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1、第二章第二章 烃化反应烃化反应 Alkylation Reaction2 23 34 4烃化反应烃化反应定义：定义：用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的氢原子，得到烃化产物的反应均称为的氢原子，得到烃化产物的反应均称为烃化反应烃化反应。即：即：有机物分子中有机物分子中C、N、O上的上的H被被烃基烃基取代的取代的反应反应.烃基：烃基：饱和、不饱和，脂肪、芳香、含有各种取饱和、不饱和，脂肪、芳香、含有各种取代基的烃基代基的烃基分类：分类：分类：分类：被烃化物被烃化物被烃化物被烃
2、化物+烃化剂烃化剂烃化剂烃化剂产物产物产物产物 R-OH (ROH,ArOH),-OH中中O上烃化上烃化，形成形成-OR-OR醚；醚；R-NH2（NH3)-NH2中中N上烃化，上烃化，形成伯、仲、叔形成伯、仲、叔胺；胺；R-C 活泼亚甲基活泼亚甲基(-CH2-),芳烃芳烃(Ar-H),C上烃化。上烃化。1 1）按）按）按）按形成键形成键形成键形成键的形式分类的形式分类的形式分类的形式分类分类分类 2）按烃化剂的种类分类）按烃化剂的种类分类卤代烷卤代烷卤代烷卤代烷 ：RX RX 最常用最常用最常用最常用硫酸酯、硫酸酯、硫酸酯、硫酸酯、磺酸酯磺酸酯磺酸酯磺酸酯 醇醇醇醇 烯烃烯烃烯烃烯烃 环氧烃：
3、发生羟乙基化环氧烃：发生羟乙基化环氧烃：发生羟乙基化环氧烃：发生羟乙基化 CHCH2 2N N2 2：很好的重氮化试剂很好的重氮化试剂很好的重氮化试剂很好的重氮化试剂 7 7分类分类 3）按反应历程分类）按反应历程分类 v SN1 v SN2 v 亲电取代亲电取代形成形成 O-C,N-C和和C-C键键,合成中间体及药物。合成中间体及药物。1 1 1 1、制备特定活性化合物、制备特定活性化合物、制备特定活性化合物、制备特定活性化合物 在药物合成中的应用在药物合成中的应用在药物合成中的应用在药物合成中的应用丁卡因药效为普丁卡因药效为普丁卡因药效为普丁卡因药效为普鲁卡因的鲁卡因的鲁卡因的鲁卡因的10
4、 10 10 10倍倍倍倍9 92 2 2 2、制备、制备、制备、制备官能团转化的中间体官能团转化的中间体官能团转化的中间体官能团转化的中间体 3 3 3 3、作为、作为、作为、作为保护基、阻断基保护基、阻断基保护基、阻断基保护基、阻断基等等等等10101010烃烃烃烃化化化化反反反反应应应应分分分分类类类类按按按按 反反反反 应应应应 机机机机 制制制制 分分分分亲亲亲亲 核核核核 取取取取 代代代代 反反反反 应应应应亲亲亲亲 电电电电 取取取取 代代代代 反反反反 应应应应按按按按 被被被被 烃烃烃烃 化化化化 物物物物 分分分分氧氧氧氧 原原原原 子子子子 上上上上 的的的的 烃烃烃烃
5、 化化化化氮氮氮氮 原原原原 子子子子 上上上上 的的的的 烃烃烃烃 化化化化碳碳碳碳 原原原原 子子子子 上上上上 的的的的 烃烃烃烃 化化化化11111212反应类型反应类型:u 亲核取代反应亲核取代反应 u 亲电取代反应亲电取代反应 第一节第一节 烃化反应机理烃化反应机理杂原子的亲核取代反应杂原子的亲核取代反应碳负离子的亲核取代反应碳负离子的亲核取代反应芳烃亲电取代反应芳烃亲电取代反应1313一、亲核取代反应一、亲核取代反应1.杂原子的亲核取代反应杂原子的亲核取代反应（1）O原子的亲核取代反应原子的亲核取代反应 醇的醇的O-烃化反应烃化反应 SN2：u 烃化剂烷基为伯烷基时，反应按烃化剂
