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1、新型口服抗凝药围术期中新型口服抗凝药围术期中应用的进展应用的进展昆明医科大学附属第一医院 况 铣 钱传云 王云徽 王 锦一、前一、前 言言 1.长时间使用口服抗凝药（oral anticoagulant,OAC）的患者（房颤、深部血管栓塞、脑梗塞、肺动脉栓塞、冠状动脉栓塞等）围术期停药会引发新的栓塞出现，不停药又会导致术中和术后的明显出血，如何解决这一矛盾？2.新的OAC在国内外运用现况如何？3.我省我院的情况又如何？二、血二、血 液液 凝凝 固固 的的 级级 联联 反反 应应 与与 主主 要要 抗抗 凝凝 药药 作作 用用 点点三、常用抗凝药的优点与缺点1.阿司匹林阿司匹林 阿司匹林与血小板
2、的血栓素A2（TXA2）和内皮细胞产生的花生酸类物质前列环素（PGI2）结合，共同抑制血小板聚集以释放ADP，从而抑制血小板的功能，对抗血栓形成。1.阿司匹林阿司匹林PGI2血小板内皮细胞TXA2阿司匹林抗凝抑制血小板聚集抑制ADP释放1.阿司匹林阿司匹林临床上，此药物广泛用于深静脉、脑、肺、心脏瓣膜置换及房颤等栓塞及血栓的预防。缺点：个体差异大个体差异大 损伤胃黏膜，引起大出血损伤胃黏膜，引起大出血 可可导致急性肾损伤，酸中毒，血糖异常，导致急性肾损伤，酸中毒，血糖异常，肝功能衰竭等不良反应肝功能衰竭等不良反应剂量：40-300 mg/d，T1/2：10-15 d2.肝素与低分子肝素肝素与低
3、分子肝素（LMWH）肝素与血浆中的另一种蛋白酶抑制剂，抗凝血酶（antithrombin,AT-）结合，并将AT-的结构改变，活性大增，迅速与因子、a、纤溶酶等结合起到抗凝作用。后期肝素又离开与AT-形成的复合体，与另一部分新AT-结合，反复循环。复合体的剩余部分则被吞噬细胞吞噬。2.肝素与低分子肝素肝素与低分子肝素（LMWH）抗凝血酶（AT-）抗凝血酶（AT-）凝血凝血因子因子、a、纤溶溶酶等等抗凝肝素吞噬细胞吞噬细胞吞噬细胞吞噬细胞低分子肝素低分子肝素（LMWH）1.此药具有选择性抗凝血因子a活性，而对凝血酶和其它凝血因子影响较小。2.分子链较短，不能与AT-和凝血酶同时结合形成复合物，主
4、要针对a因子发挥作用。3.保持肝素抗血栓作用的同时降低了出血的危险。4.剂量：每12h皮下注射一次，一般无须频繁监测，必要时测a因子的活性即可。肝素与低分子肝素肝素与低分子肝素（LMWH）的作用机制的作用机制3.华法林（华法林（warfarin）华法林通过与维生素K的竞争而在体内出现抗凝作用。维生素K需转化为氢锟形式才可激活因子、，而华法林阻碍此一羧化过程，上述诸因子遂成为无活性的前体，使血液不能凝固。须待此四种因子耗尽或补充新的凝血因子后，凝血功能方可恢复。3.华法林华法林（warfarin）维生素K 羧羧化化氢锟形式激激活活因子因子a a、a a、a a、a a华法林血液凝固血液不能凝固3
5、.华法林（华法林（warfarin）口服剂量：5-15mg/d T peak：10-16h，T1/2：24-48h须要经常监测：凝血酶原时间凝血酶原时间（TTTT）部分活部分活化化凝血酶原时间凝血酶原时间(APTT)(APTT)国际标准比值（国际标准比值（INRINR）纤维蛋白原纤维蛋白原4.新型口服抗凝药（new oral anticoagulant,NOAC）1.1.直接抑制凝血酶因子直接抑制凝血酶因子（含游离的和已经（含游离的和已经与纤维蛋白结合的）与纤维蛋白结合的）2.2.不受食物的影响，也无需常规监测不受食物的影响，也无需常规监测 3.T 3.T peakpeak：1.25-3 h1
6、.25-3 h，T T1/21/2：12-14 h12-14 h，35%35%与与蛋白结合，蛋白结合，其中其中80%80%从肾脏经尿以原型排从肾脏经尿以原型排出出，故故与肾功能关系密切。与肾功能关系密切。4.4.与蛋白结合的能力与蛋白结合的能力弱于弱于其他的其他的OACsOACs，血透血透时不易分离出来时不易分离出来 5.5.肝功能中度受损运用本品特别安全，但肝功能中度受损运用本品特别安全，但用用药剂量必须药剂量必须谨慎谨慎(1)达比加群（Dabigattran）1.1.达比加群在欧、日、美、加等国曾做过随机达比加群在欧、日、美、加等国曾做过随机的的、长期的抗凝治疗观察长期的抗凝治疗观察(ra
