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1、肝功能不全肝功能不全1概概 述述2Kupffer cell34二、肝功能不全二、肝功能不全各种致病因素使肝实质细胞和Kupffer细胞发生严重损害，引起明显代谢、分泌、合成、生物转化和免疫功能障碍，机体发生水肿，黄疸，出血，感染，肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称肝功能不全 肝功能衰竭肝性脑病肝性脑病肝性肾功能衰竭肝性肾功能衰竭6病因n1.生物性:hepatitis virus(HBV),bacteria,parasites,etc7Chronic viral hepatitis type B frequently leads to cirrhosis82.化学性因素化学性因素:药物（抗生素
2、等）、工业毒物（CCl4，P，苯、氯仿）、酒精Toxins such as alcohol,drugs,or poisons can cause hepatitis directly(by damaging liver tissue)or indirectly(by reducing defenses or stimulating an autoimmune response),10Alcoholic Fatty LiverNormal liver113.遗传因素遗传因素.Wilsons disease:a rare inherited condition.inability to excre
3、te copper into bile.resulting in the toxic accumulation of copper in the liver and nervous system.13二二.肝功能不全时机体功能代谢的改变肝功能不全时机体功能代谢的改变凝血凝血障碍障碍物质代谢物质代谢障碍障碍胆汁分泌和排泄胆汁分泌和排泄障碍障碍生物转化功能生物转化功能障碍障碍免疫免疫功能障碍功能障碍15(一一)代谢障碍：物质代谢中心代谢障碍：物质代谢中心 1.1.糖代谢糖代谢：低低糖糖血血症症：受受损损肝肝细细胞胞G-6-P酶酶活活性性分分解解糖糖原原能能力力糖原糖原肝细胞大量坏死肝细胞大量坏死肝
4、细胞灭活胰岛素肝细胞灭活胰岛素 胰岛素胰岛素2.2.蛋白质代谢蛋白质代谢：低低蛋蛋白白血血症症：白白蛋蛋白白、凝凝血血因因子子、运运输输蛋蛋白白、多多种种酶酶、AP16血浆胶体渗透压下降血浆胶体渗透压下降 肝肾综合症肝肾综合症醛固酮、抗利尿激素过多醛固酮、抗利尿激素过多1819低低K+K+：K K摄入摄入醛固酮灭活醛固酮灭活腹水腹水RARA醛固酮分泌醛固酮分泌K K排出排出 低低NaNa：有效循环血量有效循环血量 ADHADH，灭活，灭活 稀稀释性低释性低NaNa血症血症 细胞水肿细胞水肿20(二)胆汁分泌障碍：黄疸 1.高胆红素血症：Hb胆胆红红素素运运输输肝肝细细胞胞摄取摄取酯化酯化排泄排
5、泄2.肝细胞内胆汁淤积症：黄黄疸疸+其其他他成成分分引引起起的的表现表现21(三)凝血障碍 肝对凝血-抗凝血平衡中起重要作用1.合成凝血因子、纤溶酶原、抗纤溶酶；2.清除循环中的活化凝血因子和纤溶酶激活物多种肝病易发生出血倾向或出血 22(五五)生物转化功能障碍生物转化功能障碍 1.药物代谢障碍药物代谢障碍(1)药药物物半半衰衰期期延延长长：增增加加药药物物的的毒毒副副作作用用，易易发发生生药药物物中中毒毒(2)药物或毒物代谢异常药物或毒物代谢异常(3)药物分布发生改变药物分布发生改变2.毒物解毒障碍毒物解毒障碍肠肠道道吸吸收收的的蛋蛋白白质质代代谢谢终终末末产产物物：氨氨、-GABA、硫硫醇
6、醇、酚酚等等肝性脑病肝性脑病3.激素灭活减弱激素灭活减弱激素降解、排泄、转化、和储存的主要场所激素降解、排泄、转化、和储存的主要场所2425肝性脑病肝性脑病(一一)概念概念肝肝性性脑脑病病(hepatic(hepatic encephalopathy):encephalopathy):是是继继发发于于严严重重肝肝脏脏疾疾病的神经精神综合征病的神经精神综合征肝昏迷（肝昏迷（hepatic comahepatic coma）（二）、分类：1.按毒物来源：外源性：肝硬化，有诱因，血氨，慢性、反复发作，预后好内源性：急性重症病毒性肝炎，无诱因，急，血氨N，预后差 2.按病程分：急性或亚急性暴发性、急性
7、或亚急性复发性、慢性复发性、慢性永久性26the distal splenorenal shunt surgery The vein from the spleen is disconnected from the portal vein and reconnected to the top of the left renal vein.The left gastric vein is disconnected from the portal vein and tied off.The blood flows from the varices through the splenic vein,
8、to the left renal vein and empties into the inferior vena cava.The blood flow to the liver is maintained through the portal vein.28HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为4期，肝性昏迷是最后阶段。临床表现29肝性脑病第二期第二期：睡眠障碍，行为失常、肌张力增高、第二期：睡眠障碍，行为失常、肌张力增高、扑翼样震颤扑翼样震颤 (昏迷前期)31肝性脑病第三期第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期)32肝性脑病第四