6、烷基为伯烷基时，反应按SN2历程历程u L可以是卤素、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等可以是卤素、芳基磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等1414SN1：u 烃化剂烷基为叔烷基、烯丙基、苄基时，反应按烃化剂烷基为叔烷基、烯丙基、苄基时，反应按烃化剂烷基为叔烷基、烯丙基、苄基时，反应按烃化剂烷基为叔烷基、烯丙基、苄基时，反应按S SN N1 1历程历程历程历程1515u环氧化物按环氧化物按环氧化物按环氧化物按S SN N2 2历程历程历程历程u烯烃按烯烃按烯烃按烯烃按S SN N2 2历程历程历程历程u只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反应只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反应只有烯烃双键连有吸电子基时
7、，才能发生反应只有烯烃双键连有吸电子基时，才能发生反应 酚的酚的酚的酚的O-O-O-O-烃化反应烃化反应烃化反应烃化反应u 酚的酸性比醇强，反应更容易进行酚的酸性比醇强，反应更容易进行酚的酸性比醇强，反应更容易进行酚的酸性比醇强，反应更容易进行u 反应按反应按反应按反应按S SN N2 2历程历程历程历程u RL RL可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等1717（2 2）N N原子的亲核取代反应原子的亲核取代反应原子的亲核取代反应原子的亲核取代反应u 胺基比羟基更容易进行烃化反应胺基比羟基更容易进行烃化反应胺基
8、比羟基更容易进行烃化反应胺基比羟基更容易进行烃化反应u 反应按反应按反应按反应按S SN N2 2历程历程历程历程u 脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应脂肪胺比芳香胺更易发生烃化反应18182.2.碳负离子的亲核取代反应碳负离子的亲核取代反应碳负离子的亲核取代反应碳负离子的亲核取代反应u 被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚被烃化物可以是炔基、格氏试剂、活泼亚甲基甲基甲基甲基u 烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等烃化剂可以是卤代烃
9、、硫酸酯、磺酸酯等烃化剂可以是卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等u 反应按反应按反应按反应按S SN N2 2历程历程历程历程1919二、亲电取代反应二、亲电取代反应芳烃的烃化反应芳烃的烃化反应芳烃的烃化反应芳烃的烃化反应傅克烃化反应傅克烃化反应傅克烃化反应傅克烃化反应u 催化剂催化剂催化剂催化剂u烃烃烃烃化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等化剂可以是卤代烃、烯、醇、醚、酯等2020u 醇的醇的O-烃化烃化u 酚的酚的O-烃化烃化卤代烃卤代烃卤代烃卤代烃硫酸二甲酯硫酸二甲酯硫酸二甲酯硫酸二甲酯重氮甲烷重氮甲烷重氮甲烷重氮甲烷DCC/DCC
10、/醇醇醇醇烷氧鏻盐烷氧鏻盐烷氧鏻盐烷氧鏻盐卤代烃卤代烃卤代烃卤代烃芳基磺酸酯芳基磺酸酯芳基磺酸酯芳基磺酸酯环氧乙烷环氧乙烷环氧乙烷环氧乙烷烯烃烯烃烯烃烯烃其他其他其他其他第二节第二节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应2121一、醇的一、醇的O-烃化烃化(1)(1)反应通式反应通式反应通式反应通式Williamson Williamson 醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷醚合成法：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚。生成醚。生成醚。生成醚。1.1.卤代烃卤代烃卤代烃卤代烃为烃化剂为烃化剂为烃化剂为烃化剂2222(2)(2)反应机理反应