7、ndomized evaluation(randomized evaluation of long-term anticoagulatant therapy,RE-LY)of long-term anticoagulatant therapy,RE-LY)2.2.对于非瓣膜房颤、中风（大出血）的预防对于非瓣膜房颤、中风（大出血）的预防效效果果所得到的结论是所得到的结论是150mg bid150mg bid明显优于明显优于严格控制进严格控制进量的华法林；此外，量的华法林；此外，75mg bid75mg bid对于深静脉栓塞、对于深静脉栓塞、中风、肾功能衰竭和死亡率等的预防效果仍在深中风、肾功能衰
8、竭和死亡率等的预防效果仍在深入研究中入研究中(1)达比加群（Dabigattran）此药直接抑制a因子，其作用有以下几个特点：生物利用度高达80%。与蛋白结合率高，对a因子有高度选择性。相互作用的药物少。T peak：2-4 h，T1/2：5-9 h(2)利伐沙班（Rivaroxabin）(2)利伐沙班（利伐沙班（Rivaroxabin）67%67%的药物的药物排出排出受肾功能影响，其中活性与受肾功能影响，其中活性与非活性的成分各占非活性的成分各占1/2 1/2，非活性部分无临床意义，非活性部分无临床意义。在常见运用指征（房颤、中风、关节手术、在常见运用指征（房颤、中风、关节手术、深静脉血栓深
9、静脉血栓等）的观察中，等）的观察中，ROCKET-AFROCKET-AF试验试验中中14,624 14,624 例样本量证明本品在预防血栓及出血事件例样本量证明本品在预防血栓及出血事件等方面并不比华法林差等方面并不比华法林差(其其剂量剂量为为 2.5-5mg/d 2.5-5mg/d，肌酐肌酐CrCl=15-50ml/min)CrCl=15-50ml/min)。（1）直接抑制a 因子，与利伐沙班类似。（2）好几个大样本量的循证资料提示，其使用指征和结果都优于华法林，口服5mg bid 与阿司匹林 85-325mg/d 相比，对于房颤并发中风的严重患者效果更好。3.阿哌沙班（Apixaban）监测
10、进展监测进展 1.此三种OCAs虽说不需特别的常规监测，但对下列患者仍需小心监测，以求安全：怀疑剂量过大者 急性出血者 急诊患者 肾功能不全者新型口服抗凝药新型口服抗凝药 2.2.使使用达比加群的患者需用达比加群的患者需加加测凝血酶原时间，在测凝血酶原时间，在送标本时特别重要的一点是需注明采血时间送标本时特别重要的一点是需注明采血时间距距服药服药时间的间隔有多久，从而能判定该标本是否在药物时间的间隔有多久，从而能判定该标本是否在药物血浆最高浓度的窗口内血浆最高浓度的窗口内。3.3.凝血酶时间和稀释了的凝血酶时间二者同时凝血酶时间和稀释了的凝血酶时间二者同时报告，才能更全面的反报告，才能更全面的
11、反映映整个凝血过程（整个凝血过程（Hemoclot Hemoclot testtest，用蛇毒做）可惜的是，这一实验并未普及，用蛇毒做）可惜的是，这一实验并未普及。4.4.如有如有活化部分凝血活酶时间（活化部分凝血活酶时间（APTTAPTT）随同报告随同报告更好更好。监测进展监测进展新型口服抗凝药新型口服抗凝药 5.APTT 5.APTT和和TTTT的的监测对利伐沙班和阿哌沙班都监测对利伐沙班和阿哌沙班都不适用不适用。6.6.对过量服用达比加群的病人，有效的治疗对过量服用达比加群的病人，有效的治疗方法是肾透析，而对于其它两种药物并无效果方法是肾透析，而对于其它两种药物并无效果。7.7.补充凝血
12、酶的多种重组原质复合液（含补充凝血酶的多种重组原质复合液（含、等因子）以解决内源性因子的缺乏，等因子）以解决内源性因子的缺乏，能改善能改善OACsOACs并发的出血。但目前还只是在动物并发的出血。但目前还只是在动物身上有些阳性结果，人体还不能使用身上有些阳性结果，人体还不能使用。监测进展监测进展新型口服抗凝药新型口服抗凝药小结小结小结小结小结小结NOACs的缺点的缺点 1.无剂量调整的明显依据 2.仍有出血的可能性，并且与其它抗凝药合用时，如何调整比较难以确定 3.安全性还需更长和更大量病例的考验 4.无拮抗剂 5.相当昂贵四、四、桥联治疗桥联治疗 （bridging therapy）长期服用
