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1、 Central South Pharmacy. November 2015, Vol. 13 No.ll 中南药学 2015 年 11 月第 13 卷第 11 期 第三代醛固酮受体拮抗剂 - finerenone 吴戈 h 2，张毕查 h 3- (1.中南大学湘雅二医院药学部，长沙 410011; 2.长沙市中心医院药学部，长沙 410004; 3.中南大 学临床药学研宄所，长沙 410011) 摘要：最新研宄结果提示，给予标准治疗的同时阻滞醛固酮受体，可减少患有如糖尿病肾病、慢性肾病患者 的蛋白尿，对器官损伤有潜在保护作用，使得新型醛固酮受体拮抗剂研宄成为热点。本文主要介绍第三代醛 固酮受
2、体拮抗剂一一 finerenone,该药对心力衰竭具有良好的疗效，对肾脏具有重要的保护作用，且性激素相 关不良反应少。 关键词 ： finerenone;醛固酮；盐皮质激素受体拮抗剂；慢性心力衰竭；糖尿病肾病 中图分类号： R541.6 文献标识码： A 文章编号 ： 1672-2981(2015)11-1190-05 doi:10.7539/j.issn,1672-2981.2015.11.018 Third generation mineralocorticoid receptor antagonist finerenone WU Ge1,2, ZHANG Bi-kui1,3 .Depar
3、tment of Pharmacy, Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha 410013; 2. Department of Pharmacy, Changsha Central Hospital, Changsha 410004; 3. Institute of Clinical Pharmacy, Central South University, Changsha 410011) Abstract: Evidence suggests that mineralocorticoid receptor bloc
4、kade, when given in combination with standard therapy, reduces proteinuria in patients with renal disorders, such as diabetic nephropathy and chronic kidney diseases, indicating a potentially huge unmet medical need. This article focuses on recent advances in finerenone, the third generation mineral
5、ocorticoid receptor (MR) antagonists. Several clinical trials show that the drug has a good therapeutic effect on heart failure and plays an important role in kidney protection with few sex hormone-related adverse reactions. Key words: finerenone; aldosterone; mineralocorticoid receptor antagonist;
6、chronic heart failure; diabetic nephropathy 醛固酮 （ aldosterone， ALD _)是由肾上腺皮质球状 带分泌的一种盐皮质激素，是体内调节水钠平衡、维持 内环境稳态的重要物质。最近研究发现， ALD 在多种 导致靶器官损伤的疾病进程中扮演了重要的角色 1_2， 通过抑制 ALD 对盐皮质激素受体 （ mineralocorticoid receptor, MR)的过度激活，能够有效治疗相关的心脏、 肾脏疾病。 目前使用的醛固酮受体拮抗剂（ mineralocorticoid receptor antagonists, MRAsJ 为螺内酷（
7、第 1 代）、依 普利酮（第 2 代）等。大型临床试验表明，螺内酯和依 普利酮可明显改善心衰患者的预后，提高生存率 3_5。一 些较小规模的临床研究也发现了 MRAs 治疗慢性肾病与 糖尿病肾病的潜在价值 6_8。但传统的 MRAs 由于选择 性低p_13，可能导致患者血钾水平升高、男性乳房发育、 女性月经紊乱等不良反应，人们并未将它们作为一线药 物使用。 近年来，研究人员将 H 光重新投入到 MRAs 领 域，他们另辟蹊径，采用非留体结构来规避传统留体型 MRAs 导致的不良事件风险 14_16。尽管其间也有不少新 型MRA 被报道，但大多数都还未被证明有确切的治疗 作用&21。德国拜耳公司
