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1、 产品工艺验证 利巴韦林注射液（1ml：100mg）产品工艺验验证方案产品名称： 利巴韦韦林注射液液 产品规格： 1ml:100mmg 方案的确认认、批准方案起草人人： 起草日期： 方案审核人人： 审核日期： 方案批准人人： 签名和日期期： 验证方案一、品种概概述： 利巴韦林注注射液（11ml：1100mgg）属抗病病毒药，用用于呼吸道道合胞病毒毒引起的病病毒性肺炎炎与支气管管炎。该产产品于*年*月经*卫生厅批批准，已经经有近*年的生产产历史。22008年年，该产品品生产了*批，总总产量*万支，22009年年1-7月月份生产了了*批， 总产量*万支。该该产品的产产量和批次次连续两年年在公司的的
2、小容量注注射剂中均均属前三位位。利巴韦林注注射液（11ml：000m1gg）由利巴巴韦林、氯氯化钠、注注射用水组组成，组方方相对简单单。生产工工艺如下：处方： 物料料名称 万万ml用量量利巴韦林 10000g氯化钠 *g药用炭 *g注射用水加加至 100000万mll生产流程：活性碳安瓿氯化钠利巴韦林纯化水配制粗洗过滤精洗灌封干燥灭菌注射用水灭菌灯检包装该产品从*年年批准生产产以来，处处方和生产产工艺没有有发生变更更，产品质质量基本稳稳定，没有有质量事故故发生。*年年公司搬迁迁和GMPP改造，厂厂房设施发发生了变更更，精洗、配配制、灌封封等工序的的生产环境境由原来的的一般控制制区变更为为现在的
3、万万级洁净区区，灌封机机由4针机机变更为现现在的6针针机， *年年首次通过过了药品GGMP认证证，*年通过过了GMPP复认证。*二、验证目目的：通过对利巴巴韦林注射射液(1mml：1000mg)产品工艺艺的验证，判判断在*的药品品GMP管管理工作中中，岗位SSOP修订订的合理性性，分析影影响产品质质量的关键键因素，纠纠正偏差，建建立生产全全过程的运运行标准和和监控标准准，确保产产品质量安安全有效、稳稳定均一。同时时通过验证证，减少误误差，降低低成本，提提高企业运运营效率。三、验证的的基本原则则本次验证是是在该产品品正常生产产所需的厂厂房设施、生生产设备、仪仪器仪表、检检验设施设设备及检验验方法
4、均经经过了验证证和校验、参与验证证的相关人人员都经过过培训的前前提下，按按照批准的的生产工艺艺规程和岗岗位SOPP进行严格格监控下的的正常生产产；所有记记录真实、准准确；所有有抽样检验验严格按照照批准的规规程进行。四、验证准准备（一）、成成立验证组组织： 11、成立验验证领导组组，确定组组长、成员员，明确职职责。 22、成立若若干验证工工作小组，确确定组长、成成员，明确确职责。（二）、组组织验证人人员培训；（三）、检检查和认定定厂房与公公用设施是否在在验证周期期内；（四）、检检查和认定定空气净化化系统是否否在验证周周期内；（五）、检检查和认定定工艺用水水系统是否否在验证周周期内；（六）、检检查
5、并确定定生产设备备（水针车车间第*生产线）是是否在验证证周期内；（七）、检检查并确定定计量器具具是否在检检定周期内内；（八）、检检查参加验验证的物料料；（九）、检检查质量检检验系统验验证和准备备情况；（十）、检检查并确定定检验仪器器；（十一）、检检查并确定定检验试剂剂；（十二）、根根据验证要要求，在正正常监控的的基础上，对对验证过程程中增加监监控内容：1、洗瓶工工序：安瓿瓿的洁净度度、微生物物限度、细细菌内毒素素检查；2、灌封工工序：空气气洁净度动动态检测、灭灭菌前产品品的细菌内内毒素、微微生物限度度检查；3、灭菌工工序：在灭灭菌柜相对对冷点、热热点处的产产品理化指指标的检测测，在灭菌菌柜相对
6、冷冷点处的产产品无菌指指标的检测测；（十三）、文文件准备（技技术文件、管管理文件）； （十四）、 拟验证时时间：*月*月*日*月*日。五、验证实实施按照确定的的原辅料、包包装材料、生生产设备、检检验仪器和和试剂，由由各验证小小组按照验验证方案，连连续投料三三批，每批批*万支，进进行生产工工艺验证。（一）、洗洗瓶工序1、因素分分析本工序主要要控制参数数有：a.洗瓶用用水水温； bb.注水机机注满水率率； cc.甩水机机甩净水率率；d.终终端精洗用用水的可见见异物；ee. 远红红外隧道烘烘箱的灭菌菌温度和灭灭菌时间。以上因素中中，甩水机机甩水效果果、注水机机注满水率率、终端精精洗用水的的可见异物物