13、NOAC的病人停用药物以后，应用短时效的抗凝药以减少出血或血栓事件，这一办法称为“桥联治疗”。桥联治疗桥联治疗术前停用抗凝药术中应用肝素/LMWH保证血液处于低凝状态术后恢复使用抗凝药桥联治疗（桥联治疗（bridging therapy）具体做法 1.停用术前长期服用的OAC，监测INR降至1.8以下时开始应用肝素/低分子肝素取代。2.注射时间用肝素者为术前4h，用LMWH者为术前25-28h。3.3.术后出血期过后，开始使用肝素术后出血期过后，开始使用肝素/LMWH/LMWH，然，然后逐渐过渡到后逐渐过渡到OACOAC。整个治疗过程均属抗凝，约整个治疗过程均属抗凝，约需需8-10d8-10d
14、。4.4.关于如何评估围手术期出血和血栓栓塞事件关于如何评估围手术期出血和血栓栓塞事件的风险，按下列二表分级。的风险，按下列二表分级。桥联治疗（桥联治疗（bridging therapy）具体做法 5.5.总的评估必须充分、严格考虑总的评估必须充分、严格考虑 （1 1）患者总的、实时的全身情况）患者总的、实时的全身情况。（2 2）手术创伤造成的应激程度）手术创伤造成的应激程度。（3 3）各种抗凝药在此一治疗期间药代与药物）各种抗凝药在此一治疗期间药代与药物动力学的改变特征及用药后的反应动力学的改变特征及用药后的反应。（4 4）必要的监测结果包括）必要的监测结果包括APTTAPTT，TTTT，D
15、-D-二聚二聚体，体，INRINR，血和小便常规，引流管的情况，肾，血和小便常规，引流管的情况，肾功能等。以上各项都是指导治疗不可或缺的资功能等。以上各项都是指导治疗不可或缺的资料。料。五五.国内外国内外及我院及我院应用的现况应用的现况 1.国外应用近10年左右，以近期较多。2.国内京、沪、穗、蓉等地区有文献报告，但为数不多；其它地区较少提及。3.我院曾问及五大科室，仅有一两个科室用过利伐沙班，为期三年左右，但并未做深入的临床研究，且病例不多。参考文献参考文献n n1Jerrold HL,David Faraoni,Jenna LS,et al:Managing New Oral 1Jerro
16、ld HL,David Faraoni,Jenna LS,et al:Managing New Oral Anticoagulants in the Perioperative and Intensive Care Unit Anticoagulants in the Perioperative and Intensive Care Unit Setting.Anesthesiology,2013,118(6):1466-1474.Setting.Anesthesiology,2013,118(6):1466-1474.n n22复旦大学附属中山医院围手术期处理多学科团队复旦大学附属中山医院围
17、手术期处理多学科团队:接受抗凝药物治疗的普接受抗凝药物治疗的普外科病人围手术期处理外科病人围手术期处理中山共识中山共识.中国实用外科杂志中国实用外科杂志,2013,33(1):1-3,2013,33(1):1-3n n33连利珊连利珊,李拥军李拥军:围手术期的抗凝安全围手术期的抗凝安全.国际外科学杂志国际外科学杂志,2012,39(12):804-,2012,39(12):804-806806n n44围手术期患者抗栓药物使用推荐围手术期患者抗栓药物使用推荐.2013.2013.n n55陈开来陈开来,鲁晓杰鲁晓杰,季卫阳季卫阳:口服华法林合并外伤性颅内出血患者的围手术期口服华法林合并外伤性颅
