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1、 第十五章第十五章 肝功能不全肝功能不全 (Hepatic insufficiency)病生教研室病生教研室 路静路静肝脏的功能肝脏的功能 物质代谢：物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。包括糖、脂、蛋白、维生素等。包括糖、脂、蛋白、维生素等。包括糖、脂、蛋白、维生素等。分泌和排泄：分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）。胆汁（包括胆盐和胆红素）。胆汁（包括胆盐和胆红素）。胆汁（包括胆盐和胆红素）。参与凝血和抗凝血的调节参与凝血和抗凝血的调节 免疫：免疫：产生产生产生产生IgIg和补体；处理抗原、抗体等和补体；处理抗原、抗体等和补体；处理抗原、抗体等和补体；处理抗原、抗体等 生物转化生物转化:药
2、物、毒物、激素等。药物、毒物、激素等。药物、毒物、激素等。药物、毒物、激素等。肝功能不全肝功能不全 (hepatic insufficiency(hepatic insufficiency)肝细胞损伤肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病肾功能障碍、肝性脑病 肝肝 性性 脑脑 病病(hepatic encephalopathy，HE)概念概念严重肝脏疾病引起的神经精神综合征。严重肝脏疾病引起的神经精神综合征。继发性，症状继发于严重肝脏疾病。继发性，症状继发于严重肝脏疾病。分为分为 4期：期：
3、同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是HE；第一期：轻微的性格及行为异常第一期：轻微的性格及行为异常 记忆力下降，学习、定向障碍记忆力下降，学习、定向障碍(前驱期前驱期)分期与临床表现分期与临床表现第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤 (昏迷前期昏迷前期)肝性脑病第三期肝性脑病第三期第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期昏睡期)第四期：神志丧失、不能唤醒第四期：神志丧失、不能唤醒(昏迷期昏迷期)严重肝病严重肝病(severe liver diseases)(s
4、evere liver diseases)脑病脑病(encephalopathy)？病理学检查显示：肝性脑病患者脑组织病理学检查显示：肝性脑病患者脑组织并无并无明显特异的明显特异的形态学形态学改变改变患者神经精神异常是由脑组织患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能代谢和功能障碍所致障碍所致数种假说试图揭示其奥秘数种假说试图揭示其奥秘探索探索HE发病机制发病机制HE发病机制发病机制 氨中毒学说氨中毒学说 假神经递质学说假神经递质学说 氨基酸失衡学说氨基酸失衡学说 r-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA)学说学说 综合学说综合学说氨中毒学说氨中毒学说(ammonia intoxication)正常情况下，
5、血氨的来源和去路保持动态平衡正常情况下，血氨的来源和去路保持动态平衡肠道细菌对含氮肠道细菌对含氮肠道细菌对含氮肠道细菌对含氮 物质的分解物质的分解物质的分解物质的分解 鸟氨酸循环鸟氨酸循环鸟氨酸循环鸟氨酸循环 肾肾肾肾 脏脏脏脏 泌泌泌泌 氨氨氨氨 入肝入肝入肝入肝 尿素尿素尿素尿素 肾肾肾肾机体代谢脱氨机体代谢脱氨机体代谢脱氨机体代谢脱氨 排出排出排出排出 NH3 NH4+pHpH入血入血排出排出上消化道出血上消化道出血高蛋白饮食高蛋白饮食血氨升高血氨升高肠道细菌产肠道细菌产氨增加氨增加肝硬化肝硬化门静脉淤血门静脉淤血肾脏产氨肾脏产氨肌肉腺苷酸分肌肉腺苷酸分解代谢增强解代谢增强一、血氨增高的
6、原因一、血氨增高的原因（一）（一）氨生成增加氨生成增加 NH3 NH4+pHpH入血入血排出排出1.鸟氨酸循环障碍鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶酶氨氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素尿素肝严重受损，底物肝严重受损，底物 ,ATP ,酶活性酶活性2.门门-体分流体分流 氨氨绕过肝脏绕过肝脏（二）血氨清除减少（二）血氨清除减少 proteinNH3NH3ureaNormal metabolismLiver Liver failurefailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Liver Liver failurefailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭
7、肝衰竭proteinNH3NH3urea血血 NH3Shunting Shunting CirculationCirculation门门门门-体分流体分流体分流体分流Liver Liver failurefailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Shunting Shunting CirculationCirculation门门门门-体分流体分流体分流体分流NH3二、氨对脑组织的毒性作用二、氨对脑组织的毒性作用(detrimental (detrimental effect of ammonia on CNS)effect of ammonia
