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1、第六节第六节 胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药糖尿病糖尿病(diabetes mellitus DM)l 发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；率和死亡率最高的疾病之一；l 病因：免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有病因：免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；关；l 分类分类型型(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)自身免疫性疾病自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型型(non-insulin-dependent diabetes
2、mellitus,NIDDM)细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗糖尿病的分型糖尿病的分型l1、胰岛素依赖型糖尿病，胰岛素依赖型糖尿病，IDDM IDDM，I I型）型）l 多发生于青幼年，起病急，三多一少症状明多发生于青幼年，起病急，三多一少症状明显，必须依赖胰岛素维持生命。显，必须依赖胰岛素维持生命。2 2、非胰岛素依赖型糖尿病（、非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDMNIDDM，IIII型）型）多见于多见于4040岁以后，起病缓，三多一少症状较岁以后，起病缓，三多一少症状较轻，不依赖胰岛素，我国占轻，不依赖胰岛素，我国占90%90%以上以上临床表现及
3、预后：临床表现及预后：l1.代谢紊乱综合症代谢紊乱综合症胰岛素胰岛素高血糖高血糖“三多一少三多一少”l2.慢性并发症慢性并发症 1）动脉粥样硬化症）动脉粥样硬化症：心心,脑脑,肾肾,肢体肢体,视网膜视网膜2）神经病变：）神经病变：3）其他合并症：肺结核其他合并症：肺结核,细菌性细菌性/皮肤真菌感染等皮肤真菌感染等l3.急性并发症急性并发症高渗性昏迷高渗性昏迷,酮症酸中毒酮症酸中毒糖尿病糖尿病l【来源及分泌调节】【来源及分泌调节】lB B细胞细胞:胰岛中心部分胰岛中心部分,分泌分泌胰岛素胰岛素；lA A细胞细胞:围绕于围绕于B B细胞外层细胞外层,分泌分泌胰高血糖素胰高血糖素 lD D细胞细胞:
4、分布于分布于A A细胞层内细胞层内,分泌分泌生长抑制素生长抑制素。一、一、胰岛素胰岛素【化学性质】【化学性质】l1.为为酸性蛋白质酸性蛋白质，A,B两条多肽链组成，两条多肽链组成，通过两个二硫键相连。通过两个二硫键相连。l2.药用药用:提取自猪提取自猪,牛胰腺，异性蛋白具牛胰腺，异性蛋白具抗原性。抗原性。大肠杆菌大肠杆菌人胰人胰岛素素l3.室温或室温或4冷藏保存；冷藏保存；冷冷冻可致活性下可致活性下降。降。l4.蛋白酶蛋白酶,乙醇乙醇,强酸强酸,强碱可致变性。强碱可致变性。胰岛素胰岛素【作用作用】l1.糖代谢糖代谢-降血糖降血糖 l 加速葡萄糖的氧化和酵解加速葡萄糖的氧化和酵解 l 促进糖原的