11、机理反应机理反应机理 亲核取代亲核取代亲核取代亲核取代反应反应反应反应 SN1：2323SN2：u 伯卤代烷伯卤代烷伯卤代烷伯卤代烷RCHRCH2 2X X按按按按S SN N2 2历程历程历程历程u 随着与随着与随着与随着与X X相连的相连的相连的相连的C C的取代基数目的增加越趋向的取代基数目的增加越趋向的取代基数目的增加越趋向的取代基数目的增加越趋向S SN N1 12424(3)(3)(3)(3)影响因素影响因素影响因素影响因素 a.a.a.a.醇结构的影响醇结构的影响醇结构的影响醇结构的影响 醇活性一般较弱，不易与卤代烃反应。醇活性一般较弱，不易与卤代烃反应。醇活性一般较弱，不易与卤
12、代烃反应。醇活性一般较弱，不易与卤代烃反应。醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠、氢醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠、氢醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠、氢醇的烃化反应需要加入碱金属或氢氧化钠、氢氧化钾以生成亲核试剂氧化钾以生成亲核试剂氧化钾以生成亲核试剂氧化钾以生成亲核试剂RORO-才能够进行。才能够进行。才能够进行。才能够进行。2525b.b.卤代烃结构的影响卤代烃结构的影响卤代烃结构的影响卤代烃结构的影响u 从极化度来看，原子半径从极化度来看，原子半径从极化度来看，原子半径从极化度来看，原子半径I IBrBrClCl。I I的价电子离的价电子离的价电子离的价电子离原子核最远，核对
13、它的束缚力最弱，最易被极化，在原子核最远，核对它的束缚力最弱，最易被极化，在原子核最远，核对它的束缚力最弱，最易被极化，在原子核最远，核对它的束缚力最弱，最易被极化，在反应瞬间，可极化性的次序是反应瞬间，可极化性的次序是反应瞬间，可极化性的次序是反应瞬间，可极化性的次序是I IBrBrClCl。26262727c.c.反应溶剂的影响反应溶剂的影响反应溶剂的影响反应溶剂的影响溶剂溶剂溶剂溶剂:过量醇过量醇过量醇过量醇 （既是反应物又是溶剂）（既是反应物又是溶剂）（既是反应物又是溶剂）（既是反应物又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯非质子溶剂：苯、甲苯非质子溶剂：苯、甲苯非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)(
14、Tol)、二甲苯二甲苯二甲苯二甲苯(xylene)(xylene)、DMFDMF、DMSODMSO无水条件下无水条件下无水条件下无水条件下质子性溶剂：质子性溶剂：质子性溶剂：质子性溶剂：有助于有助于有助于有助于R-CHR-CH2 2X X 解离，但是与解离，但是与解离，但是与解离，但是与RORO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂2828(4)应用特点应用特点a.二苯甲基醚的制备二苯甲基醚的制备2929b.b.改进的改进的改进的改进的WilliamsonWilliamson反应反应反应
15、反应 3030c.c.二叔丁醚的制备二叔丁醚的制备二叔丁醚的制备二叔丁醚的制备 叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔丁烷发生亲核进攻，更易引起消除反应；核进攻，更易引起消除反应；核进攻，更易引起消除反应；核进攻，更易引起消除反应；若采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂若采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂若采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂若采用酸催化缩合，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解。解。解。解。氯代叔丁烷在氯代叔丁烷在氯代叔丁