8、on CNS)1.干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢 2.干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质 3.干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞膜离子转运 1.干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢(disturbing energy metabolism)NADHNADNH3NH3 -酮戊二酮戊二酸酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生产生（3）ATP消耗过多。消耗过多。（1）进入三羧酸循环的）进入三羧酸循环的-酮戊二酸酮戊二酸 ，ATP产生产生草酰乙酸草酰乙酸琥珀酸琥珀酸柠檬酸柠檬酸-酮戊二酸酮戊二酸谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺NH3ATPNAD
9、HNADNH3丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰胆碱乙酰胆碱胆碱胆碱NH3-氨基丁酸氨基丁酸NH32.干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质 神经递质成分改变神经递质成分改变神经递质成分改变神经递质成分改变脑内神经递质异常脑内神经递质异常兴奋性递质兴奋性递质:谷氨酸、乙酰胆碱谷氨酸、乙酰胆碱抑制性递质抑制性递质:谷氨酰胺、谷氨酰胺、氨基丁酸氨基丁酸脑功能脑功能抑抑 制制3.干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport)细胞细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3干扰干扰Na+-K+-ATPase活性活性K+、Na+分布异
10、常分布异常 神经冲动的形成、传导障碍神经冲动的形成、传导障碍NH3中心论点肝功能严重障碍肝功能严重障碍假性神经递质假性神经递质在在网状结网状结构构神经突触部位堆积神经突触部位堆积中枢神经系统功能障碍中枢神经系统功能障碍昏迷昏迷神经冲动传递障碍神经冲动传递障碍维持意识维持意识的基础的基础 假性神经递质学说 False neurotransmitter hypothesis假性神经递质假性神经递质 (false neurotransmitter,FNT)与正常与正常(真性真性)神经递质神经递质结构相似结构相似，但其但其功能功能却远比正常神经递质却远比正常神经递质弱弱的一的一类物质类物质(递质递质)
11、。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素去甲肾上腺素noradrenalinenoradrenaline多巴胺多巴胺多巴胺多巴胺dopaminedopamine苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺phenylethanolaminephenylethanolamine羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺octopamineoctopaminegutliverbrainNormal metabolism酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylala
12、nine酪氨酸酪氨酸 苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺MAOLiver Liver FailureFailure肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭ShuntingShunting门门门门-体分流体分流体分流体分流Tyraminephenylethylamine 酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺Tyrasine tyraminephenylalanine phenylethylamine 酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺Liver failureLiver failure 肝衰竭肝衰竭肝衰竭肝衰竭ShuntingShunting门门门门-体分流体分流体分流体分流Tyrosine tyraminephenylalamine p
13、henylethylamine 酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶羟化酶FNT取代取代NNT的部位的部位网状结构上行激动系统网状结构上行激动系统昏迷昏迷纹状体纹状体扑翼样震颤扑翼样震颤提出依据 肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下降(decrease from 33.5 to 0.6 1.2)n 纠正纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到，患者中枢神经功能得到 改善改善 血浆氨基酸失衡学说Plasma amino acid imbalance hypothesis 血浆
14、氨基酸分类血浆氨基酸分类 支链氨基酸（支链氨基酸（branch chain amino acid,BCAA):亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等 芳香氨基酸（芳香氨基酸（aromatic amino acid,AAA):酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸HealthyHealthy：支链氨基酸支链氨基酸支链氨基酸支链氨基酸 /芳香族氨基酸芳香族氨基酸芳香族氨基酸芳香族氨基酸=3.0=3.0 3.53.5 branch chain aa /aromatic aabranch chain aa /aromatic aa （BCAA)(AAA)BCAA)(AAA)Li
