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1、第五章无菌制剂辅料第五章无菌制剂辅料任教教师:汪珊任教教师:汪珊 学习内容学习内容 抗氧剂与抗氧增效剂抗氧剂与抗氧增效剂抗氧剂与抗氧增效剂抗氧剂与抗氧增效剂 pH pH pH pH 调节剂调节剂调节剂调节剂 等渗与等张调节剂等渗与等张调节剂等渗与等张调节剂等渗与等张调节剂 抑菌剂抑菌剂抑菌剂抑菌剂 局部止疼剂局部止疼剂局部止疼剂局部止疼剂抗氧剂与抗氧增效剂抗氧剂与抗氧增效剂在药物制备过程中加入某些电位低的还原性物质,以延在药物制备过程中加入某些电位低的还原性物质,以延在药物制备过程中加入某些电位低的还原性物质,以延在药物制备过程中加入某些电位低的还原性物质,以延缓或防止药物制剂发生氧化反应,这
2、类物质称为缓或防止药物制剂发生氧化反应,这类物质称为缓或防止药物制剂发生氧化反应,这类物质称为缓或防止药物制剂发生氧化反应,这类物质称为抗氧剂抗氧剂抗氧剂抗氧剂。某些本身不易被氧化但可增强抗氧剂的抗氧化效果的物某些本身不易被氧化但可增强抗氧剂的抗氧化效果的物某些本身不易被氧化但可增强抗氧剂的抗氧化效果的物某些本身不易被氧化但可增强抗氧剂的抗氧化效果的物质,这类物质称为质,这类物质称为质,这类物质称为质,这类物质称为抗氧增效剂抗氧增效剂抗氧增效剂抗氧增效剂。抗氧剂是易氧化的还原性物质抗氧剂是易氧化的还原性物质抗氧剂是易氧化的还原性物质抗氧剂是易氧化的还原性物质(维生素(维生素C,亚硫酸盐)亚硫酸
3、盐)主要起到阻滞氧化反应中链反应的进行主要起到阻滞氧化反应中链反应的进行主要起到阻滞氧化反应中链反应的进行主要起到阻滞氧化反应中链反应的进行选用原则选用原则易氧化的药物需要抗氧剂,加入抗氧剂要比药物易氧化的药物需要抗氧剂,加入抗氧剂要比药物易氧化易氧化抗氧剂与抗氧增效剂不与药物发生理化反应抗氧剂与抗氧增效剂不与药物发生理化反应无毒,无害无毒,无害不影响制剂的质量检查不影响制剂的质量检查抗氧剂的种类抗氧剂的种类水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂水溶性抗氧剂水溶性抗氧剂亚硫酸盐类:亚硫酸盐类:亚硫酸盐类:亚硫酸盐类:亚硫酸钠,亚硫酸氢钠
4、,焦亚硫酸氢钠,硫代硫酸钠亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,焦亚硫酸氢钠,硫代硫酸钠亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,焦亚硫酸氢钠,硫代硫酸钠亚硫酸钠,亚硫酸氢钠,焦亚硫酸氢钠,硫代硫酸钠维生素维生素维生素维生素C C C C类类类类维生素维生素维生素维生素C,D-C,D-C,D-C,D-异维生素异维生素异维生素异维生素C C C C硫代化合物硫代化合物硫代化合物硫代化合物硫脲、硫代甘油、硫脲、硫代甘油、硫脲、硫代甘油、硫脲、硫代甘油、2-2-2-2-二巯基乙醇、二巯基丙醇。二巯基乙醇、二巯基丙醇。二巯基乙醇、二巯基丙醇。二巯基乙醇、二巯基丙醇。氨基酸类氨基酸类氨基酸类氨基酸类L-L-L-L-半胱氨酸盐、半胱氨酸盐、
5、半胱氨酸盐、半胱氨酸盐、L-L-L-L-蛋氨酸蛋氨酸蛋氨酸蛋氨酸胺类胺类胺类胺类盐酸吡哆胺盐酸吡哆胺盐酸吡哆胺盐酸吡哆胺有机酸类:反丁烯二酸、顺乙烯二酸、有机酸类:反丁烯二酸、顺乙烯二酸、有机酸类:反丁烯二酸、顺乙烯二酸、有机酸类:反丁烯二酸、顺乙烯二酸、L-L-L-L-酒石酸等。酒石酸等。酒石酸等。酒石酸等。酚类:对苯二酚、对氨基苯酚、酚类:对苯二酚、对氨基苯酚、酚类:对苯二酚、对氨基苯酚、酚类:对苯二酚、对氨基苯酚、8-8-8-8-羟基喹啉。羟基喹啉。羟基喹啉。羟基喹啉。油溶性抗氧剂油溶性抗氧剂没食子酸丙酯类:没食子酸丙酯没食子酸丙酯类:没食子酸丙酯没食子酸丙酯类:没食子酸丙酯没食子酸丙酯