16、烷在氯代叔丁烷在SbFSbF5 5/SO/SO2 2ClF/ClF/低温条件下可生成稳定低温条件下可生成稳定低温条件下可生成稳定低温条件下可生成稳定的碳正离子，再在大位阻的有机碱的碳正离子，再在大位阻的有机碱的碳正离子，再在大位阻的有机碱的碳正离子，再在大位阻的有机碱(i i-Pr-Pr2 2NEt)NEt)存在下，存在下，存在下，存在下，进攻叔丁醇，按进攻叔丁醇，按进攻叔丁醇，按进攻叔丁醇，按S SN N1 1机理进行反应，可得到几乎定量机理进行反应，可得到几乎定量机理进行反应，可得到几乎定量机理进行反应，可得到几乎定量的二叔丁醚。的二叔丁醚。的二叔丁醚。的二叔丁醚。3131d.d.原酸酯及
17、四烷氧基甲烷的制备原酸酯及四烷氧基甲烷的制备原酸酯及四烷氧基甲烷的制备原酸酯及四烷氧基甲烷的制备 多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲多卤代物与醇钠反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。烷。烷。烷。CHCl CHCl3 3+3RONa CH(OR)+3RONa CH(OR)3 3 CCl CCl4 4+4RONa C(OR)+4RONa C(OR)4 43232e.e.环醚的制备环醚的制备环醚的制备环醚的制备 卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内卤代醇在碱性条
18、件下的环化反应即分子内卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内WilliamsonWilliamson反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚类化合物的方法。醚类化合物的方法。醚类化合物的方法。醚类化合物的方法。33332.2.芳基磺酸酯芳基磺酸酯芳基磺酸酯芳基磺酸酯为烃化剂为烃化剂为烃化剂为烃化剂3434磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基。磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基。磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基。磺酸酯类烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基
19、。芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广，广，广，广，OTs OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的是很好的离去基，常用于引入分子量较大的是很好的离去基，常用于引入分子量较大的是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。烃基。烃基。烃基。如如如如:鲨肝醇的合成鲨肝醇的合成鲨肝醇的合成鲨肝醇的合成化学名为：化学名为：化学名为：化学名为：3-(3-(十八烷氧基十八烷氧基十八烷氧基十八烷氧基)-1,2-)-1,2-丙二醇。丙二醇。丙二醇。丙二醇。
20、作用作用作用作用：用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，如放射性、抗肿瘤药物等所致的白细胞减少症。的白细胞减少症。的白细胞减少症。的白细胞减少症。35353.3.环氧乙烷环氧乙烷环氧乙烷环氧乙烷为烃化剂为烃化剂为烃化剂为烃化剂(1)反应通式反应通式反应通式反应通式u环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非常环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非常环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非常环氧乙烷属小