15、ver failure:BCAA/AAA0.61.2氨基酸失衡的机制氨基酸失衡的机制(pathogenesis of AA imbalance)胰岛素胰岛素骨骼肌利用骨骼肌利用骨骼肌利用骨骼肌利用 BCAA 血血血血BCAABCAAliverfailure肝衰竭肝衰竭AAA降解降解 血血血血 AAAAAA胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素胰高血糖素 分解代谢分解代谢 AAA:酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸 BCAA:亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸 由由同一载体同一载体转运而通过血脑屏障转运而通过血脑屏障 假性神经递质假性神经递质 血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质
16、学说血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的的补充补充和和发展发展。氨基酸失衡引起脑病的机制氨基酸失衡引起脑病的机制苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脱羧脱羧-羟羟 化化酪胺酪胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脱羧脱羧-羟化羟化AAAAAAAAAAAABCAABCAABCAABCAA血脑屏障血脑屏障5-5-羟色氨酸羟色氨酸5-5-羟色胺羟色胺羟化羟化脱羧脱羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲肾上腺素去甲肾上腺素苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa色色aaaa 5-5-羟色胺羟色胺是中枢神经系统中的一个是中枢神经系统中的一个抑制性抑制性递质递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-5-羟羟色胺增高可色胺增高
17、可引起睡眠引起睡眠，故认为它可能是引起，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。肝性昏迷的一个重要原因。假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战：学说的挑战：1.大鼠脑多巴胺和大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；羟苯乙醇胺，不昏迷；2.肝病（无脑病）患者肝病（无脑病）患者BCAA/AAA也降低；也降低；3.部分部分肝性脑病肝性脑病患者患者+BCAA，纠正失衡，纠正失衡，脑脑病未见改善。病未见改善。提出依据肝性脑病家兔神经元突触后膜上肝性脑病家兔神经元突触后膜上GABA受体密度受体密度增加增加
18、n急性肝衰患者血清急性肝衰患者血清GABA水平水平比正常人高比正常人高10倍倍 GABA学说学说（GABA hypothesis）主要论点 GABAGABA是哺乳动物脑内最主要的抑制性神经递质。是哺乳动物脑内最主要的抑制性神经递质。主要来源于肠道，由主要来源于肠道，由谷氨酸谷氨酸经肠道细菌脱羧酶催化形成。经肠道细菌脱羧酶催化形成。肝衰时，脑内肝衰时，脑内GABA，与突触后神经元，与突触后神经元GABA受体结合受体结合氯离子通道开放氯离子进入氯离子通道开放氯离子进入神经细胞的静息电位处于超极化状态神经细胞的静息电位处于超极化状态突触后抑制肝性脑病突触后抑制肝性脑病Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡囊
19、泡GABAGABA作用示意图作用示意图1.1.硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性 硫醇硫醇-抑制尿素合成抑制尿素合成 短链脂肪酸短链脂肪酸-抑制脑能量代谢、氨的分解抑制脑能量代谢、氨的分解 酪氨酸酪氨酸/酪胺酪胺-酚酚 抑制抑制NaNa+-K-K+ATPATP酶酶 2.2.毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用 色氨酸色氨酸-甲基吲哚、吲哚甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸抑制脑细胞呼吸其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用当前观点（综合学说）当前观点（综合学说）肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确肝
20、性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述四个致病机制基本倾向于上述四个致病机制 各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要特别是高血氨的致病性非常重要综合学说综合学说血氨增高血氨增高胰高血糖素胰高血糖素胰岛素胰岛素谷氨酰胺谷氨酰胺GABA 转转 氨酶活性氨酶活性促进促进AAA进入脑内进入脑内加重加重氨基酸失衡氨基酸失衡FNT、5-HT正常递质正常递质脑内脑内GABA+谷氨酸谷氨酸肝性脑病的诱发因素肝性脑病的诱发因素 上上消化道出血消化道出血 高蛋白饮食高蛋白饮食 输血输血 便秘便秘 氮质血症氮质血症 炎症炎症 上消
