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1、第第3939章章 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 一、一、分类：分类：-内酰胺环内酰胺环 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 其他其他-内酰胺类内酰胺类 -内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药 -内酰胺类抗生素复方制剂内酰胺类抗生素复方制剂 青霉素类青霉素类6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)(6-APA)窄谱窄谱*-青霉素青霉素G G 耐酶耐酶*-甲氧西林甲氧西林 广谱广谱*-氨苄西林氨苄西林 抗铜绿假单胞菌抗铜绿假单胞菌*-羧苄西林羧苄西林 G-G-菌菌*-美西林美西林 头孢菌素类头孢菌素类7-7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸(7-ACA)(7-ACA)第一代第一代-氨苄氨苄 第二代第二代
2、-克洛克洛 第三代第三代-哌酮哌酮 第四代第四代-匹罗匹罗 二、抗菌作用机制二、抗菌作用机制 作用于青霉素结合蛋白作用于青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成菌体失菌体失去渗透屏障去渗透屏障膨胀裂解膨胀裂解；同时借助细菌的自溶酶（同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而溶解而产生抗菌作用。产生抗菌作用。PBPs分为二类：大分子量具有转肽酶和转糖基分为二类：大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，参与细胞细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。酶
3、活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。细菌细胞壁的基础成分是粘肽，其合成在细菌细胞壁的基础成分是粘肽，其合成在细菌的胞浆内完成，所形成的短的肽链经转细菌的胞浆内完成，所形成的短的肽链经转肽酶和羧肽酶等的作用交叉联接成网络状多肽酶和羧肽酶等的作用交叉联接成网络状多聚体，渗入到细胞壁中。聚体，渗入到细胞壁中。G+菌细胞壁粘肽含量高，菌细胞壁粘肽含量高，繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽，繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽，哺乳动物的细胞没有细胞壁。哺乳动物的细胞没有细胞壁。1.1.产生水解酶产生水解酶 内酰胺酶使内酰胺酶使 内酰胺内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。环水解裂开，失去抗菌活性。2.2.与药
4、物结合与药物结合 内酰胺酶与耐酶类抗生内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，不能达到靶位不能达到靶位PBPs。又称为又称为“陷阱机制陷阱机制”或或“牵制机制牵制机制”（trappingmechanism）。）。3.改变改变PBPs结构改变或合成量增加或产生结构改变或合成量增加或产生新的新的PBPs。三、耐药机制三、耐药机制 4.4.改变菌膜通透性改变菌膜通透性 改变跨膜通道孔蛋白改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。的数量甚至使之消失。5.增加药物外排增加药物外
5、排细菌的胞浆膜上存在主细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。6.缺乏自溶酶缺乏自溶酶一、青霉素类一、青霉素类1、英格兰细菌学家弗莱明、英格兰细菌学家弗莱明第一次世界大战一名军医的残酷打击第一次世界大战一名军医的残酷打击无害细菌的溶菌霉无害细菌的溶菌霉有害细菌的青霉素有害细菌的青霉素长期的勤奋长期的勤奋偶尔的懒惰偶尔的懒惰葡萄球菌培养液中的细菌在有霉菌的部分被溶葡萄球菌培养液中的细菌在有霉菌的部分被溶解解霉菌能够抑制细菌的生长。霉菌能够抑制细菌的生长。楼下同事的点青霉菌爬上二楼进
6、入他的培养皿楼下同事的点青霉菌爬上二楼进入他的培养皿中。中。好奇经验判断坚持好奇经验判断坚持分离出青霉素分离出青霉素不幸的不幸的“总是正确总是正确”的昵称导师的昵称导师AlmrothWright2525个名誉学位、个名誉学位、1515个城市的荣誉市民个城市的荣誉市民 2 2、牛津大学病理学院的弗洛里与钱恩、牛津大学病理学院的弗洛里与钱恩 雇佣生物化学家钱恩给弗洛里带来的曙光。雇佣生物化学家钱恩给弗洛里带来的曙光。第二次世界大战与钱恩。第二次世界大战与钱恩。当他调查研究当他调查研究弗莱明弗莱明关于溶菌酶的发现时，偶关于溶菌酶的发现时，偶尔发现了弗莱明对青霉素所进行的研究。于是与弗尔发现了弗莱明对
