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1、第六章第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药 掌握：掌握：毛果芸香碱的作用毛果芸香碱的作用(对眼的作用对眼的作用)、应用及不、应用及不 良反应；新斯的明作用、应用及不良反应良反应；新斯的明作用、应用及不良反应 熟悉：熟悉：乙酰胆碱的乙酰胆碱的M及及N样作用；胆碱酯酶复活剂的作用样作用；胆碱酯酶复活剂的作用 和应用和应用了解了解:了解有机磷酸酯类药物品种；有机磷酸酯类中毒机了解有机磷酸酯类药物品种；有机磷酸酯类中毒机 制、中毒症状及解救原则；碘解磷定药动学特点制、中毒症状及解救原则；碘解磷定药动学特点 第一节、胆碱受体激动药第一节、胆碱受体激动药一、一、M/N胆
2、碱受体激动剂胆碱受体激动剂（一）胆碱酯类（一）胆碱酯类 l乙酰胆碱乙酰胆碱(Acetylcholine,ACh)l醋甲胆碱醋甲胆碱（Methacholine）l氯贝胆碱（氯贝胆碱（bethanechol chloride）乙酰胆碱乙酰胆碱 Acetylcholine【药理作用药理作用】1.M样作用：样作用：1)心血管系统：心血管系统：舒张血管舒张血管(小剂量小剂量)：兴奋兴奋M3-R，血管血管平滑肌平滑肌松弛松弛 负性频率作用：负性频率作用：兴奋兴奋M2-R 使窦性使窦性心率减慢心率减慢 乙酰胆碱乙酰胆碱 Acetylcholine负性肌力作用负性肌力作用 ACh 作用于心房肌作用于心房肌收缩
3、性收缩性乙酰胆碱乙酰胆碱 Acetylcholine2)平滑肌平滑肌 支气管、胃肠道作用：支气管、胃肠道作用：收缩和频率、收缩和频率、分泌分泌 呼吸急促、恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便呼吸急促、恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便 泌尿道：泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张逼尿肌收缩、括约肌舒张 膀胱排空膀胱排空 乙酰胆碱乙酰胆碱 Acetylcholine3)眼眼 瞳孔缩小、调节痉挛（近视）瞳孔缩小、调节痉挛（近视）4)腺体腺体 分泌增加分泌增加 乙酰胆碱乙酰胆碱 Acetylcholine2N 样作用样作用 1)兴奋神经节的兴奋神经节的NNR 引起植物神经都兴奋的效应引起植物神经都兴奋的效应 2)兴奋神
4、经肌肉接头处的兴奋神经肌肉接头处的NMR 引起骨骼骼肌收缩引起骨骼骼肌收缩 l属全拟胆碱药属全拟胆碱药l不易被胆碱酯酶水解不易被胆碱酯酶水解l作用时间较长作用时间较长l选择性兴奋选择性兴奋M受体受体lN样作用很弱样作用很弱【临床应用临床应用】治疗口腔黏膜干燥症治疗口腔黏膜干燥症【禁忌症禁忌症】禁用于支气管哮喘、甲状腺功能禁用于支气管哮喘、甲状腺功能 亢进、冠状动脉缺血和溃疡病患者。亢进、冠状动脉缺血和溃疡病患者。l属全拟胆碱药属全拟胆碱药l不易被胆碱酯酶水解不易被胆碱酯酶水解l作用时间比乙酰胆碱长作用时间比乙酰胆碱长l对对膀胱和肠道选择高膀胱和肠道选择高【用途用途】皮下注射用于术后肠胀气和尿潴
5、留。皮下注射用于术后肠胀气和尿潴留。局部滴眼可治疗青光眼。局部滴眼可治疗青光眼。l比比ACh稳定，不易被胆碱酯酶水解稳定，不易被胆碱酯酶水解l选择性作用于选择性作用于膀胱和肠道平滑肌膀胱和肠道平滑肌 l可口服或皮下注射，可口服或皮下注射，不作肌内或静脉注射不作肌内或静脉注射【用途用途】l治疗手术后肠胀气和尿潴留治疗手术后肠胀气和尿潴留 胆碱酯类药物药理特性比较胆碱酯类药物药理特性比较 对胆碱酯对胆碱酯 阿托品阿托品 毒蕈碱样作用毒蕈碱样作用 烟碱烟碱 酶敏感性酶敏感性 拮抗作用拮抗作用 心血管心血管 胃肠道胃肠道 膀胱膀胱 眼眼(局部局部)样作用样作用乙酰胆碱乙酰胆碱 +卡巴胆碱卡巴胆碱 +醋
