产品工艺验证3oak.docx

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1、 产品工艺验证 利巴韦林注射液（1ml：100mg）产品工艺验验证方案案产品名称： 利巴巴韦林注注射液 产品规格： 1mll:1000mgg 方案的确认认、批准准方案起草人人： 起草日期： 方案审核人人： 审核日期： 方案批准人人： 签名和日期期： 验证方案一、品种概概述： 利巴韦林注注射液（11ml：1000mg）属属抗病毒毒药，用用于呼吸吸道合胞胞病毒引引起的病病毒性肺肺炎与支支气管炎炎。该产产品于*年*月经经*卫生厅厅批准，已已经有近近*年的的生产历历史。220088年，该该产品生生产了*批批，总产产量*万万支，220099年1-7月份份生产了了*批， 总产量量*万万支。该该产品的的产量

2、和和批次连连续两年年在公司司的小容容量注射射剂中均均属前三三位。利巴韦林注注射液（11ml：00mm1g）由利巴韦林、氯化钠、注射用水组成，组方相对简单。生产工艺如下：处方： 物料名名称 万mml用量量利巴韦林 10000g氯化钠 *g药用炭 *g注射用水加加至 1100000万mml生产流程：活性碳安瓿氯化钠利巴韦林纯化水配制粗洗过滤精洗灌封干燥灭菌注射用水灭菌灯检包装该产品从*年批准准生产以以来，处处方和生生产工艺艺没有发发生变更更，产品品质量基基本稳定定，没有有质量事事故发生生。*年年公司搬搬迁和GGMP改改造，厂厂房设施施发生了了变更，精精洗、配配制、灌灌封等工工序的生生产环境境由原来

3、来的一般般控制区区变更为为现在的的万级洁洁净区，灌灌封机由由4针机机变更为为现在的的6针机机， *年首次次通过了了药品GGMP认认证，*年通过过了GMMP复认认证。*二、验证目目的：通过对利巴巴韦林注注射液(1mll：1000mgg)产品品工艺的的验证，判判断在*的药药品GMMP管理理工作中中，岗位位SOPP修订的的合理性性，分析析影响产产品质量量的关键键因素，纠纠正偏差差，建立立生产全全过程的的运行标标准和监监控标准准，确保保产品质质量安全全有效、稳稳定均一一。同时时通过验验证，减减少误差差，降低低成本，提提高企业业运营效效率。三、验证的的基本原原则本次验证是是在该产产品正常常生产所所需的厂

4、厂房设施施、生产产设备、仪仪器仪表表、检验验设施设设备及检检验方法法均经过过了验证证和校验验、参与验验证的相相关人员员都经过过培训的的前提下下，按照照批准的的生产工工艺规程程和岗位位SOPP进行严严格监控控下的正正常生产产；所有有记录真真实、准准确；所所有抽样样检验严严格按照照批准的的规程进进行。四、验证准准备（一）、成成立验证证组织： 11、成立立验证领领导组，确确定组长长、成员员，明确确职责。 22、成立立若干验证证工作小小组，确确定组长长、成员员，明确确职责。（二）、组组织验证证人员培培训；（三）、检检查和认认定厂房房与公用用设施是否否在验证证周期内内；（四）、检检查和认认定空气气净化系

5、系统是否否在验证证周期内内；（五）、检检查和认认定工艺艺用水系系统是否否在验证证周期内内；（六）、检检查并确确定生产产设备（水水针车间间第*生产线线）是否否在验证证周期内内；（七）、检检查并确确定计量量器具是是否在检检定周期期内；（八）、检检查参加加验证的的物料；（九）、检检查质量量检验系系统验证证和准备备情况；（十）、检检查并确确定检验验仪器；（十一）、检检查并确确定检验验试剂；（十二）、根根据验证证要求，在在正常监监控的基基础上，对对验证过过程中增增加监控控内容：1、洗瓶工工序：安安瓿的洁洁净度、微微生物限限度、细细菌内毒毒素检查查；2、灌封工工序：空空气洁净净度动态态检测、灭灭菌前产产品