7、检查等控控制标准生生产一直沿沿用，未做做过修订；洗瓶用水水水温、远远红外隧道道烘箱的灭灭菌温度与与灭菌时间间等参数因因没有明确确数据范围围，表述不不科学。在在*GMP管管理工作中中，进行了了如下修订订。监控参数原参数修订后参数数修订依据洗瓶用水水水温度55*历史数据回回顾总结远红外隧道道烘箱的灭菌温度330*历史数据回回顾总结远红外隧道道烘箱转输速度220转转/分钟*确保安瓿灭灭菌时间为为*分钟2、验证记记录： 第 28 页 共 54 页洗瓶工序监监控项目及及监控结果果1：项目评价方法认可标准产品批号检验结果洗瓶用水水水温用温度计测测量。检查频次：每隔2小时检测11次* 时 分 时 分 时 分
8、 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 终端注水机机注满水率任取一盘，随随机抽取220支安瓿，目目测，安瓿瓿内应注满满水，不得得有气柱 检查频次：每隔2小时检测11次* 时 分时 分时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 终端甩水机机甩净水率； 甩净率：（任任取一盘，随随机抽取220支安瓿瓿倒置目测测，瓶口处处不得有水水滴）检查频次：每隔2小时检测11次* 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分
9、 洗瓶工序监监控项目及及监控结果果2：项目评价方法认可标准产品批号检验结果终端精洗用用水检查用500mml锥形瓶瓶在喷淋板板取2000ml300mml灯检。检查频次：每隔2小时检测11次无可见异物物 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 隧道烘箱温温度查看温度表表。 检查频次：每隔2小时检测11次温度表显示示*0 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 隧道烘箱传传输速度开机前检查查并记录设设定的传输输速度。*转/分钟钟 时 分 时
10、分 时 分 时 分 时 分 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟洗瓶工序洗洗瓶效果评评价结果检查项目取样及检验验方法认可标准检验结果产品批号12安瓿的洁净净度可见异物检检查：岗位位操作人员员分别于隧隧道烘箱开开机运行后后第1个小时和和第6个小时，通通知生物检检验室，生生物检验室室人员随机机从凉瓶室室接盘处取取精洗干燥燥后的安瓿瓿10盘，置置凉瓶车上上放凉，每每盘随机抽抽取2支，放入入洁净的取取样袋中密密封
11、，带回回生物检验验室。灌入入经0.222um过过滤后的注注射用水，每每支1mll。由生物物检验室检检查可见异异物。*时 分分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 不溶性微粒粒检查：取取可见异物物检查后的的样品由生生物检验室室按不溶性性微粒检查查法进行检检测。每个容器中中：10um以以上的不超超过*粒25um以以上的不超超过*粒 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 微生物限度度岗位操作人人员分别于于隧道烘箱箱开机运行行后第1个小时和和第6个小时，通通知生物检检验室，生生物检验室室人员随机机从凉瓶室室接盘处取取精洗干燥燥后的安瓿瓿10盘，置凉瓶瓶车上放凉凉，每盘随随机抽取22支，装
12、入入洁净的取取样袋中密密封，带回回生物检验验室。由生生物检验室室按常规法法进行微生生物限度检检查。*个/ml 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 细菌内毒素素岗位操作人人员分别于于隧道烘箱箱开机运行行后第1个小时和和第6个小时，通通知生物检检验室，生生物检验室室人员随机机从凉瓶室室接盘处取取精洗干燥燥后的安瓿瓿10盘，置凉瓶瓶车上放凉凉，每盘随随机抽取11支，装入入洁净的取取样袋中密密封，带回回生物检验验室。由生生物检验室室按注射用用水检查细细菌内毒素素。0.255EU/mml 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 3、结果评评价：根据监控结结果和检测测结果判断断参数标准
