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1、第二章 烃化反应（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）药物合成反应药物合成反应药物合成反应一、概念一、概念 用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。v引入的烃基引入的烃基包括：包括：v饱和的、不饱和的烃基饱和的、不饱和的烃基v脂肪的、芳香的烃基脂肪的、芳香的烃基v含有各种取代基的烃基含有
2、各种取代基的烃基v举例举例醇（醇（醇（醇（ROHROH）、酚）、酚）、酚）、酚(ArOH)(ArOH)等，烃化反应等，烃化反应等，烃化反应等，烃化反应发生在羟基氧上；发生在羟基氧上；发生在羟基氧上；发生在羟基氧上；O-O-烃化（包括烃化（包括S-S-烃化）烃化）胺类，在氨基氮上引人烃基胺类，在氨基氮上引人烃基胺类，在氨基氮上引人烃基胺类，在氨基氮上引人烃基；N-N-烃化烃化碳原子上引人烃基，如在活性亚甲基、碳原子上引人烃基，如在活性亚甲基、碳原子上引人烃基，如在活性亚甲基、碳原子上引人烃基，如在活性亚甲基、芳烃芳烃芳烃芳烃(ArH(ArH）等引人烃基。）等引人烃基。）等引人烃基。）等引人烃基。
3、C-C-烃化烃化药物合成反应药物合成反应2.常用烃化剂及应用常用烃化剂及应用常用烃化剂：常用烃化剂：v卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类，卤代烃、硫酸酯、芳磺酸酯、环氧烷类，v醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等醇类、醚类、烯烃、甲醛、甲酸等应用：应用：v永久性烃化永久性烃化:即制备含有某些官能团的化合物（如即制备含有某些官能团的化合物（如醚类、胺类）或构建分子骨架；醚类、胺类）或构建分子骨架；v充当保护基充当保护基:即保护性烃化。即保护性烃化。一、概念一、概念药物合成反应药物合成反应二、本章所涉及的反应机理二、本章所涉及的反应机理S SN N1 1亲核取代亲核取代 S SN N2 2亲核取代亲核取
4、代 即带负电荷或未共用电子对的氧、氮、即带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳、硫原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核碳、硫原子向烃化剂带正电荷的碳原子作亲核进攻。进攻。亲电取代亲电取代 在催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电在催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取代反应。性取代反应。自由基反应自由基反应 在催化剂存在下，芳环被芳基自由基进攻在催化剂存在下，芳环被芳基自由基进攻的取代反应等机理。的取代反应等机理。醇与卤代烃反应生成醚的反应醇与卤代烃反应生成醚的反应药物合成反应药物合成反应第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一一、卤代烃为烃化剂、卤代烃为烃化剂 醇或酚在碱（钠、氢氧化钠、氢