6、类:没食子酸丙酯 VEVEVEVE(生育酚)类:油溶性药物的抗氧剂(生育酚)类:油溶性药物的抗氧剂(生育酚)类:油溶性药物的抗氧剂(生育酚)类:油溶性药物的抗氧剂抗氧增效剂抗氧增效剂EDTAEDTAEDTAEDTA:具有络合作用,在药剂中用作络合剂、抗氧增效剂和:具有络合作用,在药剂中用作络合剂、抗氧增效剂和:具有络合作用,在药剂中用作络合剂、抗氧增效剂和:具有络合作用,在药剂中用作络合剂、抗氧增效剂和稳定剂。常与其他抗氧剂络合剂合并使用。稳定剂。常与其他抗氧剂络合剂合并使用。稳定剂。常与其他抗氧剂络合剂合并使用。稳定剂。常与其他抗氧剂络合剂合并使用。依地酸二钠依地酸二钠依地酸二钠依地酸二钠:
7、能与碱金属以外的绝大多数金属(如碱土金属、:能与碱金属以外的绝大多数金属(如碱土金属、:能与碱金属以外的绝大多数金属(如碱土金属、:能与碱金属以外的绝大多数金属(如碱土金属、重金属)等离子生成稳固的螯合物,防止金属离子对药物的重金属)等离子生成稳固的螯合物,防止金属离子对药物的重金属)等离子生成稳固的螯合物,防止金属离子对药物的重金属)等离子生成稳固的螯合物,防止金属离子对药物的催化氧化,提高制剂稳定性。催化氧化,提高制剂稳定性。催化氧化,提高制剂稳定性。催化氧化,提高制剂稳定性。PH调节剂调节剂 通过调节药液通过调节药液通过调节药液通过调节药液pHpH以达到制以达到制以达到制以达到制剂所需剂
8、所需剂所需剂所需pHpH范围的范围的范围的范围的酸或碱酸或碱酸或碱酸或碱成成成成为为为为pHpH调节剂。调节剂。调节剂。调节剂。选用原则选用原则 注射剂注射剂PH调节剂的选用原则调节剂的选用原则根据主药与辅料的理化性质选用适宜的根据主药与辅料的理化性质选用适宜的PH调节剂调节剂根据药物本身的酸或碱来选择适宜的根据药物本身的酸或碱来选择适宜的PH调节剂调节剂根据注射剂的不同给药途径将注射液调整到所需要的根据注射剂的不同给药途径将注射液调整到所需要的PH范围范围 滴眼剂滴眼剂PH调节剂调节剂PH控制在控制在5.0-9.0之间之间种类酸类酸类盐酸盐酸硫酸硫酸醋酸醋酸碱类碱类氢氧化钠氢氧化钠:碳酸氢钠
9、碳酸氢钠:浓氨溶液浓氨溶液:缓冲液溶液缓冲液溶液磷酸盐缓冲液磷酸盐缓冲液:硼酸盐缓冲液硼酸盐缓冲液:硼酸缓冲液硼酸缓冲液:等渗与等张调节等渗与等张调节 等渗:等渗:等渗:等渗:与血浆渗透压相等的溶液,属于物理化学概念。与血浆渗透压相等的溶液,属于物理化学概念。与血浆渗透压相等的溶液,属于物理化学概念。与血浆渗透压相等的溶液,属于物理化学概念。等张:等张:等张:等张:渗透压与红细胞膜张力相等的溶液,属生物学概念渗透压与红细胞膜张力相等的溶液,属生物学概念渗透压与红细胞膜张力相等的溶液,属生物学概念渗透压与红细胞膜张力相等的溶液,属生物学概念.等渗:应调节成等渗或等渗:应调节成等渗或等渗:应调节成