7、青霉素所进行的研究。于是与弗洛里一起开始对青霉素进行探索。洛里一起开始对青霉素进行探索。弗莱明离成功只差一步：发现了青霉素弗莱明离成功只差一步：发现了青霉素没没有意识到是什么。有意识到是什么。弗洛里和钱恩挽救了有治疗效果的霉菌，并把弗洛里和钱恩挽救了有治疗效果的霉菌，并把这项技术奉献给人类，从此开创了抗生素时代这项技术奉献给人类，从此开创了抗生素时代弗莱明、弗洛里、钱恩弗莱明、弗洛里、钱恩1945年的诺贝尔医学和生理学奖。年的诺贝尔医学和生理学奖。好说好散好说好散钱恩：亲爱的教授，我抱歉我们的关系如此地钱恩：亲爱的教授，我抱歉我们的关系如此地恶化，我想主要原因大概在于人类本性的不完美。恶化，我
8、想主要原因大概在于人类本性的不完美。我一直遗憾事情会发展成这样，同时我希望随着我一直遗憾事情会发展成这样，同时我希望随着时间的推移它会烟消云散。我们应该记住在我们时间的推移它会烟消云散。我们应该记住在我们的合作中令人激动和独特的事情，而对知识的好的合作中令人激动和独特的事情，而对知识的好奇心注定我们要在一直经历感受。奇心注定我们要在一直经历感受。弗洛里：我确信管理一个实验室的一些困难不弗洛里：我确信管理一个实验室的一些困难不会让你很快清醒过来，但我想最好是应该你自己会让你很快清醒过来，但我想最好是应该你自己来展现自己。来展现自己。一、青霉素类一、青霉素类 内酰胺环是抗菌活性的重要部分。内酰胺环
9、是抗菌活性的重要部分。（一）、天然青霉素（一）、天然青霉素 青霉菌培养液中提得：青霉菌培养液中提得：X、F、G、K青霉素青霉素G（penicillinG）性状性状干燥粉末，水溶液中极不稳定。干燥粉末，水溶液中极不稳定。剂量用剂量用U表示。表示。体内过程体内过程 不宜口服，不宜口服，im吸收快而完全。吸收快而完全。脂溶性低而难以进入细胞内，细胞、房水、脂溶性低而难以进入细胞内，细胞、房水、脑脊液中浓度低，炎症时可达有效浓度，几乎脑脊液中浓度低，炎症时可达有效浓度，几乎全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成混全部以原型经尿排泄。延长作用时间可制成混悬液制剂。悬液制剂。抗菌作用抗菌作用 窄谱窄谱 G
10、+G+球菌、球菌、G+G+杆菌、杆菌、G G球菌、螺旋体。球菌、螺旋体。临床应用临床应用敏感菌感染的首选：敏感菌感染的首选：1.1.溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃溶血性链球菌所致蜂窝织炎、丹毒、扁桃体炎、心内膜炎体炎、心内膜炎；2.2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气 管肺炎管肺炎；3.3.草绿色链球菌引起的心内膜炎；草绿色链球菌引起的心内膜炎；4.4.脑膜炎；脑膜炎；5.5.淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热；淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热；6.6.白喉、破伤风、气性坏疽白喉、破伤风、气性坏疽，需同时应，需同时应 用相应的抗毒素以中和外毒素。用相
11、应的抗毒素以中和外毒素。不良反应不良反应 1.1.过敏反应：过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应较多见；皮肤过敏、血清病样反应较多见；过敏性休克：最严重，表现有循环衰竭、过敏性休克：最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。呼吸衰竭和中枢抑制。预防措施：预防措施：2.2.大剂量大剂量iviv可引起精神错乱、抽搐；高血钾可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。症或高钠血症。3.3.赫氏反应赫氏反应梅毒、炭疽、钩端梅毒、炭疽、钩端螺旋体等。螺旋体等。4.4.二重感染二重感染过敏反应的预防措施过敏反应的预防措施 1 1、三不：、三不：不滥用药或局部用药不滥用药或局部用药 不在机体状态不佳时用药不在机
12、体状态不佳时用药 不在无抢救药及设备情况下用药不在无抢救药及设备情况下用药2 2、四步：过敏史、四步：过敏史/皮试皮试/现配药现配药/观察观察3 3、一补：用肾上腺素做皮下或肌肉注射抢救、一补：用肾上腺素做皮下或肌肉注射抢救（二）半合成青霉素（二）半合成青霉素 1.1.耐酸青霉素耐酸青霉素青霉素青霉素V V 2.2.耐酶青霉素耐酶青霉素苯唑青霉素、萘夫西林、双氯苯唑青霉素、萘夫西林、双氯西林等，可注射和口服。西林等，可注射和口服。3.3.广谱青霉素广谱青霉素耐酸、可口服，不耐酶，对耐耐酸、可口服，不耐酶，对耐药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。药金葡菌感染和铜绿假单胞菌无效。氨苄西林氨苄西林 am
