糖解救。反复注射葡萄糖解救。3.3.其他：其他：刺激食欲刺激食欲,增加体重；增加体重；粒细胞减少粒细胞减少二、格列奈类（氯茴苯酸类）
9、二、格列奈类（氯茴苯酸类）为非磺脲类胰岛素促泌剂为非磺脲类胰岛素促泌剂主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖。糖。“餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂”此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）。他降糖药联合应用（磺脲类除外）。常见副作用是低血糖和体重增加，但低血糖的风常见副作用是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。险和程度较磺脲类药物轻。三三.双胍类双胍类作用机制：作用机制：阻碍葡萄糖在肠道内的吸收阻碍葡萄糖在肠道内的吸收增加脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用增加脂肪
10、组织对葡萄糖的摄取和利用增加肌肉组织中葡萄糖的无氧酵解增加肌肉组织中葡萄糖的无氧酵解减少肝内糖异生减少肝内糖异生抑制胰高血糖素的释放抑制胰高血糖素的释放提高靶组织对胰岛素的敏感性提高靶组织对胰岛素的敏感性 这类药对正常人的血糖无影响，当胰岛素功能这类药对正常人的血糖无影响，当胰岛素功能完全消失时，仍有降血糖作用。完全消失时，仍有降血糖作用。临床应用：临床应用：主要用于主要用于肥胖肥胖的的型型糖尿病或饮食控糖尿病或饮食控制未成功的病人。制未成功的病人。不良反应：不良反应：常见胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹泻，口中常见胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹泻，口中有金属味等。有金属味等。抑制维生素抑制维生
11、素B B1212吸收，产生巨幼红细胞性贫血。吸收，产生巨幼红细胞性贫血。苯乙福明的不良反应发生率较高，易引起苯乙福明的不良反应发生率较高，易引起乳酸性乳酸性酸中毒。酸中毒。比较比较 胰岛素胰岛素 磺酰脲类磺酰脲类 双胍类双胍类降糖作用降糖作用正常人正常人 胰岛功能尚存胰岛功能尚存胰岛功能基本消失胰岛功能基本消失主要作用方式主要作用方式 补充补充 刺激分泌刺激分泌 促进糖的利用促进糖的利用给药途径给药途径 皮下注射皮下注射 口服口服 口服口服 四四.胰岛素增效剂胰岛素增效剂（噻唑烷二酮类）（噻唑烷二酮类）(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性)临床应用临床
12、应用 主要用于其他降血糖药疗效不佳的主要用于其他降血糖药疗效不佳的II型糖尿病，尤其是有型糖尿病，尤其是有胰岛素抵抗者。胰岛素抵抗者。不良反应不良反应常见副作用：体重增加和水肿，在与胰岛素联合使用时常见副作用：体重增加和水肿，在与胰岛素联合使用时表现更加明显。表现更加明显。与骨折和心力衰竭风险增加相关。与骨折和心力衰竭风险增加相关。有心力衰竭、活动性有心力衰竭、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限肝病或转氨酶升高超过正常上限.倍及严重骨质疏松倍及严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物。和有骨折病史的患者应禁用本类药物。机制：与过氧化物酶体增殖体机制：与过氧化物酶体增殖体-激活受体激活受体（
13、PPARPPAR）结）结合，激活调节糖和脂肪代谢的合，激活调节糖和脂肪代谢的胰岛素反应基因。作用的发胰岛素反应基因。作用的发挥需要胰岛素存在。挥需要胰岛素存在。五五.-葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药药理作用药理作用 降血糖作用较弱，机制主要是通过抑制小肠中各降血糖作用较弱，机制主要是通过抑制小肠中各种种-葡萄糖苷酶，阻止葡萄糖苷酶，阻止1 1，4-4-糖苷键水解糖苷键水解，抑制碳水，抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。临床应用临床应用 配合饮食控制，主要用于轻、中度配合饮食控制，主要用于轻、中度II 型糖尿病患型糖尿病患者，常与口服降糖药或胰岛
14、素合用达到增效、减药量、者，常与口服降糖药或胰岛素合用达到增效、减药量、减少不良反应的目的。减少不良反应的目的。也可单用于老年患者或餐后血糖升高的患者。也可单用于老年患者或餐后血糖升高的患者。不良反应不良反应 主要为胃肠道反应，腹张、主要为胃肠道反应，腹张、排气等排气等 一般不会发生低血糖反应一般不会发生低血糖反应胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1（GLP-1)激动剂和二肽基肽酶激动剂和二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂抑制剂GLP-1:肠促激素，具有以葡萄糖依赖方式作用于胰岛细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素合成和分泌；刺激细胞的增殖和分泌，抑制细胞凋亡，增加细胞数量；抑制胰高血糖的分泌；抑制
15、食欲与摄食；延缓胃排空等。GLP-1在体内可迅速被DPP-4降解而失去活性。第三节其他新型降血糖药第三节其他新型降血糖药GLP-1 受体激动剂受体激动剂 艾塞那肽（依克那肽）和利拉鲁肽，艾塞那肽（依克那肽）和利拉鲁肽，均需皮下均需皮下注射注射通过激动通过激动 GLP-1受体而发挥降低血糖的作用，受体而发挥降低血糖的作用，以葡萄糖浓度依赖以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、可恢复的方式增强胰岛素分泌、可恢复2型糖尿病患者的胰胰岛素第一时相型糖尿病患者的胰胰岛素第一时相分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少
16、进食量。制来减少进食量。可有效降低血糖，并有显著降低体重和改善甘油三酯、血压和可有效降低血糖，并有显著降低体重和改善甘油三酯、血压和体重的作用。体重的作用。可以单独使用或与其他口服降糖药联合使用。可以单独使用或与其他口服降糖药联合使用。常见副作用为胃肠道症状（如恶心、呕吐）等。单独使用常见副作用为胃肠道症状（如恶心、呕吐）等。单独使用 不明不明显增加低血糖发生的风险。显增加低血糖发生的风险。DPP-4 抑制剂抑制剂 西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀列汀(可口服给药）可口服给药）抑制抑制 DPP-4而减少而减少 GLP-1在体内的失活，使内源性在体内的失活，使内源性 GLP-1的水的水平升高。平升高。静注、皮下静注、皮下