6、的细细菌内毒毒素、微微生物限限度检查查；3、灭菌工工序：在在灭菌柜柜相对冷冷点、热热点处的的产品理理化指标标的检测测，在灭灭菌柜相相对冷点点处的产产品无菌菌指标的的检测；（十三）、文文件准备备（技术术文件、管管理文件件）； （十四）、 拟验证证时间：*月*月*日*月*日。五、验证实实施按照确定的的原辅料料、包装装材料、生生产设备备、检验验仪器和和试剂，由由各验证证小组按按照验证证方案，连连续投料料三批，每每批*万支，进进行生产产工艺验验证。（一）、洗洗瓶工序序1、因素分分析本工序主要要控制参参数有：a.洗瓶用用水水温温； b.注水机机注满水水率； c.甩水机机甩净水水率；dd.终端端精洗用用水

7、的可可见异物物；e. 远红红外隧道道烘箱的的灭菌温温度和灭灭菌时间间。以上因素中中，甩水水机甩水水效果、注注水机注注满水率率、终端端精洗用用水的可可见异物物检查等等控制标标准生产产一直沿沿用，未未做过修修订；洗洗瓶用水水水温、远远红外隧隧道烘箱箱的灭菌菌温度与与灭菌时时间等参参数因没没有明确确数据范范围，表表述不科科学。在在*GMPP管理工工作中，进进行了如如下修订订。监控参数原参数修订后参数数修订依据洗瓶用水水水温度55*历史数据回回顾总结结远红外隧道道烘箱的的灭菌温度330*历史数据回回顾总结结远红外隧道道烘箱转输速度220转转/分钟钟*确保安瓿灭灭菌时间间为*分钟2、验证记记录： 第 3

8、4 页 共 70 页洗瓶工序监监控项目目及监控控结果11：项目评价方法认可标准产品批号检验结果洗瓶用水水水温用温度计测测量。检查频次：每隔2小时检测测1次* 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 终端注水机机注满水率任取一盘，随随机抽取取20支安瓿瓿，目测测，安瓿瓿内应注注满水，不不得有气气柱 检查频次：每隔2小时检测测1次* 时 分时 分时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 终端甩水机机甩净水率； 甩净率：（任任取一盘盘，随机机抽取220支安安瓿

9、倒置置目测，瓶瓶口处不不得有水水滴）检查频次：每隔2小时检测测1次* 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 洗瓶工序监监控项目目及监控控结果22：项目评价方法认可标准产品批号检验结果终端精洗用用水检查查用500mml锥形形瓶在喷喷淋板取取2000ml3000ml灯灯检。检查频次：每隔2小时检测测1次无可见异物物 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 隧道烘箱温温度查看温度表表。 检查频次：每隔2小时检测测1次温度表显示示*00 时

10、分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 隧道烘箱传传输速度度开机前检查查并记录录设定的的传输速速度。*转/分分钟 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟 转/分钟洗瓶工序洗洗瓶效果果评价结结果检查项目取样及检验验方法认可标准检验结果产品批号12安瓿的洁净净度可见异物检检查：岗岗位操作作人员分分别于隧隧道

11、烘箱箱开机运运行后第第1个小时时和第66个小时时，通知知生物检检验室，生生物检验验室人员员随机从从凉瓶室室接盘处处取精洗洗干燥后后的安瓿瓿10盘，置置凉瓶车车上放凉凉，每盘盘随机抽抽取2支，放放入洁净净的取样样袋中密密封，带带回生物物检验室室。灌入入经0.22uum过滤滤后的注注射用水水，每支支1mll。由生生物检验验室检查查可见异异物。*时 分分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 不溶性微粒粒检查：取可见见异物检检查后的的样品由由生物检检验室按按不溶性性微粒检检查法进进行检测测。每个容器中中：10um以以上的不不超过*粒25um以以上的不不超过*粒 时 分 时 分 时 分 时 分 时

12、分 时 分 微生物限度度岗位操作人人员分别别于隧道道烘箱开开机运行行后第11个小时时和第66个小时时，通知知生物检检验室，生生物检验验室人员员随机从从凉瓶室室接盘处处取精洗洗干燥后后的安瓿瓿10盘，置凉凉瓶车上上放凉，每盘随机抽取2支，装入洁净的取样袋中密封，带回生物检验室。由生物检验室按常规法进行微生物限度检查。*个/ml 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 细菌内毒素素岗位操作人人员分别别于隧道道烘箱开开机运行行后第11个小时时和第66个小时时，通知知生物检检验室，生生物检验验室人员员随机从从凉瓶室室接盘处处取精洗洗干燥后后的安瓿瓿10盘，置凉凉瓶车上上放凉，每盘随机抽取1支，