13、picillin，阿莫西林（羟阿莫西林（羟氨苄西林氨苄西林 ）amoxicillin4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素羧苄西林羧苄西林carbenicillin不耐酸，注射。不耐酸，注射。哌拉西林哌拉西林piperacillin 二、头孢菌素类二、头孢菌素类二、头孢菌素类二、头孢菌素类血脑血脑血脑血脑/房水房水房水房水/胎盘胎盘胎盘胎盘/心包液心包液心包液心包液头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类（cephalosporinscephalosporins）是由头孢菌素是由头孢菌素是由头孢菌素是由头孢菌素C C，水解得到母核水解得到母核水解得到母核水解得到母核7-ACA7-
14、ACA接上不同的侧链制成的接上不同的侧链制成的接上不同的侧链制成的接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是一系列半合成抗生素。其活性基团也是一系列半合成抗生素。其活性基团也是一系列半合成抗生素。其活性基团也是 内酰内酰内酰内酰胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。性、作用机制和临床应用。性、作用机制和临床应用。性、作用机制和临床应用。根据其抗菌谱、抗菌强度、对根据其抗菌谱、抗菌强度、对根据其抗菌谱、抗菌强度、对根据其抗菌谱、抗菌强度、对
15、 内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。分类分类第一代第一代抗菌谱抗菌谱对对-内酰胺内酰胺 酶稳定性酶稳定性肾毒性肾毒性代表药代表药窄，与窄，与PGPG相似相似G+2G+2、3 3 代代G-G-差差第二代第二代比一代广比一代广G+=1G+1G-1代，代，22代代部分对厌氧菌有效部分对厌氧菌有效对绿脓杆菌无效对绿脓杆菌无效第三代第三代更广更广G+1G+1G-1、2 2代代对绿脓杆菌、对绿脓杆菌、厌氧菌有效厌氧菌有效第四代第四代G+G+作用增强作用增强G-3 G-3 代代对绿脓
16、杆菌、对绿脓杆菌、厌氧菌有效厌氧菌有效不稳定（但不稳定（但对金葡菌所对金葡菌所产的酶稳定）产的酶稳定）较稳定较稳定高度稳定高度稳定对多种对多种-内内酰胺酶稳定酰胺酶稳定有有较一较一代轻代轻基本无基本无基本无基本无头孢噻吩，头孢唑林头孢噻吩，头孢唑林头孢氨苄，头孢拉定头孢氨苄，头孢拉定头孢羟氨苄，头孢羟氨苄，头孢孟多头孢孟多头孢呋辛头孢呋辛头孢西丁头孢西丁头孢噻肟头孢噻肟头孢哌酮头孢哌酮头孢曲松头孢曲松头孢他定头孢他定头孢吡肟头孢吡肟头孢匹罗头孢匹罗头孢利定头孢利定 G+G-G+G-内酰胺霉内酰胺霉 肾毒性肾毒性一代一代 强强 弱弱 不稳定不稳定 强强二代二代 中中 中中 较较 稳稳 定定 中中
17、三代三代 弱弱 强强 稳稳 定定 无无四代四代 高高 强强 稳稳 定定 无无临床应用临床应用 第一代第一代主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感主要用于敏感菌所致的呼吸道和尿路感染、皮肤和软组织感染；染、皮肤和软组织感染；第二代第二代可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌可用于敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染；血症、尿路感染和其他组织器官感染；第三代第三代用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜骨髓炎、尿路的严重感染，有效控制严重的铜绿假单胞菌感染；绿假单胞菌感染；第四代第四代用于对第三代耐药的细菌感染
18、。用于对第三代耐药的细菌感染。不良反应不良反应 常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过敏者约有敏者约有5%5%10%10%对头孢菌素有交叉过敏反应；对头孢菌素有交叉过敏反应；静脉给药可发生静脉炎；静脉给药可发生静脉炎；第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细胞损害有关；胞损害有关；第三、四代头孢菌素偶见二重感染；第三、四代头孢菌素偶见二重感染；头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。酶原血症或血小板减