21、环化合物，其三元环的张力很大，非常活泼，可发生开环反应；活泼，可发生开环反应；活泼，可发生开环反应；活泼，可发生开环反应；u环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称羟乙基化反应羟乙基化反应羟乙基化反应羟乙基化反应；u反应一般用酸或碱催化。反应一般用酸或碱催化。反应一般用酸或碱催化。反应一般用酸或碱催化。3636(2)(2)反应机理反应机理反应机理反应机理a.a.碱催化碱催化碱催化碱催化u SN2 双分子亲核取代，开环单一，双分子亲核取代，开环单一，立体位立体位阻原因阻原因为主，反应发生在取代较少的碳
22、原子为主，反应发生在取代较少的碳原子上上.3737b.b.酸催化酸催化酸催化酸催化u 若若若若R R为供电子基，在为供电子基，在为供电子基，在为供电子基，在a a处断裂处断裂处断裂处断裂u 若若若若R R为吸电子基，在为吸电子基，在为吸电子基，在为吸电子基，在b b处断裂处断裂处断裂处断裂3838(3)(3)应用特点应用特点应用特点应用特点a.a.烷氧基醇的制备烷氧基醇的制备烷氧基醇的制备烷氧基醇的制备 u酸性条件下反应得伯醇酸性条件下反应得伯醇酸性条件下反应得伯醇酸性条件下反应得伯醇u碱性条件下反应得仲醇碱性条件下反应得仲醇碱性条件下反应得仲醇碱性条件下反应得仲醇 3939b.b.聚醚的制备
23、聚醚的制备聚醚的制备聚醚的制备用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由于生产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，由于生产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，由于生产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，由于生产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，则可形成聚醚。则可形成聚醚。则可形成聚醚。则可形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇时，所使用的醇必须因此，在合成烷氧基乙醇时，所使用的醇必须因此，在合成烷氧基乙醇时，所使用的醇必须因此，在合成烷氧基乙醇时，所使用的醇必须过量，以免发生聚合反应。过
24、量，以免发生聚合反应。过量，以免发生聚合反应。过量，以免发生聚合反应。40404.4.烯烃烯烃烯烃烯烃为烃化剂为烃化剂为烃化剂为烃化剂醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚。烯烯烯烯烃烃烃烃结结结结构构构构中中中中若若若若无无无无吸吸吸吸电电电电子子子子基基基基团团团团存存存存在在在在，反反反反应应应应不不不不易易易易进进进进行行行行；只只只只有有有有当当当当双双双双键键键键两两两两端端端端连连连连有有有有吸吸吸吸电电电电子子子子基基基基，如如如如：羰羰羰羰基基基基、氰氰氰氰基基基基、酯基、羧基等，才较易发
25、生烃化反应。酯基、羧基等，才较易发生烃化反应。酯基、羧基等，才较易发生烃化反应。酯基、羧基等，才较易发生烃化反应。41415.5.其他烃化剂其他烃化剂4242二、酚的二、酚的O-烃化烃化 酚的酸性比醇酚的酸性比醇酚的酸性比醇酚的酸性比醇强强，更易，更易，更易，更易烃烃化。化。化。化。在碱性条件下与在碱性条件下与RX反反应应,很容易得到较高收率的酚醚，反应接近中性时很容易得到较高收率的酚醚，反应接近中性时,即基本即基本完成。常用的碱是：完成。常用的碱是：NaOH或或Na2CO3(K2CO3)。反应溶剂：。反应溶剂：H2O,醇类醇类,丙酮丙酮,DMF,DMSO,苯或甲苯等等。苯或甲苯等等。(1)(
