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1、第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药直接作用直接作用受体受体间接作用间接作用（AChEAChE抑制剂抑制剂 ）MM、N N激动药激动药 乙酰胆碱乙酰胆碱 M M 激动药激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱 N N 激动药激动药 烟碱烟碱 易逆性易逆性 新斯的明新斯的明 难逆性难逆性 有机磷酸酯有机磷酸酯第六章 胆碱受体激动药和 作用于胆碱酯酶药第一节 胆碱受体激动药胆碱受体激动药（一）胆碱酯类（一）胆碱酯类(M、N受体激动药）受体激动药）乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)来源来源 1.内源性：内源性：AchAch为胆碱能神经递质。为胆碱能神经递质。2.人工合成：人工合成：药用的
2、药用的AchAch为人工合成品。为人工合成品。AchAch脂溶脂溶性差，口服不易吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠性差，口服不易吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的道的AchAch易在易在AchEAchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。量静脉注射时才能出现药理作用。由于由于AchAch在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。AchAch主要作为药理学研究的工具药。主要作为药理学研究的工具药。药理作用药理作用 其它胆碱酯类 卡巴胆碱卡巴胆碱(carbachol)药理作用与药理作用与Ach相似，
3、但不易被相似，但不易被AchE水解，水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。局部滴眼以治疗青光眼。醋甲胆碱醋甲胆碱(methacholine)药理作用与药理作用与Ach相似相似,可被可被AchE水解，但水解水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。贝胆碱贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）氯贝胆碱）药理作用与药理作
4、用与Ach相似相似,不易被不易被AchE水水解。对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用解。对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。胀气，尿潴留，胃张力减退症等。其它胆碱酯类醋甲胆碱口腔粘膜干燥症卡巴胆碱腹气胀、尿潴留、青光眼贝胆碱腹气胀、胃动力缺乏症、尿潴留尿潴留二、M胆碱受体激动药二、M胆碱受体激动药【药理作用及机制药理作用及机制】直接激动直接激动M受体，产生受体，产生M样作用，对眼和腺体作用样作用，对眼和腺体作用极为明显。极为明显。1、眼：、眼：(1)缩小瞳孔：兴奋缩小瞳孔：兴奋M受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔受体
5、，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。缩小。(2)降低眼内压：虹膜拉向中央，前房间隙扩大，降低眼内压：虹膜拉向中央，前房间隙扩大，房水流通。房水流通。(3)调节痉挛：视远物模糊，视近物清晰。调节痉挛：视远物模糊，视近物清晰。2、腺体：毛果芸香碱吸收后激动腺体的、腺体：毛果芸香碱吸收后激动腺体的M受体，使受体，使分泌增加，尤以汗腺和唾液腺最为明显。分泌增加，尤以汗腺和唾液腺最为明显。环状肌（胆碱环状肌（胆碱能神经支配）能神经支配）辐射肌（去甲肾辐射肌（去甲肾上腺素能神经支上腺素能神经支配）配）1对对 眼的影响眼的影响 （1）缩瞳）缩瞳：兴奋瞳孔虹膜括约肌上的兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，受体，使虹膜括约肌
6、收缩，瞳孔缩小。使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。角膜角膜后房后房虹膜收缩虹膜收缩不良反应不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。状。可用阿托品对抗。二、二、N胆碱受体激动药胆碱受体激动药烟碱烟碱(Nicotine,尼古丁）尼古丁）烟碱是烟叶烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。中的主要成分。国产晒烟中含烟碱国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟，经加工制成烤烟后含烟碱后含烟碱12%。毒性作用毒性作用 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有烟碱在临床上无实用价值，但在