21、化道出血是上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？最重要的诱发因素，为什么？1氮的负荷过度氮的负荷过度血脑屏障通透性增强血脑屏障通透性增强TNF-TNF-：血脑屏障内皮细胞骨架重组：血脑屏障内皮细胞骨架重组IL-6IL-6、高碳酸血症、脂肪酸、饮酒高碳酸血症、脂肪酸、饮酒v镇静药、麻醉药、止痛药镇静药、麻醉药、止痛药脑敏感性增高脑敏感性增高v严重肝病患者，体内各种神经毒质增多严重肝病患者，体内各种神经毒质增多v感染、缺氧、电解质紊乱也致脑敏感性增高感染、缺氧、电解质紊乱也致脑敏感性增高v 严格限制蛋白质摄入量严格限制蛋白质摄入量 v 防止食道下端静脉破裂出血防止食道下端静脉破裂出血v 慎用
22、镇静剂和麻醉剂慎用镇静剂和麻醉剂v 防止便秘防止便秘防治防治:(一一)去除诱因去除诱因 (Eliminating of precipitating factors)(二二)降低血氨降低血氨(Decreasing plasma ammonia)口服乳果糖控制肠道产氨口服乳果糖控制肠道产氨 乳果糖乳酸和醋酸乳酸和醋酸肠道肠道pH氨的吸收氨的吸收肠道肠道血液血液pHNH3NH3H+NH4+经肠道排出经肠道排出(三三)促进正常神经递质功能恢复促进正常神经递质功能恢复 左旋多巴左旋多巴中枢神中枢神经系统经系统血脑屏障血脑屏障正常神经递质正常神经递质(四四)氨基酸治疗氨基酸治疗(Treatment wit
23、h amino acid)矫正血浆氨基酸失衡矫正血浆氨基酸失衡 病病 例例 患者，男，患者，男，患者，男，患者，男，5252岁。岁。岁。岁。3 3天前进食牛肉天前进食牛肉天前进食牛肉天前进食牛肉250g 250g 后出现恶心、呕吐、神后出现恶心、呕吐、神后出现恶心、呕吐、神后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。志恍惚、烦躁而急诊入院。志恍惚、烦躁而急诊入院。志恍惚、烦躁而急诊入院。患者患慢性肝炎十余年，患者患慢性肝炎十余年，患者患慢性肝炎十余年，患者患慢性肝炎十余年，4 4年前症状加重，年前症状加重，年前症状加重，年前症状加重，4 4个月来，进行性消个月来，进行性消个月来，进行性消个月来
24、，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下可触及、质硬、边钝，脾左肋下肝肋下可触及、质硬、边钝，脾左肋下肝肋下可触及、质硬、边钝，脾左肋下肝肋下可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3 3横指，质硬，有腹水征。横指，质硬，有腹水征。横指，质硬，有腹水征。横指
25、，质硬，有腹水征。吞钡吞钡吞钡吞钡X X线提示食道静脉曲张。实验室检查：胆红素线提示食道静脉曲张。实验室检查：胆红素线提示食道静脉曲张。实验室检查：胆红素线提示食道静脉曲张。实验室检查：胆红素34.2 34.2(1.7-17.1(1.7-17.1 mol/L)mol/L)mol/Lmol/L，SGPT120u(0-40u)SGPT120u(0-40u)，血氨，血氨，血氨，血氨120 120 g/dL(6-15 g/dL(6-15 g/g/dL)dL)。入院后经静脉输注谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第入院后经静脉输注谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第入院后经静脉输注谷氨酸钠、酸性溶液灌
26、肠等，病情好转。第入院后经静脉输注谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第5 5天大便时患者突觉头晕、虚汗、昏厥。脸色苍白、脉细速，四肢湿天大便时患者突觉头晕、虚汗、昏厥。脸色苍白、脉细速，四肢湿天大便时患者突觉头晕、虚汗、昏厥。脸色苍白、脉细速，四肢湿天大便时患者突觉头晕、虚汗、昏厥。脸色苍白、脉细速，四肢湿冷，冷，冷，冷，BP 90/60mmHgBP 90/60mmHg，第，第，第，第6 6天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经降氨、静脉滴注解柏油样大便
27、，继而昏迷。经降氨、静脉滴注解柏油样大便，继而昏迷。经降氨、静脉滴注解柏油样大便，继而昏迷。经降氨、静脉滴注L-L-多巴多巴多巴多巴1 1周，神志转周，神志转周，神志转周，神志转清醒，住院清醒，住院清醒，住院清醒，住院4747天，症状基本消失出院。天，症状基本消失出院。天，症状基本消失出院。天，症状基本消失出院。请分析患者请分析患者2次次“神志恍惚神志恍惚”的诱因、发生机制。的诱因、发生机制。氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect(detrimental effect of ammonia on CNS)of ammonia on CNS)1.干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢 2.干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质 3.干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞膜离子转运综合学说综合学说血氨增高血氨增高胰高血糖素胰高血糖素胰岛素胰岛素谷氨酰胺谷氨酰胺GABA 转转 氨酶活性氨酶活性促进促进AAA进入脑内进入脑内氨基酸失衡氨基酸失衡FNT、5-HT正常递质正常递质脑内脑内GABA+谷氨酸本章目的要求 掌握肝性脑病的概念掌握肝性脑病的概念 掌握肝性脑病的发病机制掌握肝性脑病的发病机制 熟悉肝性脑病的诱因熟悉肝性脑病的诱因 了解防治原则了解防治原则 祝大家考试取得好成绩 祝大家拥有精彩的人生