10、等渗或等渗:应调节成等渗或偏高渗偏高渗偏高渗偏高渗。常用的等渗调整剂有常用的等渗调整剂有常用的等渗调整剂有常用的等渗调整剂有:0.9%0.9%0.9%0.9%氯化钠、氯化钠、氯化钠、氯化钠、5%5%5%5%葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖 等等等等张张张张:凡凡凡凡对对对对红红红红细细细细胞胞胞胞膜膜膜膜不不不不产产产产生生生生破破破破坏坏坏坏而而而而仍仍仍仍能能能能保保保保持持持持红红红红细细细细胞胞胞胞原原原原有有有有大大大大小小小小的的的的溶液称为等张溶液,等张溶液绝对不溶血。溶液称为等张溶液,等张溶液绝对不溶血。溶液称为等张溶液,等张溶液绝对不溶血。溶液称为等张溶液,等张溶液绝对不溶血。由于细
11、胞膜不是典型的半透膜,有些药物的等渗溶液如盐酸由于细胞膜不是典型的半透膜,有些药物的等渗溶液如盐酸由于细胞膜不是典型的半透膜,有些药物的等渗溶液如盐酸由于细胞膜不是典型的半透膜,有些药物的等渗溶液如盐酸普鲁卡因、烟酰胺等,使用时仍可发生不同程度的溶血,因而普鲁卡因、烟酰胺等,使用时仍可发生不同程度的溶血,因而普鲁卡因、烟酰胺等,使用时仍可发生不同程度的溶血,因而普鲁卡因、烟酰胺等,使用时仍可发生不同程度的溶血,因而有人提出了等张的概念。有人提出了等张的概念。有人提出了等张的概念。有人提出了等张的概念。选用原则选用原则1.1.选用的等渗调节剂应无毒,无害选用的等渗调节剂应无毒,无害2.2.不与主
12、药有配伍禁忌,不影响制剂的质量不与主药有配伍禁忌,不影响制剂的质量3.3.等渗调节剂在制剂中应稳定等渗调节剂在制剂中应稳定等渗与等张调节剂的种类等渗与等张调节剂的种类 无机等渗调节剂无机等渗调节剂无机等渗调节剂无机等渗调节剂 氯化钠氯化钠氯化钠氯化钠:无色透明立方体结晶或白色粉末,无臭味咸,有吸湿性,易溶于水,无色透明立方体结晶或白色粉末,无臭味咸,有吸湿性,易溶于水,可溶于甘油,常用于注射剂中的等渗调节剂,本品与银、铅、汞盐及酸性溶可溶于甘油,常用于注射剂中的等渗调节剂,本品与银、铅、汞盐及酸性溶液有配伍禁忌。液有配伍禁忌。硼砂:硼砂:无色透明结晶或白色结晶性粉末,无臭味咸,有风化性,热水和
13、甘油无色透明结晶或白色结晶性粉末,无臭味咸,有风化性,热水和甘油无色透明结晶或白色结晶性粉末,无臭味咸,有风化性,热水和甘油无色透明结晶或白色结晶性粉末,无臭味咸,有风化性,热水和甘油中易容,不溶于乙醇,与生物碱盐、硫酸锌、矿物酸、树脂胶有配伍禁忌。中易容,不溶于乙醇,与生物碱盐、硫酸锌、矿物酸、树脂胶有配伍禁忌。中易容,不溶于乙醇,与生物碱盐、硫酸锌、矿物酸、树脂胶有配伍禁忌。中易容,不溶于乙醇,与生物碱盐、硫酸锌、矿物酸、树脂胶有配伍禁忌。有机等渗调节剂(葡萄糖、果糖)有机等渗调节剂(葡萄糖、果糖)有机等渗调节剂(葡萄糖、果糖)有机等渗调节剂(葡萄糖、果糖)葡萄糖:葡萄糖:无色结晶或白色结
14、晶或颗粒状粉末,无臭味甜,易溶于水,溶于甘无色结晶或白色结晶或颗粒状粉末,无臭味甜,易溶于水,溶于甘无色结晶或白色结晶或颗粒状粉末,无臭味甜,易溶于水,溶于甘无色结晶或白色结晶或颗粒状粉末,无臭味甜,易溶于水,溶于甘油,微溶于乙醇,几乎不溶于氯仿或乙醚,最常用的等渗调节剂之一,与油,微溶于乙醇,几乎不溶于氯仿或乙醚,最常用的等渗调节剂之一,与油,微溶于乙醇,几乎不溶于氯仿或乙醚,最常用的等渗调节剂之一,与油,微溶于乙醇,几乎不溶于氯仿或乙醚,最常用的等渗调节剂之一,与B B B B12121212、硫酸卡那霉素、新生霉素钠和华法林钠有配伍禁忌。硫酸卡那霉素、新生霉素钠和华法林钠有配伍禁忌。硫酸