6、甲胆碱醋甲胆碱 +氯贝胆碱氯贝胆碱 +胆碱酯类胆碱酯类l代表药：代表药：毛果芸香碱毛果芸香碱（Pilocarpine）又名匹鲁卡品又名匹鲁卡品【药理作用药理作用】选择性选择性(直接直接)激动激动M受体，产生受体，产生M样样作用。作用。对眼睛和腺体的作用明显对眼睛和腺体的作用明显，对心，对心血管的影响小。血管的影响小。1.对眼睛的作用：对眼睛的作用：(1)缩瞳缩瞳 (2)降低眼内压降低眼内压 (3)调节痉挛调节痉挛环状肌（胆碱环状肌（胆碱能神经支配）能神经支配）辐射肌（去甲肾辐射肌（去甲肾上腺素能神经支上腺素能神经支配）配）1对对 眼的影响眼的影响 （1）缩瞳）缩瞳 (2)降低眼内压降低眼内压
7、房房水水产产生生及及回回流流（3）调节痉挛：）调节痉挛：兴奋兴奋M-R 睫状肌向眼中心方向收缩睫状肌向眼中心方向收缩悬韧带松弛悬韧带松弛晶状体变凸晶状体变凸屈光度加大屈光度加大调调节于节于近视近视2.腺体腺体 皮下注射皮下注射1015mg毛果芸香碱，毛果芸香碱，可明显可明显增加汗腺、唾液腺的分泌增加汗腺、唾液腺的分泌。3.平滑肌平滑肌 激动消化道激动消化道M受体，增加受体，增加消化道消化道 平滑肌的收缩力平滑肌的收缩力和舒张力，大剂和舒张力，大剂 量可致痉挛。激动呼吸道平滑肌量可致痉挛。激动呼吸道平滑肌 M受体，使受体，使气管收缩气管收缩，对哮喘病对哮喘病 人有危险人有危险，需要注意。，需要注
8、意。【临床应用临床应用】1.青光眼青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：特点：作用快作用快 温和温和 短暂短暂 刺激性小刺激性小 渗透性好渗透性好 青光眼类型青光眼类型:l闭角型闭角型(angle-closure glauconma)l 急急/慢性充血性青光眼：前房角间隙狭窄。慢性充血性青光眼：前房角间隙狭窄。l开角型开角型(open-closure glauconma)单纯性青光眼：小梁内皮细胞变性、脱落或单纯性青光眼：小梁内皮细胞变性、脱落或增生，房水流出阻力大，使眼压升高。增生，房水流出阻力大，使眼压升高。【不良反应不良反应】l（1）眼科局部用药无明显不良
9、反应）眼科局部用药无明显不良反应l（2）剂量过大或口服给药时可出现）剂量过大或口服给药时可出现M受受 体过度兴奋的症状；可用阿托品对抗体过度兴奋的症状；可用阿托品对抗 注意滴眼时应压迫眼内眦，防止药液注意滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。吸收产生副作用。代表药：代表药：烟碱烟碱(Nicotine)-尼古丁，由烟草中提取尼古丁，由烟草中提取【药理作用药理作用】N样作用，具毒理意义样作用，具毒理意义1.兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制 2.兴奋神经肌肉接头兴奋神经肌肉接头N受体受体第二节、抗胆碱酯酶药第二节、抗胆碱酯酶药一、易逆性抗胆碱酯酶药：一、易逆性抗胆碱
10、酯酶药：代表药：代表药：新斯的明新斯的明 为人工合成品为人工合成品 【体内过程体内过程】l1.具有具有季胺基团季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，用；不透过角膜，对眼睛无明显作用对眼睛无明显作用。l2.口服吸收差口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。静脉注射后倍以上。静脉注射后510min起作用，维持起作用，维持24h。【药理作用药理作用】1.眼：眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。2.胃、肠：胃、肠：胃、肠平滑肌收缩胃、肠平滑肌收缩,肠蠕肠蠕 动，促进肠内容物排出。动，促进肠内容物排出。3.腺