5、合成和贮存促进糖原的合成和贮存 l 抑制糖原分解和异生抑制糖原分解和异生 l2.脂肪代谢脂肪代谢-降血中游离脂肪酸降血中游离脂肪酸 l 促进脂肪合成促进脂肪合成 l 抑制脂肪分解抑制脂肪分解 l3.蛋白代谢蛋白代谢-正氮平衡正氮平衡 l 促进蛋白合成促进蛋白合成 l 抑制蛋白分解抑制蛋白分解l4.钾离子转运钾离子转运l激活激活Na+-K+-ATP酶酶,促促K+内流内流,增高细胞内增高细胞内K+浓度。浓度。胰岛素胰岛素【体内过程体内过程】l1.易被消化酶破坏易被消化酶破坏口服无效口服无效 须注射给须注射给药。药。l2.加锌或加碱性鱼精蛋白加锌或加碱性鱼精蛋白溶解度降低且溶解度降低且稳定稳定 延缓
6、吸收延缓吸收 中或长效制剂中或长效制剂注注射部位发生沉淀。射部位发生沉淀。l3.中长效制剂均为混悬剂中长效制剂均为混悬剂,不可静注不可静注胰岛素胰岛素【临床应用临床应用】l1.治治疗糖尿病糖尿病：1）胰岛素依赖型）胰岛素依赖型(型）糖尿病：型）糖尿病：2）重度非胰岛素依赖型）重度非胰岛素依赖型(型）糖尿病型）糖尿病:饮食控制或口饮食控制或口服降血糖药无效者。服降血糖药无效者。3）轻中度糖尿病并发感染）轻中度糖尿病并发感染,高热高热,甲亢甲亢,消耗性疾病消耗性疾病,或有妊娠或有妊娠,分娩分娩,手术手术,创伤等。创伤等。4）糖尿病酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷：）糖尿病酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷：
7、l2.纠正正细胞内缺钾细胞内缺钾：葡萄糖，胰岛素和氯化钾合用葡萄糖，胰岛素和氯化钾合用防治心肌梗塞时的防治心肌梗塞时的心律失常。心律失常。胰岛素胰岛素【不良反应不良反应】l1.低血糖症低血糖症 l2.反应性高血糖反应性高血糖：低血糖低血糖代偿性调节代偿性调节生长激素生长激素,肾上腺素肾上腺素,胰高胰高血糖素及糖皮质激素分泌过多血糖素及糖皮质激素分泌过多高血糖。高血糖。l3.过敏反应过敏反应l4.注射部位脂肪萎缩注射部位脂肪萎缩胰岛素胰岛素 5.胰岛素耐受性胰岛素耐受性：1）急性耐受性急性耐受性：并发感染并发感染,创伤创伤,手术手术,或其它或其它应激状态时，应激状态时，生长激素生长激素,肾上腺素
8、肾上腺素,胰高血糖胰高血糖素及糖皮质激素素及糖皮质激素 2）慢性耐受性慢性耐受性：1）体内生成了胰岛素抗体；）体内生成了胰岛素抗体；2）体内拮抗胰岛素的物质增多；）体内拮抗胰岛素的物质增多；3）胰岛素受体数目和亲和力减少等。）胰岛素受体数目和亲和力减少等。处理：调整剂量处理：调整剂量 改其他动物胰岛素改其他动物胰岛素 改用高纯度改用高纯度胰岛素胰岛素 糖皮质激素或免疫抑制药糖皮质激素或免疫抑制药胰岛素胰岛素【不良反应不良反应】二、口服降血糖药二、口服降血糖药（一）（一）磺酰脲类磺酰脲类l【化学】共同的结构是苯磺酰脲，只是两端侧共同的结构是苯磺酰脲，只是两端侧链不同。链不同。l甲苯磺丁脲甲苯磺丁
9、脲(tolbutamide,D-860,甲糖宁），甲糖宁），氯磺丙脲（氯磺丙脲（chlorpropamide,P-607）l 格列本脲格列本脲（glibenclamide,优降糖优降糖），格列喹酮（格列喹酮（gliqridone,糖适平），糖适平），格列吡嗪（格列吡嗪（glipizide,美吡达），美吡达），格列齐特（格列齐特（gliclazide,甲磺吡脲甲磺吡脲,达美康达美康)【药理作用及作用机制药理作用及作用机制】l 1.降血糖作用降血糖作用：l机制机制：l(1)增加胰岛素分泌增加胰岛素分泌 磺酰脲受体磺酰脲受体阻滞阻滞K+通道通道、开放开放VDCC Ca 2+内流内流 l(2)抑制胰高