13、准的可控性性与稳定性性，分析是是否存在偏偏差。（二）、配配制工序1、因素分分析本工序主要要控制参数数有：a. 首次次加水量； bb. 配制制时注射用用水温度； cc. 投料料顺序 dd. pHH值调节范范围 ee.炭吸附附时间 f. 药药液搅拌时时间 g使使用前后终终端过滤器器完整性检检查以上因素中中，首次加加水量、配配制时注射射用水温度度、投料顺顺序、pHH值调节范范围、炭吸吸附时间、使使用前后终终端过滤器器完整性检检查等控制制标准生产产一直沿用用，未做过过修订；药药液搅拌时时间参数因因没有明确确数据范围围，表述不不科学，在在实施以品品种为单元元的GMPP管理工作作中进行了了修订。另另在制定
14、本本次利巴韦韦林注射液液工艺验证证方案时，我我们对099年177月份*批利巴巴韦林注射射液半成品品及成品检检验结果数数据的回顾顾性分析，半半成品含量量平均为*%、RSDD值为*%；成品含量量平均为*%、RSDD值为*%；半成品、成成品含量相相对稳定；pH值范围围在5.005.55的占*%，且且pH值灭菌菌后平均下下降*；呈下降降趋势。现现利巴韦林林注射液半半成品pHH值参数范范围为4.55.5，拟将将pH值参参数范围调调整为*。修修订的参数数及标准如如下。监控参数原参数修订后参数数修订依据pH值调整整范围4.555.5*历史数据回回顾分析药液搅拌时时间30分钟钟*分钟历史数据回回顾总结2、验证
15、记记录配制工序监监控项目及及监控结果果项目评价方法认可标准结果 首次加注射射用水水量量用配制罐刻刻度核定首次加水量量为*万mml 罐内注射用用水温度查看配液罐罐温度计* 利巴韦林加加入按指令量*kg 氯化钠加入入按指令量* kgg 药用炭加入入按指令量* kgg pH调整值值用酸度计检检测* 炭吸附时间间用钟表计时时*分钟钟 加注射用水水至全量核对液位计计刻度加注射用水水至*万mll 搅拌时间用钟表计时时搅拌： *分钟 使用前聚砜砜膜筒式过滤器滤芯芯使用前用滤滤芯完整性性测试仪测泡泡点压力0.22uum聚砜膜膜泡点压力：00.32MMpa 使用后聚砜砜膜筒式过滤器滤芯芯使用后用滤滤芯完整性性测
16、试仪测泡泡点压力0.22uum聚砜膜膜泡点压力：00.32MMpa 配制工序半半成品质量量评价结果果检验项目取样及检验验方法认可标准结果 性状配液操作结结束后，从从药液配制制罐取样口口处取2000ml置置三角瓶中中，由中心心化验室进进行性状检检查。检验方法：样品用00.45uum微孔滤滤膜过滤，滤滤液按055版药典附附录中溶液液颜色检查查法进行性性状检查。无色澄明液液体 pH值用性状检查查用样品，按按利巴韦林林注射液半半成品检验验标准操作作规程规定定的方法进进行pH值检测。* 含量用性状检查查用样品，按按利巴韦林林注射液半半成品检验验标准操作作规程规定定的方法进进行含量检检测。*% 3、结果评
17、评价根据监控结结果和检测测结果判断断参数标准准的可控性性与稳定性性，分析是是否存在偏偏差。（三）、灌灌封工序1、因素分分析本工序主要要控制参数数有：a. 灌封封前可见异异物； b. 灌封期间间可见异物物； c. 灌灌装量；d.灌封收收率 以上参数数中，灌封封前可见异异物、灌装装量和灌封封收率等控控制标准生生产一直沿沿用，未做做过修订；灌封期间间可见异物物检查标准准曾发生过过两次变更更，一次是是05年因因国家标准准改变，将将灌封期间间可见异物物检查的不不合格率控控制标准由由*%变更更为*%；另另一次是007年企业业为有效控控制可见异异物质量问问题，结合合*的的GMP管管理工作，将将灌封期间间可见
18、异物物检查的不不合格率控控制标准由由*%变变更为*%。另因因为利巴韦韦林注射液液灭菌条件件为1000、30分分钟，F00值远小于于8，为确确保灭菌后后产品无菌菌合格，拟拟增加生产产过程中的的环境洁净净度、灌封封半成品的的细菌内毒毒素、微生生物限度等等为特殊监监控指标。2、验证记记录监控项目评价方法认可标准结果批号批号批号 灌封前可见见异物在灌封开始始前，由车车间质检员员将每台机机器6个针头插插入三角烧烧瓶，开启启灌封机取取药液约1150 mml，在洁洁净区质检检室检查可可见异物。无可见异物物 灌封期间可可见异物由车间质检检员在每台台机器上随随机抽检取取20支。在洁洁净区质检检室检查可可见异物。