8、推出的 BAY 94-8862(finerenone _) 是一款口服的新型非留体 MRA,现已进入 III 期临床试验 阶段。如果进展顺利，它很可能成为第一个上市的第三 代 MRAs。 1 化学结构与受体选择性 二氢卩比啶 （ dihydropyridine， DHP _)具有阻滞 L 型钙离子通道作用 /其各种衍生物常用于治疗高血压 等各种心血管疾病。体外试验表明 DHP 能拮抗醛固 酮受体的活性 22_29，研究人员通过 超高通量筛选技术 (ultra-high-throughput screening, uHTS)发现候选化 合物 4-喹啉 -DHP,对 MR表现出较高的选择性 （ /
9、C5。 =310 nmol L ,同时对其他核激素受体 （ nuclear hormone receptor, NHRs)选择性较低，但其稳定性 差，极易被肝微粒体酶代谢失效。研究人员进而对 4-喹 啉-DHP 进行各种构效关系的探索与改造，最终确定以 二氢萘啶作为母核的 finerenone (见图 1) 3 。 作者间 介 ：吴戈，男，硕士研允生 ，中 1耍从事临床药学研允， E-mail: *通讯作者：张毕亲，男 ，中 1任药师，教授 , 硕士研允生导师，中 1耍从事临床药学科研、教学工作， E-mail: bikui_ 1190 中南药学 2 015 年 11 月第 13 卷第 11
10、 期 Central South Pharmacy. November 2015, Vol. 13 No. 11 图 1 Finerenone 结构式 Fig 1 Structure of finerenone 体外试 验结果表明 finerenone 对盐皮质激素受体 (MR)的选择性非常卓越，其 /C5。仅为 18 nmol* L_1 (螺内酯 /C5。 = 24 nmol . L 依普利酮 /C5。 = 990 nmol L1),明显高于糖皮质激素受体、雄激素受体 及孕激素受体 （ 500 倍） 3 。 而且它对 L 型钙离子通 道的作用微乎其微 （ /C5。 10 脾 1 L 1) 3
11、 。 特异性 试验显不finerenone对 65种不同的酶和离子通道没有显 著影响 3 ，提示潜在的药物相互作用较少。 2 作用机制 ALD 的作用之一是调节远端肾单位中 Na+的重吸收 和 K +的排泄，以维持电解质平衡和血容量稳态 31。除 了对水钠的潴留作用， ALD 也能促进炎症、引起心肌重 塑和纤维化 32_33。此外，有研宄显示 ALD 可直接导致肾 组织损伤，从而引起蛋白尿的増加 M_37。由此可见，过 高水平的 ALD 可能会导致慢性心力衰竭 （ chronic heart failure, CHF)、高血压和慢性肾病 （ chronic kidney disease, CK
12、D) 38-42。对于上述疾病，标准治疗手段是 采用血管紧张素转换酶抑制剂 （ angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEIs )或血管紧张素受体阻滞剂 (angiotensin receptor blockers, ARBs)等，来抑制肾素 - 血管紧张素 -醛固酮系统 （ renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS),从而降低 ALD 水平。然而一些研宄 表明，标准治疗可能无法充分阻断 RAAS,尤其长期用 药，对 ALD 作用收效甚微 43_45。这种 “ 醛固酮逃逸 ” 现象反过来可能加重对肾脏和
13、心血管功能的损伤 46_48 。 Finerenone 对 MR 亲和力强，通过竞争性结合 MR,从 而拮抗 ALD 对 MR 的过度激活引起的一系列病理过程。 3 药效学 在小鼠实验中， finerenone 表现出对革 E 器官心脏和 肾脏的保护作用 49_52，而且它比依普利酮所需剂量更 少49_5 ，效力大约为依普利酮的 3 10 倍 。在合并 有轻中度 CKD 的 HF患者的临床试验中， finerenone 可 以降低脑利钠肽 （ BNP)、 N 末端 B 型钠尿肽原 （ NT- proBNP)水平和尿微量白蛋白 /尿肌 酐比值 （ UACR) 等各种生化指标，并且其作用强度与所用
14、剂量相关 53。 尽管服用finerenone,会导致患者血钾水平小幅度上升和 估算肾小球滤过率 （ eGFR)略微降低，不过这些波动的 幅度显然要低于螺内酯 53。 4 药动学 健康人体在单剂量口服 finerenone片 1.25 mg后， 测得其血浆半衰期约为 2 h,均短于螺内酯和依普利酮 的活性代谢产物 （ 螺内酯半衰期 12 h,依普利酮半衰 期 3 5 h) 17 53_55。达峰时间约 0.75 h、 峰浓度大约为 11.8盹 L 表观分布容积 （ Fz/F)约为 124 L， 清除 率（ CLZ/F)约为 44.0L.h 平均驻留时间 （ Mi?70 约为2.84 h,以及药