10、血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌 l(3)增加膜上胰岛素受体数目和亲和力增加膜上胰岛素受体数目和亲和力对胰岛功能尚存的糖尿病人有降血糖作用对胰岛功能尚存的糖尿病人有降血糖作用，严重的糖尿严重的糖尿病人疗效亦不佳。病人疗效亦不佳。磺酰脲类磺酰脲类【临床应用临床应用】l1.糖尿病：糖尿病：1)胰胰岛岛功功能能尚尚存存的的轻轻、中中度度糖糖尿尿病病:与与胰胰岛岛素素、双双胍胍类类或或葡葡萄萄糖糖苷苷酶酶抑抑制制剂剂 有有相相加加作作用用。2)对胰岛素产生耐受性的病人对胰岛素产生耐受性的病人磺酰脲类磺酰脲类【不良反应不良反应】l本类药物比较安全，不良反应发生率约本类药物比较安全，不良反应发生率约4%。l(
11、1)胃肠道反应胃肠道反应 恶心、腹痛、腹泻恶心、腹痛、腹泻 l(2)粒细胞减少粒细胞减少 l(3)肝损害肝损害 1-2个月个月 l(4)低血糖低血糖 持久持久 l(5)神经系统症状神经系统症状 氯磺丙脲氯磺丙脲 老年糖尿病不宜用老年糖尿病不宜用 磺酰脲类磺酰脲类（二）双胍类（二）双胍类l二甲双胍（二甲双胍（metformin,DMBG,甲福明甲福明,降降糖片糖片)l苯乙双胍（苯乙双胍（phenformn，DBI,苯乙福明苯乙福明,降降糖灵糖灵)(国内少用：丁双胍国内少用：丁双胍,buformin）。）。【药理作用及机制药理作用及机制】l不刺激不刺激 细胞细胞,不增加胰岛素分泌不增加胰岛素分泌l
12、降血糖作用机制降血糖作用机制l1.减少食物吸收减少食物吸收 减少葡萄糖在肠道的吸收，减少葡萄糖在肠道的吸收，减少肝内糖异生减少肝内糖异生 l2.促进组织摄取葡萄糖促进组织摄取葡萄糖 增加肌肉组织中糖增加肌肉组织中糖的无氧酵解，的无氧酵解，l3.抑制胰高血糖素抑制胰高血糖素及其他拮抗胰岛素物质的作及其他拮抗胰岛素物质的作用用双胍类双胍类【应用应用】l1.轻、中型糖尿病，轻、中型糖尿病，尤适用于肥胖者尤适用于肥胖者.l2.与胰岛素和与胰岛素和/或磺酰脲类合用于或磺酰脲类合用于 中、重度患者，中、重度患者，以减少胰岛素用量以减少胰岛素用量双胍类双胍类【不良反应不良反应】l1.一般不良反应一般不良反应
13、：口臭：口臭,胃肠道反应胃肠道反应l2.乳酸性酸血症乳酸性酸血症：增加糖的无氧酵解而增加糖的无氧酵解而不相应增加有氧氧化所致。不相应增加有氧氧化所致。双胍类双胍类（三）（三）-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂l阿卡波糖阿卡波糖(Acarbose,拜糖平拜糖平)l1.降血糖作用机制降血糖作用机制：l竞争性抑制小肠中竞争性抑制小肠中-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶 减慢产生葡减慢产生葡萄糖的速度萄糖的速度 延缓葡萄糖的吸收延缓葡萄糖的吸收 l2.临床应用临床应用 用于轻、中度用于轻、中度型糖尿病型糖尿病 糖耐量减低的轻症病人糖耐量减低的轻症病人 l主要不良反应为胃肠道反应。主要不良反应为胃肠道反应。（四）胰岛素增敏剂（四）胰岛素增敏剂l罗格列酮罗格列酮(rosiglitazone)吡格列酮吡格列酮(pioglitazone)l增强组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素增强组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，促进组织对葡萄糖的利用抵抗，促进组织对葡萄糖的利用l只适用于胰岛功能尚存的只适用于胰岛功能尚存的IIII型糖尿病及胰型糖尿病及胰岛素受体敏感性降低患者，岛素受体敏感性降低患者，l可单用或与双胍类合用。可单用或与双胍类合用。