5、氧化钾等，改进后用醇铊EtOTl）存在下，与卤代烃反应生成醚的反应称为WilliamsonWilliamson合成合成。药物合成反应药物合成反应1 1醇活性对反应的影响醇活性对反应的影响 v醇醇 醇的酸性较弱v活性小的醇：先与金属钠或氢氧化钠作用制成醇钠，再烃化；v活性大的醇：可在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂。例如：例如：抗过敏药药物合成反应药物合成反应酚活性对反应的影响酚活性对反应的影响v酚酚 酚酸性比醇强v在碱性条件下，容易得到高收率的酚醚。v操作时，可用NaOH形成酚氧负离子，或用碳酸钠（钾）做去酸剂。例：例：药物合成反应药物合成反应2 2卤代烃的影响卤代烃的影响 v卤代烃的活性卤代
6、烃的活性 v烃基相同时：RF RCl RBr RClRBrRI RFRClRBrRI RFRClRBrRI RFRClRBrRI 一般来说一般来说一般来说一般来说,卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应b b b b 当当当当X X X X相同时相同时相同时相同时 RCH=CHRCH=CHRCH=CHRCH=CH2 2 2 2X PhCHX PhCHX PhCHX PhCH2 2 2 2X(CHX(CHX(CHX(CH3 3 3 3)3 3 3 3XXXX R R R R2 2 2 2CHXRCHCHXRCHCHXRCHCHXRCH2 2 2 2XCHXCHXCHXCH3 3
7、 3 3X X X X2.2.主要影响因素主要影响因素药物合成反应药物合成反应(2)(2)芳烃的结构芳烃的结构a a 有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻体位阻b b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付基的吸电子基团，不发生付-克反应，克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-CF-C反应反应 c c 含有含有-NH-NH2 2、-NR-NR2 2的
8、苯环的苯环,一般不发生一般不发生F-CF-C反应反应药物合成反应药物合成反应芳环上取代基的反应性和定位效应芳环上取代基的反应性和定位效应药物合成反应药物合成反应傅-克烷基化反应与傅-克酰基化反应的比较药物合成反应药物合成反应(3)(3)催化剂催化剂药物合成反应药物合成反应(4)(4)溶剂溶剂药物合成反应药物合成反应3 3应用应用F-CF-C烃化反应需注意的问题烃化反应需注意的问题v烃基的异构化烃基的异构化(1)1)当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数 3 3时时,发生异构化反应发生异构化反应,温度升高温度升高,异构异构化比例增加化比例增加药物合成反应药物合成反应4 4应用应用F-CF-C烃化反应需
9、注意的问题烃化反应需注意的问题v烃基的异构化烃基的异构化(2(2)间位产物生成间位产物生成间位产物生成间位产物生成:当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常的除了正常的除了正常的除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温通常，较强烈的
10、条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。度，生成不正常的间位产物。度，生成不正常的间位产物。度，生成不正常的间位产物。所以傅所以傅所以傅所以傅-克反应时间不宜过长，克反应时间不宜过长，克反应时间不宜过长，克反应时间不宜过长，AlClAlCl3 3用量不宜过大。用量不宜过大。用量不宜过大。用量不宜过大。药物合成反应药物合成反应举例：举例：药物合成反应药物合成反应2022/12/17如镇咳药地步酸钠如镇咳药地步酸钠(sadium dibunate)(sadium dibunate)中间体的合中间体的合成：成：止泻药地芬诺酯止泻药地芬诺酯(diphenoxylate)(dip