7、毒理上有很大的意义。很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个一支烟卷约含半个致死量的烟碱致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟含烟碱一支雪茄烟含烟碱量量100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收烟碱在粘膜极易吸收，吸收后后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排在体内破坏，少部分以原形从肾排出。出。药理作用药理作用 小剂量兴奋小剂量兴奋,大剂量抑制。大剂量抑制。1、对、对N1受体兴奋。受体兴奋。2、对、对N2受体兴奋。受体兴奋。3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、长期吸烟与许多疾病有关：肿
8、瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。病等。第二节：胆碱酯酶抑制剂能与AChE牢固结合，使AChE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的ACh 增多或堆积，产生拟胆碱作用，分为两类。易逆性抗ChE药：抑制作用是可逆的 代表药：毒扁豆碱、新斯的明等。难逆性抗ChE药：结合不易水解，酶活性难 以恢复 代表药：有机磷酸酯类。常用易逆性抗常用易逆性抗AChEAChE药药新斯的明（新斯的明（neostigmineneostigmine）新斯的明：是人工合成品，又称间接作用拟胆碱药，具有 季铵基团，口服吸收少而不规则。一般口服剂量15-30mg，为皮下注射量0.5
9、-2mg的10倍以上。机制：主要抑制ChE。本品选择性高选择性高对骨骼肌作用最强对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱作用特点作用特点（1）重症肌无力。兴奋骨骼肌抑制AChE，使ACh。促进胆碱能神经释放ACh。直接兴奋骨骼肌。（2）手术后腹气胀及尿潴留。兴奋胃肠，膀胱兴奋胃肠，膀胱兴奋胃肠，膀胱兴奋胃肠，膀胱平滑肌平滑肌平滑肌平滑肌 （3）阵发性室上性心动过速。（4）肌松药的解毒。如筒箭毒碱。如筒箭毒碱。如筒箭毒碱。如筒箭毒碱。临床应用及机制临床应用及机制【不良反应不良反应】过量时可引起“胆碱能危象”，表现为恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹，其中M样
10、作用可用阿托品对抗。【禁忌禁忌】禁用于禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗死等患者。毒扁豆碱毒扁豆碱physostigmine（依色林，eserine）：本品结构属叔胺类化合物，易被粘膜吸收，吸收后作用的选择性很低，毒性大。易通过血脑屏障，对中枢小剂量兴奋、大剂量抑制。临床主要为局部应用治疗青光眼，作用较毛果芸香碱强而持久，但刺激性较大。二、难逆性胆碱酯酶抑制剂 有机磷酸酯类有机磷酸酯类有机磷酸酯类（organophosphates）：主要为农业及环境杀虫剂，如敌百虫（dipterex）、乐果（rogor）、敌敌畏（DDVP）、马拉硫磷（malathion）、对硫磷（parathion）、内
11、吸磷（syspox）等。有些剧毒类如沙林（sarin）、梭曼（soman）可用作神经毒气。中毒途径：有机磷酸酯类脂容性高，易挥发，可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收。吸收后可分布全身，以肝脏含量最高。中毒症状：一般依中毒程度可分为轻中重度中毒。轻度中毒表现为M样症状；中度中毒表现为M与N样症状；重度中毒表现为M及N样症状伴CNS症状。中毒机制：P+ChE磷酰化ChE（不易水解）Ach 中毒症状 中毒数中毒数h.酶酶“老化老化”,难复活难复活.一旦中毒一旦中毒,迅速抢救迅速抢救.急性中毒表现急性中毒表现急性中毒的解救原则：急性中毒的解救原则：F清除毒物，避免继续吸入：清除毒物，避免继续吸入：
12、清洗皮肤、洗胃清洗皮肤、洗胃 敌百虫口服者不能用碱性液洗胃敌百虫口服者不能用碱性液洗胃F对症治疗：对症治疗：减轻中毒症状减轻中毒症状:吸氧、人工呼吸、补液等。吸氧、人工呼吸、补液等。F早期、反复给予阿托品：早期、反复给予阿托品：达轻度阿托品化，但不能解达轻度阿托品化，但不能解除除N N样症状。样症状。F对因治疗对因治疗：使用：使用AChEAChE复活药如复活药如碘解磷定、氯解磷定碘解磷定、氯解磷定 碘解磷定碘解磷定解毒机制：磷酰化AChE+碘解磷定磷酰化碘解磷定+AChE（复活）；有机磷酸酯类+碘解磷定磷酰化碘解磷定（无毒物）迅速控制肌颤；对植物神经，中枢系统症状有一定改善；不能对抗大量堆积的Ach所致的M样作用。疗效：对内吸磷，马拉硫磷，对硫磷疗效好；对敌百虫，敌敌畏疗稍差；对乐果无效。氯解磷定：副作用小，临床常用。