15、卡那霉素、新生霉素钠和华法林钠有配伍禁忌。硫酸卡那霉素、新生霉素钠和华法林钠有配伍禁忌。抑菌剂抑菌剂 在在在在无无无无菌菌菌菌制制制制剂剂剂剂中中中中起起起起防防防防止止止止或或或或抑抑抑抑制制制制微微微微生生生生物物物物生生生生长长长长发发发发育育育育作作作作用用用用的的的的辅辅辅辅料料料料称称称称为抑菌剂(在非无菌制剂中称为防腐剂)。为抑菌剂(在非无菌制剂中称为防腐剂)。为抑菌剂(在非无菌制剂中称为防腐剂)。为抑菌剂(在非无菌制剂中称为防腐剂)。大大大大多多多多数数数数注注注注射射射射剂剂剂剂均均均均经经经经过过过过灭灭灭灭菌菌菌菌,且且且且每每每每一一一一安安安安瓿瓿瓿瓿均均均均一一一一
16、次次次次用用用用完完完完,无无无无需需需需使使使使用用用用抑抑抑抑菌菌菌菌剂剂剂剂。但但但但某某某某些些些些采采采采用用用用低低低低温温温温间间间间歇歇歇歇灭灭灭灭菌菌菌菌、滤滤滤滤过过过过除除除除菌菌菌菌、无无无无菌菌菌菌操作法制备和多剂量装的注射剂均必须加入抑菌剂。操作法制备和多剂量装的注射剂均必须加入抑菌剂。操作法制备和多剂量装的注射剂均必须加入抑菌剂。操作法制备和多剂量装的注射剂均必须加入抑菌剂。但供静脉注射、脊椎注射的注射剂则不许加抑菌剂但供静脉注射、脊椎注射的注射剂则不许加抑菌剂但供静脉注射、脊椎注射的注射剂则不许加抑菌剂但供静脉注射、脊椎注射的注射剂则不许加抑菌剂。抑菌剂的要求抑
17、菌剂的要求 在抑菌范围内对人体无毒害、无刺激性在抑菌范围内对人体无毒害、无刺激性在抑菌范围内对人体无毒害、无刺激性在抑菌范围内对人体无毒害、无刺激性 抑菌效果可靠,对大多数微生物有较强的抑制作用抑菌效果可靠,对大多数微生物有较强的抑制作用抑菌效果可靠,对大多数微生物有较强的抑制作用抑菌效果可靠,对大多数微生物有较强的抑制作用 与主药无配伍禁忌,不影响疗效与质量检查与主药无配伍禁忌,不影响疗效与质量检查与主药无配伍禁忌,不影响疗效与质量检查与主药无配伍禁忌,不影响疗效与质量检查 理化性质稳定,不易受热和药剂理化性质稳定,不易受热和药剂理化性质稳定,不易受热和药剂理化性质稳定,不易受热和药剂pHp
18、H等因素影响而降低抑菌等因素影响而降低抑菌等因素影响而降低抑菌等因素影响而降低抑菌效果效果效果效果 不与胶塞及其他包装材料起作用不与胶塞及其他包装材料起作用不与胶塞及其他包装材料起作用不与胶塞及其他包装材料起作用 溶剂度较大,能达到抑菌需要的浓度溶剂度较大,能达到抑菌需要的浓度溶剂度较大,能达到抑菌需要的浓度溶剂度较大,能达到抑菌需要的浓度抑菌剂选用原则抑菌剂选用原则 不影响不影响不影响不影响药药药药物物物物疗疗疗疗效,避免效,避免效,避免效,避免对质对质对质对质量量量量检验产检验产检验产检验产生干生干生干生干扰扰扰扰 抑制微生物生抑制微生物生抑制微生物生抑制微生物生长长长长同同同同时时时时不
19、得引起毒性或不得引起毒性或不得引起毒性或不得引起毒性或过过过过度刺激度刺激度刺激度刺激 多多多多剂剂剂剂量包装的无菌制量包装的无菌制量包装的无菌制量包装的无菌制剂剂剂剂(如注射(如注射(如注射(如注射剂剂剂剂、滴眼、滴眼、滴眼、滴眼剂剂剂剂等)可加入适等)可加入适等)可加入适等)可加入适宜的抑菌宜的抑菌宜的抑菌宜的抑菌剂剂剂剂 加入抑菌加入抑菌加入抑菌加入抑菌剂剂剂剂的的的的药药药药液液液液应应应应仍适宜的方法仍适宜的方法仍适宜的方法仍适宜的方法灭灭灭灭菌菌菌菌 静脉静脉静脉静脉输输输输液与液与液与液与脑脑脑脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加池内、硬