11、体分泌增加腺体分泌增加:支气管、泪腺、汗支气管、泪腺、汗 腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。4.收缩支气管收缩支气管 5.泌尿系统泌尿系统：输尿管、逼尿肌收缩；：输尿管、逼尿肌收缩；膀胱括约肌松弛，增加排尿膀胱括约肌松弛，增加排尿 6.心血管系统：拟胆碱作用；心血管系统：拟胆碱作用；减慢心室频率减慢心室频率 7.骨骼肌骨骼肌神经肌肉接头：神经肌肉接头：ACh 直接兴奋骨骼肌直接兴奋骨骼肌(新斯的明新斯的明)8.高剂量可引起中枢抑制或麻痹。高剂量可引起中枢抑制或麻痹。【临床适用症临床适用症】1.重症肌无力重症肌无力：新斯的明新斯的明、吡斯的明、吡斯的明、安贝氯铵安贝
12、氯铵2.腹气胀和尿潴留：腹气胀和尿潴留：新斯的明新斯的明(手术后或其他原因引起的手术后或其他原因引起的)3.青光眼、假性近视：青光眼、假性近视：毒扁豆碱毒扁豆碱、地美溴铵、地美溴铵 4.骨骼肌松弛药（筒箭毒碱）过量时解骨骼肌松弛药（筒箭毒碱）过量时解 毒：毒：新斯的明新斯的明、依酚氯铵、依酚氯铵【不良反应不良反应】胆碱能危象胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。本品禁用于机械性肠
13、梗阻和泌尿道梗阻的病本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。人。二、难逆性抗胆碱酯酶药二、难逆性抗胆碱酯酶药 代表药：代表药：有机磷酸酯类有机磷酸酯类 主要为农业及环境主要为农业及环境杀虫剂杀虫剂，如敌百虫、，如敌百虫、乐果、敌敌畏等乐果、敌敌畏等 有机磷酸酯类进入人体后，可使胆碱酯有机磷酸酯类进入人体后，可使胆碱酯酶酶“老化老化”，即使用酶的复活剂也不能使已，即使用酶的复活剂也不能使已经老化的胆碱酯酶恢复活性。经老化的胆碱酯酶恢复活性。有机磷酸酯类的急性中毒表现有机磷酸酯类的急性中毒表现 解救原则解救原则（1）先按）先按急性中毒急性中毒处理原则，然后进行处理原则，然后进行对症对症 治疗治疗
14、（2）及早给予）及早给予阿托品解除阿托品解除M样症状样症状，如出现，如出现 N样中毒作用，则需样中毒作用，则需及早、足量并且反及早、足量并且反 复合用胆碱酯酶复活剂复合用胆碱酯酶复活剂 治疗有机磷中毒、胆碱能危象的药物治疗有机磷中毒、胆碱能危象的药物 l碘解磷定碘解磷定 胆碱酯酶复活剂胆碱酯酶复活剂l氯磷定氯磷定碘解磷定解救碘解磷定解救有机磷酸酯类有机磷酸酯类中毒中毒的的机制：机制：1.复活复活AChE 活性活性 对对有机磷酸酯类有机磷酸酯类引起的胆碱酯酶活性降低可引起的胆碱酯酶活性降低可 但但对中毒过久对中毒过久已经老化已经老化的磷酰化胆碱酯酶，其的磷酰化胆碱酯酶，其解毒效果差解毒效果差，需
15、需及早、足量并且反复及早、足量并且反复使用胆碱酯酶复活剂。使用胆碱酯酶复活剂。2.与有机磷酸酯类直接结合与有机磷酸酯类直接结合 碘解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，阻碘解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，阻止游离有机磷酸酯类进一步与止游离有机磷酸酯类进一步与ChE结合，避免继续中毒。结合，避免继续中毒。【作用机制作用机制】l迅速解除肌束颤动迅速解除肌束颤动l对对M样症状作用较弱样症状作用较弱l对中枢神经系统的中毒症状有一定改善对中枢神经系统的中毒症状有一定改善作用，可使昏迷病人迅速苏醒，停止抽作用，可使昏迷病人迅速苏醒，停止抽搐。搐。有机磷酸酯中毒有机磷酸酯中毒解救原则解救原则（1）先按）先按急性中毒急性中毒处理原则，然后进行处理原则，然后进行对症对症 治疗治疗（2）及早给予）及早给予阿托品解除阿托品解除M样症状样症状，如出现，如出现 N样中毒作用，则需样中毒作用，则需及早、足量并且反及早、足量并且反 复合用胆碱酯酶复活剂复合用胆碱酯酶复活剂【不良反应不良反应】l心悸、烦躁、头痛心悸、烦躁、头痛l血压升高甚至脑出血血压升高甚至脑出血l心律失常心律失常l心室纤颤心室纤颤【特点特点】溶解度大、溶液稳定、无刺激性溶解度大、溶液稳定、无刺激性 可肌注或静脉注射可肌注或静脉注射 不良反应少，可替代碘解磷定不良反应少，可替代碘解磷定