11、henoxylate)中间体的制备中间体的制备:举例：举例：药物合成反应药物合成反应二、芳烃的氯甲基化：二、芳烃的氯甲基化：BlancBlanc反应反应 v定义定义 芳烃在甲醛、氯化氢及无水ZnCl2（或AlCl3、SnCl4）或质子酸（H2SO4、H3PO4、HOAc）等缩合剂存在下，可以在芳环上引入氯甲基（CH2Cl），此反应又称为BlancBlanc（布兰克）反应（布兰克）反应。v机理药物合成反应药物合成反应1 1芳烃结构芳烃结构 v若环上存在有给电子基团，反应容易进行。若环上存在有给电子基团，反应容易进行。v若若芳芳环环上上存存在在有有吸吸电电子子基基团团时时，将将阻阻碍碍氯氯甲甲基基
12、化化反反应应的的进进行行。例例如如，硝硝基基苯苯进进行行氯氯甲甲基基化化时时，收收率很低。率很低。v芳芳酮酮一一般般不不发发生生氯氯甲甲基基化化反反应应，但但有有给给电电子子基基存存在时可使芳环活化，而能进行氯甲基化反应。在时可使芳环活化，而能进行氯甲基化反应。药物合成反应药物合成反应2.2.氯甲基化试剂氯甲基化试剂 v甲醛缩二甲醇甲醛缩二甲醇v甲醛缩二乙醇甲醛缩二乙醇v甲醛或多聚甲醛甲醛或多聚甲醛v氯甲醚氯甲醚v二氯甲醚等二氯甲醚等 药物合成反应药物合成反应3.3.应用应用 v在构建碳架及官能团的转化中有非常重要的意义在构建碳架及官能团的转化中有非常重要的意义药物合成反应药物合成反应三、羰基
13、化合物的三、羰基化合物的位位C-C-烃化烃化v活性亚甲基化合物活性亚甲基化合物 在一个饱和的碳原子上含有两个或一个强的吸电子取代基时，常被称为活性亚甲基化合物，其烃化反应的活性较高，这类反应很有应用价值。v常常见见的的活活性性亚亚甲甲基基化化合合物物 -二酮、-羰基酸酯等药物合成反应药物合成反应1 1反应机理反应机理v活性亚甲基的活性亚甲基的C-C-烃化反应属于烃化反应属于S SN N2 2机理机理药物合成反应药物合成反应2 2主要影响因素主要影响因素v催化剂催化剂v溶剂溶剂 v烃化试剂及被烃化物的结构烃化试剂及被烃化物的结构v引入烃基的次序引入烃基的次序药物合成反应药物合成反应3 3应用应用
14、 v制备某些结构的酮、长链羧酸及其衍生物制备某些结构的酮、长链羧酸及其衍生物v在活性亚甲基上引入侧在活性亚甲基上引入侧 v利用二卤烷与活性亚甲基化合物的反应，制备环利用二卤烷与活性亚甲基化合物的反应，制备环状化合物。状化合物。药物合成反应药物合成反应 合成苯巴比妥中间体合成苯巴比妥中间体-乙基乙基-苯基丙二酸苯基丙二酸二乙酯时，不能采用丙二酸二乙酯为原料进行乙二乙酯时，不能采用丙二酸二乙酯为原料进行乙基化及苯基化，因卤代苯活性很低，苯基化一步基化及苯基化，因卤代苯活性很低，苯基化一步不能进行。所以，要用苯乙酸乙酯为原料进行合不能进行。所以，要用苯乙酸乙酯为原料进行合成。成。3 3应用应用 药物
15、合成反应药物合成反应镇痛药美沙酮（镇痛药美沙酮（methadonemethadone）中间体的制备：）中间体的制备：镇静催眠药格鲁米特镇静催眠药格鲁米特(glutethimide)(glutethimide)，和抗心事，和抗心事失常药维拉帕米失常药维拉帕米(verapamil)(verapamil)相关中间体的合成相关中间体的合成:3 3应用应用 药物合成反应药物合成反应四、炔烃的碳烃化四、炔烃的碳烃化v乙炔及其他末端炔（乙炔及其他末端炔（R RCCHCCH）由于它们分子中有两个或）由于它们分子中有两个或一个氢原子和碳碳三键相连，因而具有酸性，在液氨中与一个氢原子和碳碳三键相连，因而具有酸性，