26、1)反应通式反应通式反应通式反应通式卤代烃与酚在碱存在下反应得到酚醚。卤代烃与酚在碱存在下反应得到酚醚。卤代烃与酚在碱存在下反应得到酚醚。卤代烃与酚在碱存在下反应得到酚醚。1.1.卤代烃卤代烃卤代烃卤代烃为烃化剂为烃化剂为烃化剂为烃化剂4343(2)(2)反应机理反应机理反应机理反应机理 亲核取代亲核取代亲核取代亲核取代反应反应反应反应 SN2：4444(3)(3)应用特点应用特点应用特点应用特点a.a.芳基脂肪醚的制备芳基脂肪醚的制备芳基脂肪醚的制备芳基脂肪醚的制备如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成：如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成：如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成：如镇痛药邻乙氧基苯甲酰胺的合成：
27、b.b.有位阻或螯合酚的烃化有位阻或螯合酚的烃化有位阻或螯合酚的烃化有位阻或螯合酚的烃化 用氢化钠或烷基锂将酚转变为钠盐或锂盐，用氢化钠或烷基锂将酚转变为钠盐或锂盐，用氢化钠或烷基锂将酚转变为钠盐或锂盐，用氢化钠或烷基锂将酚转变为钠盐或锂盐，然后用卤代烃在乙醚或极性非质子溶剂中烃化。然后用卤代烃在乙醚或极性非质子溶剂中烃化。然后用卤代烃在乙醚或极性非质子溶剂中烃化。然后用卤代烃在乙醚或极性非质子溶剂中烃化。4545(1)(1)反应通式反应通式反应通式反应通式甲基化反应甲基化反应甲基化反应甲基化反应2.2.硫酸二甲酯硫酸二甲酯硫酸二甲酯硫酸二甲酯为烃化剂为烃化剂为烃化剂为烃化剂4646(2)(2
28、)反应机理反应机理反应机理反应机理 亲核取代亲核取代亲核取代亲核取代反应反应反应反应 4747(3)(3)应用特点应用特点应用特点应用特点硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条硫酸二甲酯与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。件下直接加热进行，两个甲基只有一个参加反应。降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲
29、酯进行甲降压药物甲基多巴的中间体用硫酸二甲酯进行甲基化：基化：基化：基化：48483.3.重氮甲烷重氮甲烷重氮甲烷重氮甲烷为烃化剂为烃化剂为烃化剂为烃化剂重氮甲烷重氮甲烷重氮甲烷重氮甲烷(CH(CH2 2N N2 2，-N=NN=N+=CH=CH2 2)：活性甲基化试剂：活性甲基化试剂：活性甲基化试剂：活性甲基化试剂 u用于酚和羧酸的甲基化，产生用于酚和羧酸的甲基化，产生用于酚和羧酸的甲基化，产生用于酚和羧酸的甲基化，产生N N2 2气，无其气，无其气，无其气，无其它副反应它副反应它副反应它副反应u后处理简单后处理简单后处理简单后处理简单 u室温或低室温或低室温或低室温或低于室温反应，加热易爆
30、炸于室温反应，加热易爆炸于室温反应，加热易爆炸于室温反应，加热易爆炸4949缩合法缩合法缩合法缩合法DCCDCC：二环己基碳二亚胺：二环己基碳二亚胺：二环己基碳二亚胺：二环己基碳二亚胺DCC用于用于酚醇偶联酚醇偶联,形成酚形成酚醚醚50505.烷氧鏻盐烷氧鏻盐烷氧鏻盐烷氧鏻盐为烃化剂为烃化剂 用于用于酚醇偶联酚醇偶联,形成酚醚，特别是伯醇形成酚醚，特别是伯醇和仲醇和酚的偶联。和仲醇和酚的偶联。Mitsunobu reaction.5151u 氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的N-烃化烃化u 芳香胺的芳香胺的N-烃化烃化u 杂环胺的杂环胺的N-烃化烃化第三节第三节 氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应仲胺
31、及叔胺的制备仲胺及叔胺的制备盖布瑞尔反应盖布瑞尔反应德尔宾反应德尔宾反应三氟甲磺酰胺法三氟甲磺酰胺法还原烃化法还原烃化法亚磷酸二酯法亚磷酸二酯法兴斯堡反应兴斯堡反应鏻鎓盐法鏻鎓盐法5252一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的N-烃化烃化5353应用特点：应用特点：(1)(1)仲胺及叔胺的制备仲胺及叔胺的制备仲胺及叔胺的制备仲胺及叔胺的制备a.a.仲卤代烃与仲卤代烃与仲卤代烃与仲卤代烃与NHNH3 3、伯胺反应得仲胺、伯胺反应得仲胺、伯胺反应得仲胺、伯胺反应得仲胺5454b.b.杂环卤代烃与胺类反应杂环卤代烃与胺类反应杂环卤代烃与胺类反应杂环卤代烃与胺类反应苯酚、苄醇、乙二醇为溶剂苯酚、苄醇、乙二醇