9、期第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒(昏迷期)33严重肝病严重肝病(severe liver diseases)severe liver diseases)脑病脑病(encephalopathy)？肝性脑病的发病机制多数肝性脑病病人脑组织没有明显的特异性形态学改变。34一.氨中毒学说(ammonia intoxication)二.假神经递质学说(false neurotransmitter hypothesis)三.氨基酸失衡学说(amino acid imbalance)四.-氨基丁酸(GABA)及其受体的作用(the gamma-amiobutyric a
10、cid/benzodiazepines receptor complex)五.多毒物协同作用学说(synergistic actions of multiple toxins)发病机制发病机制(pathogenesis)35一一.氨中毒学说氨中毒学说ammonia intoxication1.肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH32.慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。3.动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑4.临床采用降血氨治疗有效证据证据36NH3 productionNH3 clearance（urea cycle）Under normal c
11、ondition,the production and the clearance of NH3 is in balance NH3 production主要论点37Severe hepatic dysfunctionNH3 productionNH3 clearanceHEHyperammonemia38NH3 产生产生1.肠道：40%2.肾：glutamine NH3+glutaminic acidglutaminasePr、尿素、尿素NH3肠菌酶肠菌酶NH3pHH+NH4+3.骨骼肌：腺苷酸分解代谢 39NH3 清除清除肝：鸟氨酸循环肝：鸟氨酸循环尿素尿素CO2+NH3+3ATP+Asp
12、artate+2H2O Urea+2ADP+2 Pi+AMP+PPi+Fumarate肝、肝、脑、肾：脑、肾：ammonia+glutaminic acid glutamine40肝功能不全时肝功能不全时NH3 生成 1.肠道产氨(intestinal)肠粘膜淤血、水肿、胆汁分泌肠粘膜淤血、水肿、胆汁分泌肠蠕动肠蠕动消化消化吸收功能吸收功能细菌丛生细菌丛生肠菌酶肠菌酶未消化蛋白未消化蛋白尿素尿素出血出血2.2.肌肉产氨肌肉产氨(muscular)muscular)躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解3.3.肾脏产氨肾脏产氨(renal)renal)碱中毒
13、碱中毒肾小管腔肾小管腔H+NH3弥散弥散Pr、尿素、尿素肠菌酶肠菌酶pHNH3411.鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶酶氨氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素尿素肝严重受损，底物肝严重受损，底物 ,ATP ,酶活性酶活性2.门-体分流 氨绕过肝脏肝功能不全时血氨清除减少肝功能不全时血氨清除减少42Liver Liver failurefailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭肠道肠道protein、尿素、尿素NH3NH3ureaBlood NH3Shunting Shunting CirculationCirculation门门门门-体分流体分流体分流体分流Brain NH343肌肉产氨肌肉产
14、氨合成尿素合成尿素通过侧支通过侧支循环入血循环入血肾肾脏脏泌泌氨氨来源来源去路去路碱中毒碱中毒liverliver肠道产氨肠道产氨血氨血氨 pH对肠道氨吸收的影响对肠道氨吸收的影响44(二二)氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS)1.1.干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢(disturbing energy metabolism)disturbing energy metabolism)2.2.干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质(disturbing cerabra
15、l disturbing cerabral neutrotransmitter)neutrotransmitter)3.3.干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport)disturbing membrane ion transport)451 1.干干干干扰扰扰扰脑脑脑脑能能能能量量量量代代代代谢谢谢谢46草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱NH3
16、-氨基丁酸氨基丁酸NH32.干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质神经介质成分改变神经介质成分改变47脑内神经递质异常(abnormal neutrotransmitter)兴奋性递质兴奋性递质兴奋性递质兴奋性递质(exciting neurotransmitter)exciting neurotransmitter)抑制性递质抑制性递质抑制性递质抑制性递质(inhibiting neurotransmitter)inhibiting neurotransmitter)脑功能脑功能抑抑 制制disturbed brain function48有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的
17、离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。细胞细胞3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport)Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH349氨中毒学说的不足氨中毒学说的不足v部分肝昏迷的病人，血氨正常v血氨很高的病人不一定出现昏迷v有些血氨并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转50二.假性神经递质学说(FNT hypothesis)vv假性神经递质假性神经递质 (false neurotransmitter,FNT)v19701970年年ParkesParkes首先
18、报道首先报道L-L-多巴治疗肝昏迷获得成功多巴治疗肝昏迷获得成功v其后，其后，FischerFischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说质学说v主要论点：主要论点：严重肝病时，假递质在脑干网状结构中堆积，使神经严重肝病时，假递质在脑干网状结构中堆积，使神经冲动的传递发生障碍，引起冲动的传递发生障碍，引起CNSCNS功能紊乱。功能紊乱。51HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素noradrenalinenoradrenaline苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺
19、苯乙醇胺phenylethanolaminephenylethanolamine多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺dopaminedopamine羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺octopamineoctopamine真递质FNT52FNT形成的机制(mechanism of FNT synthesis)53gutliverbrainNormal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO54Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine L
20、iver failure 肝衰竭肝衰竭Shunting门门-体分流体分流Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶55FNTreplacingNT(取代取代)DisturbingNeuro-transmission神经冲动传神经冲动传递受阻递受阻脑病脑病部位部位？FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy)56FNT取代取代NT的部位的部位脑干网状结构上行激动系统脑干网状结构上行激动系统嗜睡，昏迷嗜睡，昏迷锥体外系黑质锥体外系黑质-纹状体纹状体扑翼样震颤扑翼样震
21、颤性格行为改变性格行为改变57假性神经递质学说的证据(1)门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺、NE(2)肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺，且其的程度与脑功能紊乱相平行。(3)L-多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例58假性神经递质学说的不足(1)肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少(2)大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺，但动物活动无明显变化59HealthyHealthy：支链氨基酸支链氨基酸支链氨基酸支链氨基酸/芳香族氨基酸芳香族氨基酸芳香族氨基酸芳香族氨基酸=3.0=3.0 3.53.5/1/1 branched aa/aromatic aa br
22、anched aa/aromatic aa3.03.03.5/13.5/1 (BCAA)(AAA)(BCAA)(AAA)Liver failureLiver failure:BCAA/AAABCAA/AAA0.60.61.2 1.2 往往往往往往往往11氨基酸失衡氨基酸失衡氨基酸失衡氨基酸失衡(Amino acid imbalance)Amino acid imbalance)三.血浆氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis)该学说是假性神经递质学说的补充和发展该学说是假性神经递质学说的补充和发展历史：历史：MurnoMurno观察到肝衰时，血观察到肝衰时