16、在液氨中与强碱如氨基钠作用可得炔化钠，炔化钠作为亲核试剂与卤强碱如氨基钠作用可得炔化钠，炔化钠作为亲核试剂与卤代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍生物。代烃及羰基化合物反应生成炔烃衍生物。v操作中，乙炔钠在液氨中第一次烃化得操作中，乙炔钠在液氨中第一次烃化得1-1-炔后，不必分离，炔后，不必分离，再加入悬浮在液氨中的氨基钠，然后再加入与第一次烃化再加入悬浮在液氨中的氨基钠，然后再加入与第一次烃化相同或不同的卤代烃（或羰基化合物），即可得很好收率相同或不同的卤代烃（或羰基化合物），即可得很好收率的相应的炔。的相应的炔。药物合成反应药物合成反应1烃化剂烃化剂v金金属属炔炔化化物物与与卤卤代代烃烃的的反反
17、应应比比较较容容易易进进行行，而而卤代烃的结构对反应有一定的影响。卤代烃的结构对反应有一定的影响。v卤代烃的活性随卤素原子量的增加而增大卤代烃的活性随卤素原子量的增加而增大v芳卤化物不能用来烃化炔离子芳卤化物不能用来烃化炔离子药物合成反应药物合成反应2 2应用应用v利用本反应可以增长碳链利用本反应可以增长碳链v利利用用格格氏氏试试剂剂与与金金属属锂锂也也可可以以对对炔炔烃烃进进行行烃烃化化，可参见第十章有关内容。可参见第十章有关内容。药物合成反应药物合成反应 烯胺的烯胺的,-,-碳碳双键与氮原子共轭，碳碳双键与氮原子共轭，-碳碳原子是亲核性的。烯胺酸化可在原子是亲核性的。烯胺酸化可在-碳原于上
18、质子碳原于上质子化，得到亚胺离子。化，得到亚胺离子。-碳原子的亲核性可用于烃碳原子的亲核性可用于烃化。化。五、烯胺的五、烯胺的C-C-烃化烃化药物合成反应药物合成反应五、烯胺的五、烯胺的C-C-烃化烃化药物合成反应药物合成反应六、相转移烃化反应六、相转移烃化反应PTC季铵盐或季磷盐负离子交换亲核试剂季铵盐亲核取代目的产物有机反应物1.1.反应原理反应原理水相有机相界面（相转移）（相转移）常用的相转移催化剂：常用的相转移催化剂：季铵盐、季磷盐、季砷盐、开链聚醚及冠醚等。季铵盐、季磷盐、季砷盐、开链聚醚及冠醚等。药物合成反应药物合成反应70利用相转移催化剂在两相之间运送离子使反应发生利用相转移催化
19、剂在两相之间运送离子使反应发生相转移催化剂相转移催化剂 从上图可以看出；相转移催化剂不断地将从上图可以看出；相转移催化剂不断地将CN-从水相从水相运送到有机相，然后又将运送到有机相，然后又将X-从有机相运送到水相。从有机相运送到水相。RX +Q+CN-反应物反应物Q+X-+RCN产物产物NaX +Q+CN-Q+X-+NaCN相转移催化剂相转移催化剂反应物反应物水相水相有机相有机相PTCPTC技术在烃化反应中应用技术在烃化反应中应用技术在烃化反应中应用技术在烃化反应中应用药物合成反应药物合成反应71相转移催化剂相转移催化剂(PTC)*1 定义：能把反应物从一相转移到另一相的催化剂称为相转移定义：
20、能把反应物从一相转移到另一相的催化剂称为相转移催化剂。催化剂。*2 特点：特点：（1）既能溶于水相，又能溶于有机相）既能溶于水相，又能溶于有机相 （2）能与其中一个反应物反应、反应生成的产物能与）能与其中一个反应物反应、反应生成的产物能与 另一个反应物反应另一个反应物反应。药物合成反应药物合成反应72（1）鎓盐类（）鎓盐类（Onium Salts）季鉮盐季鉮盐(quaternary arsonium salts)季铵盐季铵盐是最普遍使用的一种相转移催化剂。是最普遍使用的一种相转移催化剂。三乙基苯甲基氯化铵（三乙基苯甲基氯化铵（TEBA）四正丁基溴化铵四正丁基溴化铵以以季铵盐季铵盐(quater