15、时曲线下面积 04f/C)大约为 28.4 (xg . h L 156。 有研宄对受试小鼠进行整体定量放射自显影 (quantitative whole-body autoradiography, QWBA),结果 显示 finerenone 均旬分布于心脏 （ 4409 ug-eq/1)和肾脏 组织 （ 3782 ug-eq/l),与螺内酯和依普利酮主要富集于 肾脏不同 17 5 55。甾体型 MRAs 体内分布的不均匀性 或许可以解释，与它们对心脏的保护作用相比，螺内酯 和依普利酮对肾脏的负担与损害显得更加显著，甾体型 MRA 引起小鼠排钠利尿所需的剂量，远比起到心脏保护 作用所需的剂量要
16、小 57_6 。 5 临床应用 Finerenone 作为一款可口服的、新型非甾体盐皮质 激素受体拮抗剂，在 I、 II 期临床试验中表现出了更好 的安全性 53 一 finerenone 较大程度地降低受试者终末 器官损伤；同时与螺内酷、依普利酮相比， finerenone 引 起高血钾的概率更低 61。目前临床试验提示 ， finerenone 每日1 次 10 mg 即可达到保护肾脏的目的，且连续使用 90 d具有很好的安全性。 5.1 ARTS-HF 研宄 ARTS-HF62研宄共纳入 25个国家的 1055例患者， 平均年龄 71 岁。受试者随机分成 finerenone 治疗组和
17、依普利酮治疗组。随着试验进程，逐渐上调用药剂量。 Finerenone 治疗组服用剂量为 2.5 15 mg d 1 (若血 钾持续在 5 mmol* L_1者，可上调至 20 mg. d 1); 依普利酮治疗组则每 2 d 服用 25 mg,直到试验第30 日，上调至 25 mg. (T1,试验第 60 日时，再上调至50 mg (!到了第 90日时，来比较 2组受试者的主要终 点 心衰标志物 NT-proBNP 降低 30%以上的发生率， 结果如下：依普利酮治疗组（ 37.2%),而 finerenone 治 疗组 2.5 5mg(30.9%)、 5 10mg(32.5%)、 7.5 15
18、 mg(37.3%)、 10 20mg(38.8%)、 15 20mg(34.2%)。 试验发现 finerenone 与依普利酮在 90 d 内，降低 受试者 NT-proBNP 的效果相当。除了最低剂量组， finerenone 组各剂量组患者的次要终点一一全因死亡、心 血管相关入院或因 CHF 恶化紧急就诊发生率均低于依普 利酮治疗组。其中在 finerenone 起始剂量 10 mg 组，观 察到了 44%的相关风险降低，降低幅度最大。 受试者对各剂量 finerenone 均表现良好耐受，其 相关紧急不良事件发生率也与依普利酮相似。依普利 酮治疗组患者血钾基线至试验结束时，平均变化为
19、 0.262 mmol L _ 1,而 finerenone 各治疗组血钾基 线平 均变化为 0.119 0.202 mmol* L 1。 血钾升高彡 5.6 mmol 人数所占各组比例：依普利酮组（ 4.7%), finerenone 组（ 4.3%)。而 eGFR 40%人数所占各组 比例分别为：依普利酮组（ 9.4%) , finerenone 组（ 9.1%)。 1191 Central South Pharmacy. November 2015. Vol. 13 No.ll 中南药学 2015 年 11 月第 13 卷第 11 期 5.2 ARTS-DN 研究 ARTS-DN 研究
20、63是多中心、随机、双盲、安慰剂 对照的临床试验。该研究有 23 个国家、 148 个医疗中 心共计 823 名受试者参与，平均年龄 64 岁。试验纳入 标准为：患有 2型糖尿病，并持续蛋白尿 UACR 5： 30 mg g eGFR 5： 30 mL/ (min 1.73 m2)，及已在 服用一种 RAS 阻滞剂（一种 ACEI 或一种ARB)，血 钾水平 5%)为肌肉磷酸激酶与血糖水平升高、 头痛、眩晕等不良事件 53。在针对 finerenone 安全性与 耐受性的研究中，人们发现受试者血钾水平有所升高与 eGFR 有所降低 53。对于有肾功能不全者和服用保钾利 尿药等易出现高血钾的患者
21、在接受 finerenone 治疗时， 仍可能会出现高钾血症，需要监测其血钾水平。而肾功 能不全者治疗期间还需要监测肾功能，对于 eGFR 60 mL/ (min* 1.73m2)患者建议增加监测频率。 7 总结与展望 Finerenone H 前正在包括欧洲、口本、中国和美国 在内的，超过 35 个国家中开展多中心 III 期临床试验。考 察finerenone 在治疗 CHF、 DN 患者的有效性和安全性。 相信在不久的将来，非留体结构的全新 MRAs 将用于临 床，造福患者。 参考文献 - 1 Jugdutt BI. Matrix metalloproteinases as makers
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