13、装入洁净的取样袋中密封，带回生物检验室。由生物检验室按注射用水检查细菌内毒素。0.255EU/ml 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 时 分 3、结果评评价：根据监控结结果和检检测结果果判断参参数标准准的可控控性与稳稳定性，分析是否存在偏差。（二）、配配制工序序1、因素分分析本工序主要要控制参参数有：a. 首次次加水量量； b. 配制制时注射射用水温温度； cc. 投投料顺序序 dd. ppH值调调节范围围 ee.炭吸吸附时间间 f. 药液搅搅拌时间间 g使用前前后终端端过滤器器完整性性检查以上因素中中，首次次加水量量、配制制时注射射用水温温度、投投料顺序序、pHH值调节节范围、炭炭吸附

14、时时间、使使用前后后终端过过滤器完完整性检检查等控控制标准准生产一一直沿用用，未做做过修订订；药液液搅拌时时间参数数因没有有明确数数据范围围，表述述不科学学，在实实施以品品种为单单元的GGMP管管理工作作中进行行了修订订。另在在制定本本次利巴巴韦林注注射液工工艺验证证方案时时，我们们对099年17月份份*批利巴巴韦林注注射液半半成品及及成品检检验结果果数据的的回顾性性分析，半半成品含含量平均均为*%、RSSD值为为*%；成品含含量平均均为*%、RSSD值为为*%；半成品品、成品品含量相相对稳定定；pHH值范围围在5.055.5的的占*%，且且pH值值灭菌后后平均下下降*；呈呈下降趋趋势。现现利

15、巴韦韦林注射射液半成成品pHH值参数数范围为为4.555.5，拟拟将pHH值参数数范围调调整为*。修修订的参参数及标标准如下下。监控参数原参数修订后参数数修订依据pH值调整整范围4.555.5*历史数据回回顾分析析药液搅拌时时间30分钟钟*分钟历史数据回回顾总结结2、验证记记录配制工序监监控项目目及监控控结果项目评价方法认可标准结果 首次加注射射用水水水量用配制罐刻刻度核定定首次加水量量为*万mml 罐内注射用用水温度度查看配液罐罐温度计计* 利巴韦林加加入按指令量*kg 氯化钠加入入按指令量* kgg 药用炭加入入按指令量* kgg pH调整值值用酸度计检检测* 炭吸附时间间用钟表计时时*分

16、钟钟 加注射用水水至全量量核对液位计计刻度加注射用水水至*万mll 搅拌时间用钟表计时时搅拌： *分钟钟 使用前聚砜砜膜筒式式过滤器滤芯芯使用前用滤滤芯完整整性测试仪测泡泡点压力力0.22uum聚砜砜膜泡点点压力：00.322Mpaa 使用后聚砜砜膜筒式式过滤器滤芯芯使用后用滤滤芯完整整性测试仪测泡泡点压力力0.22uum聚砜砜膜泡点点压力：00.322Mpaa 配制工序半半成品质质量评价价结果检验项目取样及检验验方法认可标准结果 性状配液操作结结束后，从从药液配配制罐取取样口处处取2000mll置三角角瓶中，由由中心化化验室进进行性状状检查。检验方法：样品用用0.445umm微孔滤滤膜过滤滤

17、，滤液液按055版药典典附录中中溶液颜颜色检查查法进行行性状检检查。无色澄明液液体 pH值用性状检查查用样品品，按利利巴韦林林注射液液半成品品检验标标准操作作规程规规定的方方法进行行pH值检测测。* 含量用性状检查查用样品品，按利利巴韦林林注射液液半成品品检验标标准操作作规程规规定的方方法进行行含量检检测。*% 3、结果评评价根据监控结结果和检检测结果果判断参参数标准准的可控控性与稳稳定性，分析是否存在偏差。（三）、灌灌封工序序1、因素分分析本工序主要要控制参参数有：a. 灌封封前可见见异物； b. 灌封期期间可见见异物； c. 灌装量量；d.灌封收收率 以上参数数中，灌灌封前可可见异物物、灌