21、nary ammonium salts)为代表为代表季鏻盐季鏻盐(quaternary phosphonium salts)包括包括:药物合成反应药物合成反应73药物合成反应药物合成反应74药物合成反应药物合成反应75TOMAC的催化作用在于季铵正离子与高锰酸钾的催化作用在于季铵正离子与高锰酸钾负离子形成离子对而进入有机相，在有机相中与负离子形成离子对而进入有机相，在有机相中与烯烃发生氧化反应。只要有少量季铵盐，便可使烯烃发生氧化反应。只要有少量季铵盐，便可使相当量的高锰酸钾负离子进入苯相；增加季铵盐相当量的高锰酸钾负离子进入苯相；增加季铵盐的量，就能全部进入苯相。而在反应中只需要少的量，就能
22、全部进入苯相。而在反应中只需要少量高锰酸钾，就能使有机相中保持一定量的催化量高锰酸钾，就能使有机相中保持一定量的催化剂。剂。药物合成反应药物合成反应76以扁挑酸的制备为例：以扁挑酸的制备为例：首先利用相转移催化原理产生首先利用相转移催化原理产生:CCl2(以苄基三乙基氯化以苄基三乙基氯化铵（铵（TEBAC）为催化剂制备二氯碳烯）为催化剂制备二氯碳烯)，然后与苯甲醛的碳，然后与苯甲醛的碳基加成，再经重排，水解制得扁挑酸。基加成，再经重排，水解制得扁挑酸。药物合成反应药物合成反应77（2）以冠醚或非环多醚类作相转移剂的催化原理）以冠醚或非环多醚类作相转移剂的催化原理（更适合于固（更适合于固-液体系
23、相转移）液体系相转移）药物合成反应药物合成反应78药物合成反应药物合成反应79氧化反应和还原反应氧化反应和还原反应 相转移催化应用于高锰酸钾氧化反应特别成功，相转移催化应用于高锰酸钾氧化反应特别成功，这是由于这个方法使得高锰酸钾负离子和被氧化的这是由于这个方法使得高锰酸钾负离子和被氧化的化合物置于非极性溶剂的同一相中。例如，葵化合物置于非极性溶剂的同一相中。例如，葵1-烯和中性高锰酸钾水溶液在室温下激烈搅拌数小时烯和中性高锰酸钾水溶液在室温下激烈搅拌数小时仍不能发生反应，但是当加入少量季铵盐则能使氧仍不能发生反应，但是当加入少量季铵盐则能使氧化顺利进行，是葵化顺利进行，是葵1-烯氧化成壬酸。烯
24、氧化成壬酸。药物合成反应药物合成反应80（3）非环多醚类）非环多醚类(Acyclic Polyethers)如聚乙二醇（如聚乙二醇（PEG）聚乙醇醚聚乙醇醚 杂环聚醚等杂环聚醚等 非环多醚类相转移催化剂，与冠醚性质相似，结合金属离子，非环多醚类相转移催化剂，与冠醚性质相似，结合金属离子，价廉无毒。价廉无毒。PEG分子结构呈链状，可以自由旋转和弯曲，一般分子结构呈链状，可以自由旋转和弯曲，一般分子量为分子量为400600时催化效果较好时催化效果较好 药物合成反应药物合成反应81（4）其他相转化剂）其他相转化剂 a）高聚物固载化催化剂）高聚物固载化催化剂(三相相转移催化剂三相相转移催化剂)如将鎓盐
25、等连接在聚乙烯等交聚物上，是一种三相相转移如将鎓盐等连接在聚乙烯等交聚物上，是一种三相相转移催化剂。催化剂。具有易分离，可多次使用等优点具有易分离，可多次使用等优点药物合成反应药物合成反应82b）章鱼状分子）章鱼状分子 药物合成反应药物合成反应83相转移催化常用的溶剂相转移催化常用的溶剂 CHCl3,CH2Cl2,ClCH2CH2Cl,PhH,PhCH3,CH3CN,CH3COOCH2CH3,THF,DMSO等等 相转移催化的影响因素相转移催化的影响因素 搅拌速度搅拌速度相转移催化剂相转移催化剂反应物自身结构反应物自身结构反应溶剂反应溶剂反应温度反应温度药物合成反应药物合成反应84(1)O-烃化烃化Tetrabutylammonium hydrogensulfate代表性应用代表性应用药物合成反应药物合成反应85药物合成反应药物合成反应86(2)N-烃化烃化药物合成反应药物合成反应87(3)C-烃化烃化药物合成反应药物合成反应88药物合成反应药物合成反应