19、灌灌封开始抽抽一次,灌封期间间每隔2小时抽一一次。*% 灌装量每台机器每每个针头在在灌封开始始时抽检一一次。灌封封期间，每每台机器每每个针头每每隔2小时测测一次，每每次1支。由由公司QAA人员用同同一支标定定过的注射射器量取读读数。每支抽出量量*mml 灌封室生产产过程中洁洁净度尘埃粒子、沉沉降菌检测测：灌封机开启启后一小时时、四小时时、八小时时，在制定定好的取样样点（见附附图1）上采集集数据。尘埃粒子0.5uum35000000个/m35um200000个/m33沉降菌 10个/皿皿 细菌内毒素素从十台灌封封机的第一一盘产品和和最后一盘盘产品中，各各随机抽取取30支样样品，按利利巴韦林注注射
20、液细菌菌内毒素检检查法和微微生物限度度检查法进进行检测细菌内毒素素0.155EU/mmg 微生物限度度微生物限度度1个/mml灌封收率实际灌封数数（支）/*万万支*% 灌封工序监监控项目及及监控结果果 附图11： 尘埃埃粒子、沉沉降菌采样样点 图例： 灌封封机 采样点1096782345253411北 南南 附表1： 灌封期间间可见异物物结果产品批号批 号批 号批 号 时 分分 时 分分 时 分分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分平均废品率率 平均废品率率平均废品率率附表2： 细菌内毒毒素、微生生物限度检检查结果监控项目批 号批 号
21、批 号细菌内毒素素第一盘最后一盘第一盘最后一盘第一盘最后一盘微生物限度度第一盘最后一盘第一盘最后一盘第一盘最后一盘附表3： 灌灌封室尘埃埃粒子检测测结果( 批)检测时间采样点编号测试结果12平均0.5uum5um0.5uum5um0.5uum5um 时 分12345 时 分12345 时 分 12345 灌封室沉降降菌检测结结果( 批)检测时间采样点编号号测试结果（个个/皿） 时 分12345 时 分12345 时 分 12345附表4: 装装量检查结结果 产品批批号： 灌封机装量检查结结果机号针头号开机检查 时 分第一次 时 分第二次 时 分第三次 时 分第四次 时 分第五次时 分11234
22、5621234563123456412345651234566123456712345681234569123456101234563、结果评评价根据监控结结果和检测测结果判断断参数标准准的可控性性与稳定性性，分析是是否存在偏偏差。（四）、灭灭菌工序1、因素分分析本工序主要要控制参数数有：a. 设定定灭菌温度度、b. 设定灭菌菌时间、cc. 预热热时间、dd. 最大大载量、ee. 装载载方式 以上参数，灭灭菌温度、灭灭菌时间为为批准的工工艺参数；预热时间间、最大载载量、装载载方式为经经验总结，生生产一直沿沿用，未做做过修订。在在实施以品品种为单元元的GMPP管理工作作中，通过过自查发现现，因灭
23、菌菌过程中灭灭菌柜存在在相对的冷冷点和热点点，冷点影影响产品灭灭菌效果，热热点影响产产品理化性性质，而现现检验用样样品的取样样方法多为为随机取样样，可能存存在质量隐隐患。本次次验证一方方面欲通过过对灭菌工工序主要控控制参数的的监控，判判断参数标标准的可控控性，另一一方面增加加冷点处产产品的无菌菌检查，增增加产品冷冷点和热点点处理化性性质的对比比检查，以以分析灭菌菌过程对产产品质量的的影响，判判断是否需需修订检验验用样品的的取样规程程。 2、验证证记录灭菌工序监监控项目及及监控结果果1监控项目评价方法认可标准结果批 号号批 号号批 号号装载方式车间质检员员在每锅产产品装锅前前查看分别放入22个专
24、门设设计的不锈锈钢架子里里，每个不不锈钢架子子装*层；*层按横横排*盘，纵排排*盘排列。第第*层（*）纵排*盘排列，合合计*盘。2个不锈钢钢架子共计计*盘若不够*盘，按横排*盘，纵排排*盘排列，最最上层不够够*盘的，摆摆齐即可。第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅设定灭菌温温度和灭菌菌时间车间质检员员在每锅产产品灭菌前前查看程序序设定。灭菌计时温温度 100.00停止进汽温温度 100.9启动进汽温温度 100.6灭菌时间： 330分钟第一锅计时温度第一锅计时温度第一锅计时温度停汽温度停汽温度停汽温度进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间：