18、装装量和灌灌封收率率等控制制标准生生产一直直沿用，未未做过修修订；灌灌封期间间可见异异物检查查标准曾曾发生过过两次变变更，一一次是005年因因国家标标准改变变，将灌灌封期间间可见异异物检查查的不合合格率控控制标准准由*%变更更为*%；另另一次是是07年年企业为为有效控控制可见见异物质质量问题题，结合合*的GGMP管管理工作作，将灌灌封期间间可见异异物检查查的不合合格率控控制标准准由*%变变更为*%。另另因为利利巴韦林林注射液液灭菌条条件为1100、300分钟，FF0值远小小于8，为为确保灭灭菌后产产品无菌菌合格，拟拟增加生生产过程程中的环环境洁净净度、灌灌封半成成品的细细菌内毒毒素、微微生物限

19、限度等为为特殊监监控指标标。2、验证记记录监控项目评价方法认可标准结果批号批号批号 灌封前可见见异物在灌封开始始前，由由车间质质检员将将每台机机器6个针头头插入三三角烧瓶瓶，开启启灌封机机取药液液约1550 mml，在在洁净区区质检室室检查可可见异物物。无可见异物物 灌封期间可可见异物物由车间质检检员在每每台机器器上随机机抽检取取20支。在在洁净区区质检室室检查可可见异物物。灌封封开始抽抽一次,灌封期期间每隔隔2小时抽抽一次。*% 灌装量每台机器每每个针头头在灌封封开始时时抽检一一次。灌灌封期间间，每台台机器每每个针头头每隔2小时时测一次次，每次次1支。由由公司QQA人员员用同一一支标定定过的

20、注注射器量量取读数数。每支抽出量量*mml 灌封室生产产过程中中洁净度度尘埃粒子、沉沉降菌检检测：灌封机开启启后一小小时、四四小时、八八小时，在在制定好好的取样样点（见见附图11）上采采集数据据。尘埃粒子0.5uum350000000个/m35um200000个/m3沉降菌 10个/皿 细菌内毒素素从十台灌封封机的第第一盘产产品和最最后一盘盘产品中中，各随随机抽取取30支支样品，按按利巴韦韦林注射射液细菌菌内毒素素检查法法和微生生物限度度检查法法进行检检测细菌内毒素素0.155EU/mg 微生物限度度微生物限度度1个/mml灌封收率实际灌封数数（支）/*万支*% 灌封工序监监控项目目及监控控结

21、果 附图11： 尘尘埃粒子子、沉降降菌采样样点 图例例： 灌封机机 采样点点1096782345253411北 南 附表1： 灌封期期间可见见异物结结果产品批号批 号批 号批 号 时 分 时 分 时 分 时 分分 时 分分 时 分分 时 分分 时 分分 时 分分 时 分分 时 分分 时 分分 时 分分 时 分分 时 分分平均废品率率 平均废品率率平均废品率率附表2： 细菌内内毒素、微微生物限限度检查查结果监控项目批 号批 号批 号细菌内毒素素第一盘最后一盘第一盘最后一盘第一盘最后一盘微生物限度度第一盘最后一盘第一盘最后一盘第一盘最后一盘附表3： 灌灌封室尘尘埃粒子子检测结结果( 批)检测时间采

22、样点编号测试结果12平均0.5uum5um0.5uum5um0.5uum5um 时 分12345 时 分12345 时 分 12345 灌封室沉降降菌检测测结果( 批)检测时间采样点编号号测试结果（个个/皿） 时 分12345 时 分12345 时 分 12345附表4: 装量量检查结结果 产品批批号： 灌封机装量检查结结果机号针头号开机检查 时 分第一次 时 分第二次 时 分第三次 时 分第四次 时 分第五次时 分112345621234563123456412345651234566123456712345681234569123456101234563、结果评评价根据监控结结果和检检测结

23、果果判断参参数标准准的可控控性与稳稳定性，分析是否存在偏差。（四）、灭灭菌工序序1、因素分分析本工序主要要控制参参数有：a. 设定定灭菌温温度、bb. 设设定灭菌菌时间、cc. 预预热时间间、d. 最大大载量、ee. 装装载方式式 以上参数，灭灭菌温度度、灭菌菌时间为为批准的的工艺参参数；预预热时间间、最大大载量、装装载方式式为经验验总结，生生产一直直沿用，未未做过修修订。在在实施以以品种为为单元的的GMPP管理工工作中，通通过自查查发现，因因灭菌过过程中灭灭菌柜存存在相对对的冷点点和热点点，冷点点影响产产品灭菌菌效果，热热点影响响产品理理化性质质，而现现检验用用样品的的取样方方法多为为随机取