23、，血BCAABCAA，胰岛素、胰岛素、AAAAAA某些氨基酸含量与脑病的发展平行。如：游离色氨某些氨基酸含量与脑病的发展平行。如：游离色氨酸酸/BCAABCAA可反映脑病昏迷程度可反映脑病昏迷程度60liverfailure肝衰竭肝衰竭胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素glucagonglucagon蛋白分解代谢蛋白分解代谢蛋白分解代谢蛋白分解代谢 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素insulininsulinutilizationutilization BCAA BCAAAAAAAAcataboliscatabolisBlood AAABloodBCAA氨基酸失衡的机制(pathogenesis
24、 of AA imbalance)肌肉肌肉肝、肌肉肝、肌肉肝肝61氨基酸失衡引起脑病的机制(detrimental effect of aa imbalance on encephalopathy)62苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧-羟羟 化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧-羟化羟化AAAAAABCAABCAA5-羟色氨酸羟色氨酸5-羟色胺羟色胺5-HT羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aa酪酪aa色色aa羟羟 化化羟羟 化化脱羧脱羧羟羟 化化63色氨酸在肝性脑病中的作用实验表明，在肝昏迷患者脑脊液中的氨基酸当中唯有游实验表明，在肝昏迷患者脑脊液中
25、的氨基酸当中唯有游离色氨酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离色氨酸离色氨酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离色氨酸与肝昏迷的出现、严重程度及其发展呈平行关系，可见与肝昏迷的出现、严重程度及其发展呈平行关系，可见游离色氨酸在肝性脑病发生中起着关键性作用。游离色氨酸在肝性脑病发生中起着关键性作用。64氨基酸失衡引起脑病的机制1.Cerebral FNT2.Cerebral NT3.Cerebral 5-HT 5-HT既是抑制性介质，既是抑制性介质，又是假性神经介质！又是假性神经介质！65氨基酸失衡学说的不足1.BCAA/AAA与脑病病情不平行2.增加BCAA不一定逆转肝性脑病3.食入或注入大量色氨
26、酸未引起昏迷。尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑病的理论基础66四.-氨基丁酸学说GABA/benzodiazepines(BZ)receptor complex and hepatic encephalopathyGABA是最主要的抑制性神经介质。不足：以动物实验为基础，临床报道少，有待验证 liver failure，GABA ：1.Increased GABA in blood and brain肠道来源 GABA 在肝内清除 BBB 对 GABA的通透性 increased GABA in brain2.脑突触后膜 GABA 受体67GABA作用示意图作用示意图GABA进入脑内，
27、与突触后膜的受体结合，引起细胞膜外Cl-内流，使神经元呈超级化阻滞状态，造成中枢神经功能抑制。Cl-Cl-cellBRBZGABALiver failureGABAR 68其它因素其它因素硫醇硫醇抑制尿素合成而干扰氨的解毒；抑制线粒体呼吸过程；抑制Na-K-ATP酶活性。短链脂肪酸增多。可抑制Na+-K+-ATP酶活性，影响神经冲动传导 酚、吲哚69综合学说1 血血NH3 胰高血糖素胰高血糖素 血糖血糖 AAA 胰岛素胰岛素 BCAA 2 NH3+谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 促色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸入脑促色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸入脑 5-HT、假性神经递质假性神经递质3 氨与氨与GABA
28、GABA的作用相互协同的作用相互协同 70不同类型的肝性脑病机制不同：不同类型的肝性脑病机制不同：慢性：慢性：高血氨是主要的因素高血氨是主要的因素爆发性：爆发性：氨基酸失衡可能更重要氨基酸失衡可能更重要71肝性脑病的诱因上消化道出血氮负荷增加：蛋白质饮食、输血电解质酸碱平衡紊乱感染便秘脑敏感性：止疼、麻醉剂其他：外科手术，大量放腹水72肝性脑病的治疗原肝性脑病的治疗原则则v谨防诱因v降低血氨口服乳果糖等v纠正血浆氨基酸失衡v促进正常神经递质功能的恢复左旋多巴(L-DOPA)v清除体内毒性物质，促进肝功能恢复及肝细胞再生 人工肝透析：应用选择性透析的膜，如聚丙烯晴膜进行血液透析，目的在于清除分子量为0.5-5kD的形成肝昏迷的有害物质，如氨、游离脂肪酸、氨基酸等。吸附：多采用活性碳吸附。v肝移植7374