20、膜外、椎管内用的注射液均不得加池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加抑菌抑菌抑菌抑菌剂剂剂剂;除另有;除另有;除另有;除另有规规规规定外,一次注射量超定外,一次注射量超定外,一次注射量超定外,一次注射量超过过过过15ml15ml注射液不得注射液不得注射液不得注射液不得加抑菌加抑菌加抑菌加抑菌剂剂剂剂;眼内注射溶液及供手;眼内注射溶液及供手;眼内注射溶液及供手;眼内注射溶液及供手术术术术、伤伤伤伤口、角膜穿通口、角膜穿通口、角膜穿通口、角膜穿通伤伤伤伤用用用用的眼用制的眼用制的眼用制的眼用制剂剂剂剂均不均不均不均不应应应应加抑菌加抑菌加抑菌加抑菌剂剂剂剂 采用符合的抑菌采用符合的抑菌采用符合的抑
21、菌采用符合的抑菌剂剂剂剂可可可可发发发发生生生生协协协协同作用同作用同作用同作用抑菌剂的种类抑菌剂的种类 季胺化合物类季胺化合物类季胺化合物类季胺化合物类:苯扎氯铵苯扎氯铵苯扎氯铵苯扎氯铵,苯扎溴铵苯扎溴铵苯扎溴铵苯扎溴铵 中性化合物类中性化合物类中性化合物类中性化合物类:苯甲醇苯甲醇苯甲醇苯甲醇,苯氧乙醇苯氧乙醇苯氧乙醇苯氧乙醇 三氯叔丁醇三氯叔丁醇三氯叔丁醇三氯叔丁醇 酸及其盐类:苯甲酸及其盐类,山梨酸及其盐类酸及其盐类:苯甲酸及其盐类,山梨酸及其盐类酸及其盐类:苯甲酸及其盐类,山梨酸及其盐类酸及其盐类:苯甲酸及其盐类,山梨酸及其盐类 酚类酚类酚类酚类:苯酚苯酚苯酚苯酚,甲酚甲酚甲酚甲酚
22、汞化合物类汞化合物类汞化合物类汞化合物类:硝酸苯汞硝酸苯汞硝酸苯汞硝酸苯汞,硫柳汞硫柳汞硫柳汞硫柳汞 羟苯酯类:尼泊金类羟苯酯类:尼泊金类羟苯酯类:尼泊金类羟苯酯类:尼泊金类局部止疼药局部止疼药 注射剂中加入的某些可以减轻疼痛的辅料称为注射剂中加入的某些可以减轻疼痛的辅料称为注射剂中加入的某些可以减轻疼痛的辅料称为注射剂中加入的某些可以减轻疼痛的辅料称为局部止疼剂局部止疼剂局部止疼剂局部止疼剂 醇类醇类醇类醇类 苯甲醇:常用浓度苯甲醇:常用浓度苯甲醇:常用浓度苯甲醇:常用浓度0.5-2%0.5-2%0.5-2%0.5-2%,连续注射可产生局部硬结,连续注射可产生局部硬结,连续注射可产生局部硬结
23、,连续注射可产生局部硬结 三氯叔丁醇:用量三氯叔丁醇:用量三氯叔丁醇:用量三氯叔丁醇:用量0.3-0.5%0.3-0.5%0.3-0.5%0.3-0.5%,只适用于弱酸性溶液且不用热压灭菌的,只适用于弱酸性溶液且不用热压灭菌的,只适用于弱酸性溶液且不用热压灭菌的,只适用于弱酸性溶液且不用热压灭菌的品种品种品种品种 氨基苯甲酸类、酰胺类氨基苯甲酸类、酰胺类氨基苯甲酸类、酰胺类氨基苯甲酸类、酰胺类 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 盐酸利多卡因盐酸利多卡因盐酸利多卡因盐酸利多卡因 乌拉坦乌拉坦乌拉坦乌拉坦 酚类酚类酚类酚类常用局部止疼剂的选用常用局部止疼剂的选用 无毒无害,止疼效果
24、好无毒无害,止疼效果好无毒无害,止疼效果好无毒无害,止疼效果好 不与主药发生配伍禁忌,不影响注射剂的质量检查不与主药发生配伍禁忌,不影响注射剂的质量检查不与主药发生配伍禁忌,不影响注射剂的质量检查不与主药发生配伍禁忌,不影响注射剂的质量检查 注意注射剂注意注射剂注意注射剂注意注射剂pHpHpHpH对其稳定性的影响对其稳定性的影响对其稳定性的影响对其稳定性的影响 浓度选择适宜,既要止疼,又要避免出现溶血、局部硬结浓度选择适宜,既要止疼,又要避免出现溶血、局部硬结浓度选择适宜,既要止疼,又要避免出现溶血、局部硬结浓度选择适宜,既要止疼,又要避免出现溶血、局部硬结等不良反应发生等不良反应发生等不良反应发生等不良反应发生