32、为溶剂苯酚、苄醇、乙二醇为溶剂苯酚、苄醇、乙二醇为溶剂例：抗疟药阿的平的合成例：抗疟药阿的平的合成例：抗疟药阿的平的合成例：抗疟药阿的平的合成5555c.c.仲胺与卤代烃作用得叔胺仲胺与卤代烃作用得叔胺仲胺与卤代烃作用得叔胺仲胺与卤代烃作用得叔胺例：降压药优降宁中间体的合成例：降压药优降宁中间体的合成例：降压药优降宁中间体的合成例：降压药优降宁中间体的合成也可将仲胺转变为锂盐，烃化得叔胺也可将仲胺转变为锂盐，烃化得叔胺也可将仲胺转变为锂盐，烃化得叔胺也可将仲胺转变为锂盐，烃化得叔胺5656(2)(2)伯胺的制备伯胺的制备伯胺的制备伯胺的制备盖布瑞尔反应盖布瑞尔反应盖布瑞尔反应盖布瑞尔反应注：注
33、：NH3 大大过量！大大过量！5757盖布瑞尔反应：盖布瑞尔反应：5858例：抗疟药伯胺喹（例：抗疟药伯胺喹（例：抗疟药伯胺喹（例：抗疟药伯胺喹（Primaquine)Primaquine)的合成的合成的合成的合成5959(3)(3)伯胺的制备伯胺的制备伯胺的制备伯胺的制备德尔宾反应德尔宾反应德尔宾反应德尔宾反应6060例：氯霉素中间体的合成例：氯霉素中间体的合成例：氯霉素中间体的合成例：氯霉素中间体的合成6161(4)(4)伯胺的制备伯胺的制备伯胺的制备伯胺的制备三氟甲磺酰胺法三氟甲磺酰胺法三氟甲磺酰胺法三氟甲磺酰胺法6262醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与
34、醛或酮在还原剂存在下与NHNH3 3、伯胺、仲胺反应，使氮、伯胺、仲胺反应，使氮、伯胺、仲胺反应，使氮、伯胺、仲胺反应，使氮上引入烃基的反应称为还原烃化反应。上引入烃基的反应称为还原烃化反应。上引入烃基的反应称为还原烃化反应。上引入烃基的反应称为还原烃化反应。a.a.催化氢化法催化氢化法催化氢化法催化氢化法 (5)(5)胺的制备胺的制备胺的制备胺的制备还原烃化法还原烃化法还原烃化法还原烃化法63636464应用特点应用特点应用特点应用特点:还原烃化制备伯胺还原烃化制备伯胺还原烃化制备伯胺还原烃化制备伯胺低级脂肪醛低级脂肪醛低级脂肪醛低级脂肪醛(4(4个碳以下个碳以下个碳以下个碳以下)与氨在雷尼
35、镍催化下还原烃与氨在雷尼镍催化下还原烃与氨在雷尼镍催化下还原烃与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物为混合物化，其烃化产物为混合物化，其烃化产物为混合物化，其烃化产物为混合物五个碳以上的脂肪醛或芳香醛还原烃化主要得伯胺五个碳以上的脂肪醛或芳香醛还原烃化主要得伯胺五个碳以上的脂肪醛或芳香醛还原烃化主要得伯胺五个碳以上的脂肪醛或芳香醛还原烃化主要得伯胺6565脂肪酮类与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物脂肪酮类与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物脂肪酮类与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物脂肪酮类与氨在雷尼镍催化下还原烃化，其烃化产物收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关收率的高低，与酮类的立
36、体位阻大小有关收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关收率的高低，与酮类的立体位阻大小有关芳香烷基酮及二芳基酮在同样条件下反应，收率较低芳香烷基酮及二芳基酮在同样条件下反应，收率较低芳香烷基酮及二芳基酮在同样条件下反应，收率较低芳香烷基酮及二芳基酮在同样条件下反应，收率较低6666还原烃化制备仲胺还原烃化制备仲胺还原烃化制备仲胺还原烃化制备仲胺芳香醛与氨摩尔比芳香醛与氨摩尔比芳香醛与氨摩尔比芳香醛与氨摩尔比2:12:12:12:1，雷尼镍催化氢化，烃化产物以，雷尼镍催化氢化，烃化产物以，雷尼镍催化氢化，烃化产物以，雷尼镍催化氢化，烃化产物以仲胺为主仲胺为主仲胺为主仲胺为主6767还原烃化制备叔胺还