18、内出血患者的围手术期处理处理.中华神经外科杂志中华神经外科杂志,2011,27(3)281-283,2011,27(3)281-283n n66朱俊朱俊:新型口服抗凝药必将替代华法林新型口服抗凝药必将替代华法林.中国医学论坛报中国医学论坛报2012-0232012-023n n7AAN7AAN：卒中患者围手术期抗栓药物管理发布指南：卒中患者围手术期抗栓药物管理发布指南,医学论坛网医学论坛网n n8Patel MR,Hellkamp AS,Lokhnygina Y,et al:Outcome of Discontinuing 8Patel MR,Hellkamp AS,Lokhnygina Y,
19、et al:Outcome of Discontinuing Rivaroxaban Compared with Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Rivaroxaban Compared with Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation:Ananlysis from the ROCKET AR trial.J Am Coll Fibrillation:Ananlysis from the ROCKET AR trial.J Am Coll Cardiol,201
20、3,61(6):651-658Cardiol,2013,61(6):651-658参考文献参考文献n n9Deedwania P,Huang GW:An update on antithrombotic therapy in 9Deedwania P,Huang GW:An update on antithrombotic therapy in atrial fibrillation:the role of newer and emergent drugs.Rev atrial fibrillation:the role of newer and emergent drugs.Rev Card
21、iovasc Med,2012,13(2-3):89-104Cardiovasc Med,2012,13(2-3):89-104n n10Potpara TS,Polovina MM,Stojanivic RM,et al:Novel oral 10Potpara TS,Polovina MM,Stojanivic RM,et al:Novel oral anticoagulants for stroke prevantion in atrial fibrillation:focus on anticoagulants for stroke prevantion in atrial fibri
22、llation:focus on apixaban.Adv Ther,2012,29(6):491-507apixaban.Adv Ther,2012,29(6):491-507n n11Schneeweiss S,Gagne JJ,Patrick AR,et al:Comparative efficary 11Schneeweiss S,Gagne JJ,Patrick AR,et al:Comparative efficary and safety of new oral anticoagulants in patients with atrial and safety of new or
23、al anticoagulants in patients with atrial fibrillation.Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2012,5(4):480-486fibrillation.Circ Cardiovasc Qual Outcomes,2012,5(4):480-486n n12Galanis T,Thomson L,Palladino M,et al:New oral 12Galanis T,Thomson L,Palladino M,et al:New oral anticoagulants.J Thromb Thrombolysis,2011,31(3):310-320anticoagulants.J Thromb Thrombolysis,2011,31(3):310-320谢谢