24、取样，可可能存在在质量隐隐患。本本次验证证一方面面欲通过过对灭菌菌工序主主要控制制参数的的监控，判断参数标准的可控性，另一方面增加冷点处产品的无菌检查，增加产品冷点和热点处理化性质的对比检查，以分析灭菌过程对产品质量的影响，判断是否需修订检验用样品的取样规程。 2、验证证记录灭菌工序监监控项目目及监控控结果11监控项目评价方法认可标准结果批 号号批 号号批 号号装载方式车间质检员员在每锅锅产品装装锅前查查看分别放入22个专门门设计的的不锈钢钢架子里里，每个个不锈钢钢架子装装*层；*层按按横排*盘，纵纵排*盘排列列。第*层（*）纵纵排*盘排列列，合计计*盘。2个不锈锈钢架子子共计*盘盘若不够*盘

25、，按横排排*盘，纵纵排*盘排列列，最上上层不够够*盘的的，摆齐齐即可。第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅设定灭菌温温度和灭灭菌时间间车间质检员员在每锅锅产品灭灭菌前查查看程序序设定。灭菌计时温温度 1000.0停止进汽温温度 1000.99启动进汽温温度 1000.66灭菌时间： 30分分钟第一锅计时温度第一锅计时温度第一锅计时温度停汽温度停汽温度停汽温度进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌时间： 第二锅计时温度 第二锅计时温度 第二锅计时温度 停汽温度 停汽温度 停汽温度 进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间：

26、灭菌时间： 灭菌时间： 第三锅计时温度 第三锅计时温度 第三锅计时温度 停汽温度 停汽温度 停汽温度 进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌时间： 第四锅计时温度 第四锅计时温度 第四锅计时温度 停汽温度 停汽温度 停汽温度 进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌时间： 第五锅计时温度 第五锅计时温度 第五锅计时温度 停汽温度 停汽温度 停汽温度 进汽温度 进汽温度 进汽温度 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌时间： 灭菌工序监监控项目目及监控控结果22监控项目评价方法认可标准结果批 号号批 号号批 号号预热时间查看记录仪仪及图谱*分分钟第一锅第一锅第一锅第二

27、锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅实际灭菌温温度查看记录仪仪及图谱*第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅最大载量车间质检员员在每锅锅产品装装锅前清清查盘数数最大装载量量*盘第一锅第一锅第一锅第二锅第二锅第二锅第三锅第三锅第三锅第四锅第四锅第四锅第五锅第五锅第五锅灭菌工序半半成品质质量评价价结果检验项目取样及检验验方法认可标准结果批 号批 号批 号无菌检查第一锅每锅次在最最下层每每盘随机机各抽取取*支，由由生物检检验室按按无菌检检查法进进行无菌菌检查。应符合规定定第二锅第三锅第四锅第五锅第六锅性状上层在第一锅

28、最最上层和和最下层层每盘随随机各抽抽取*支，由由化学检检验室分分别对上上层和下下层的样样品进行行性状、pH值、有关物质及含量检查。无色澄明的的液体下层pH上层*下层有关物质上层应符合规定定下层含量上层*%下层 3、结果果评价根据监控结结果和检检测结果果判断参参数标准准的可控控性与稳稳定性，分析是否存在偏差。（五）、灯灯检工序序1、因素分分析 本工序序主要监监控参数数有灯检合格品品的漏检检率； 灯检合格品品的漏检检率检查查标准曾曾发生过过两次变变更；一一次是005年因因国家标标准改变变，灯检检合格品品的漏检检率控制制标准由由*%变变更为*%；另一次次是077年企业业为有效效控制可可见异物物质量问问题，结结合以品品种为单单元的GGMP管管理工作作，将灯灯检合格格品的漏漏检率控控制标准准由*%变更更为*%。2、验证记记录灯检工序监监控项目目及监控控结果项目评价方法认可标准结果批 号批 号 批 号 灯检合格品品漏检率灯检合格品品漏检率灯检合格品品漏检率灯检合格品品漏 检检率第一锅公司QA人人员从每每锅灯检检后的盘盘中随机机抽取4400支支，进行行可见异异物检查查。如不合合格，重重新灯检检，检查查,直至合合格.*%第二锅第三锅第四锅第五锅第六锅3、结果评评价根据监控结结果和检检测结果果判断参参数标准准的可控控性与稳稳定性，分析是否存在偏差。产品验证 利巴韦林注射液（1