19、少。三、其他三、其他-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（一）碳青霉烯类（一）碳青霉烯类 亚安培南亚安培南（imipenem）特点：抗菌谱广，特点：抗菌谱广，抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢肽酶肽酶（DHP-1）降解失活，口服无效。降解失活，口服无效。泰能（泰能（tienam）是亚安培南与脱氢肽酶抑是亚安培南与脱氢肽酶抑制药西司他丁（制药西司他丁（cilastatin）等量配比的复方等量配比的复方注射剂。注射剂。美罗培南（美罗培南（meropenem）对肾脱氢肽酶稳对肾脱氢肽酶稳定，定，CNS的不良反应和肾毒性轻。的不良反应和肾毒性轻。（二）头霉素类二）头
20、霉素类（cepharmycins）化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲氧基。抗菌谱广，对氧基。抗菌谱广，对G+、G-菌作用较强，菌作用较强，与与第二代头孢相似，第二代头孢相似，对厌氧菌效高，对对厌氧菌效高，对 内酰内酰胺酶稳定，故对耐金葡菌及对耐头孢的耐药菌胺酶稳定，故对耐金葡菌及对耐头孢的耐药菌有较强的活性。体内分布广泛，有较强的活性。体内分布广泛，脑脊液脑脊液中浓度中浓度高。不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸高。不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。性粒细胞增多等。头孢西丁头孢西丁（cefoxitin），），头孢美唑（头孢美唑（cefme
21、tazole）（三）氧头孢烯类（三）氧头孢烯类（三）氧头孢烯类（三）氧头孢烯类（oxacephalosporinsoxacephalosporins）化学结构是主核上的化学结构是主核上的化学结构是主核上的化学结构是主核上的S S S S被被被被O O O O取代。在抗菌取代。在抗菌取代。在抗菌取代。在抗菌谱与抗菌强度上与谱与抗菌强度上与谱与抗菌强度上与谱与抗菌强度上与第三代头孢相似第三代头孢相似第三代头孢相似第三代头孢相似，对，对，对，对 内内内内酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中浓度酰胺酶极稳定。脑脊液中含量高，痰中
22、浓度高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮高，血药浓度维持时间较长。不良反应以皮疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障疹多见，偶见凝血酶元减少或血小板功能障碍。碍。碍。碍。拉氧头孢（拉氧头孢（拉氧头孢（拉氧头孢（latamoxeflatamoxef）氟氧头孢（氟氧头孢（氟氧头孢（氟氧头孢（flomoxefflomoxef）（四）单环（四）单环 内酰胺类内酰胺类（monobactams）抗抗G-菌作用强，对菌作用强，对G+菌和厌氧菌弱，有耐菌和厌
23、氧菌弱，有耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、胆酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高，前列囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高，前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于大肠埃腺、支气管分泌物中有一定含量，用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假单胞菌所希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败致下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。血症的治疗。氨曲南（氨曲南（aztreonam）卡芦莫南（卡芦莫南（carumonam）四、四、四、四、内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药内酰胺酶抑制药及其复方制剂及其复方制剂及其复方制剂及其复方制剂 该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性，与与 内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，从而保护从而保护 内酰胺类抗生素的活性。内酰胺类抗生素的活性。克拉维酸（克拉维酸（clavulanicacid，棒酸），舒巴棒酸），舒巴坦（坦（sulbactamsulbactam），），他唑巴坦（他唑巴坦（tazobactamtazobactam）联合应用或组成复方制剂。联合应用或组成复方制剂。奥格门丁（阿莫西林克拉维酸）奥格门丁（阿莫西林克拉维酸）