25、 灭菌时间： 灭菌时间： 第二锅计时温度 第二锅计时温度 第二锅计时温度 停汽温度 停汽温度 停汽温度 进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌时间： 第三锅计时温度 第三锅计时温度 第三锅计时温度 停汽温度 停汽温度 停汽温度 进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌时间： 第四锅计时温度 第四锅计时温度 第四锅计时温度 停汽温度 停汽温度 停汽温度 进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌时间： 第五锅计时温度 第五锅计时温度 第五锅计时温度 停汽温度 停汽温度 停汽温度 进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌时间：
26、 灭菌工序监监控项目及及监控结果果2监控项目评价方法认可标准结果批 号号批 号号批 号号预热时间查看记录仪仪及图谱*分分钟第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅实际灭菌温温度查看记录仪仪及图谱*第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅最大载量车间质检员员在每锅产产品装锅前前清查盘数数最大装载量量*盘第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅灭菌工序半半成品质量量评价结果果检验项目取样及检验验方法认可标准结果批 号批 号批 号无菌检查第一锅每锅次在
27、最最下层每盘盘随机各抽抽取*支，由由生物检验验室按无菌菌检查法进进行无菌检检查。应符合规定定第二锅第三锅第四锅第五锅第六锅性状上层在第一锅最最上层和最最下层每盘盘随机各抽抽取*支，由由化学检验验室分别对对上层和下下层的样品品进行性状状、pH值、有有关物质及及含量检查查。无色澄明的的液体下层pH上层*下层有关物质上层应符合规定定下层含量上层*%下层 3、结果果评价根据监控结结果和检测测结果判断断参数标准准的可控性性与稳定性性，分析是是否存在偏偏差。（五）、灯灯检工序1、因素分分析 本工序主主要监控参参数有灯检合格品品的漏检率率； 灯检合格品品的漏检率率检查标准准曾发生过过两次变更更；一次是是05
28、年因因国家标准准改变，灯灯检合格品品的漏检率率控制标准准由*%变更更为*%；另另一次是007年企业业为有效控控制可见异异物质量问问题，结合合以品种为为单元的GGMP管理理工作，将将灯检合格格品的漏检检率控制标标准由*%变更为为*%。2、验证记记录灯检工序监监控项目及及监控结果果项目评价方法认可标准结果批 号批 号 批 号 灯检合格品品漏检率灯检合格品品漏检率灯检合格品品漏检率灯检合格品品漏 检率率第一锅公司QA人人员从每锅锅灯检后的的盘中随机机抽取4000支，进进行可见异异物检查。如不合格格，重新灯灯检，检查查,直至合格格.*%第二锅第三锅第四锅第五锅第六锅3、结果评评价根据监控结结果和检测测
29、结果判断断参数标准准的可控性性与稳定性性，分析是是否存在偏偏差。产品验证 利巴韦林注射液（1ml：100mg）（六）、包包装工序1、因素分分析本工序安瓿瓿印字内容容于执行国国家局244号令时，由由产品名称称、产品批批号变更为为产品名称称、产品批批号、有效效期；包装装操作，于于07年由由手工装盒盒变更为机机器装盒，手手工线扎变变更为机器器膜扎，其其他操作未未有改变。2、验证记记录第 54 页 共 54 页包装工序监监控项目及及监控结果果监控项目评价方法认可标准检查结果批 号号批 号号批 号号安瓿印字目测；检查频次：每隔2小时时一次内容（药品品名称、规规格、产品品批号、有有效期）齐齐全， 正确、字字迹清晰。 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分