37、原烃化制备叔胺还原烃化制备叔胺还原烃化制备叔胺反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位反应的难易和收率主要取决于羰基和氨基化合物的位阻阻阻阻6868甲醛活性大，位阻最小，可对许多胺类甲醛活性大，位阻最小，可对许多胺类甲醛活性大，位阻最小，可对许多胺类甲醛活性大，位阻最小，可对许多胺类(伯胺、仲伯胺、仲伯胺、仲伯胺、仲胺胺胺胺)进行还原甲基化反应。进行还原甲基化反应。进行还原甲基化反应。进行还原甲基化反应。6969b.b.甲酸还原法甲酸还原法甲酸还原法甲酸还原法 鲁卡特鲁卡特鲁卡特鲁卡特-瓦拉赫反应
38、瓦拉赫反应瓦拉赫反应瓦拉赫反应 甲酸及其铵盐和醛酮反应制备伯胺甲酸及其铵盐和醛酮反应制备伯胺甲酸及其铵盐和醛酮反应制备伯胺甲酸及其铵盐和醛酮反应制备伯胺 甲酸与伯胺、醛酮反应制备仲胺甲酸与伯胺、醛酮反应制备仲胺甲酸与伯胺、醛酮反应制备仲胺甲酸与伯胺、醛酮反应制备仲胺 甲酸与仲胺、醛酮反应制备叔胺甲酸与仲胺、醛酮反应制备叔胺甲酸与仲胺、醛酮反应制备叔胺甲酸与仲胺、醛酮反应制备叔胺埃斯维勒埃斯维勒埃斯维勒埃斯维勒-克拉克反应克拉克反应克拉克反应克拉克反应 伯胺或仲胺用甲醛及甲酸还原甲基化制备叔胺伯胺或仲胺用甲醛及甲酸还原甲基化制备叔胺伯胺或仲胺用甲醛及甲酸还原甲基化制备叔胺伯胺或仲胺用甲醛及甲酸还
39、原甲基化制备叔胺7070还原烃化特点：还原烃化特点：u 还原剂常用还原剂常用还原剂常用还原剂常用Na/EtOHNa/EtOH、Na-Hg/EtOHNa-Hg/EtOH、Zn-Hg/HClZn-Hg/HCl、HCOOHHCOOH、H H2 2/Ni/Ni、金属复氢化合物、金属复氢化合物、金属复氢化合物、金属复氢化合物 LiAlHLiAlH4 4 NaBH NaBH4 4；u N N上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致u 反应活性：醛反应活性：醛反应活性：醛反应活性：醛 酮酮酮酮 脂肪族脂肪族脂肪族脂肪族 芳香族芳香族芳香
40、族芳香族 无立体位阻无立体位阻无立体位阻无立体位阻 有立体位阻有立体位阻有立体位阻有立体位阻 7171利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁使其上只剩一利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁使其上只剩一利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁使其上只剩一利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁使其上只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，制得仲胺个氢，再与卤代烃烃化、水解，制得仲胺个氢，再与卤代烃烃化、水解，制得仲胺个氢，再与卤代烃烃化、水解，制得仲胺.(6)(6)亚磷酸二酯法亚磷酸二酯法亚磷酸二酯法亚磷酸二酯法(7)(7)兴斯堡反应法兴斯堡反应法兴斯堡反应法兴斯堡反应法7272(8)(8)鏻鎓盐法鏻鎓盐法鏻鎓盐法鏻鎓
41、盐法由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺由醇制备的鏻鎓盐可与伯胺反应得仲胺鏻鎓盐与仲胺作用得叔胺鏻鎓盐与仲胺作用得叔胺鏻鎓盐与仲胺作用得叔胺鏻鎓盐与仲胺作用得叔胺7373二、芳香胺的二、芳香胺的N-烃化烃化应用特点：应用特点：u 卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂u 原甲酸乙酯为烃化剂原甲酸乙酯为烃化剂原甲酸乙酯为烃化剂原甲酸乙酯为烃化剂u 碱金属催化烃化碱金属催化烃化碱金属催化烃化碱金属催化烃化u 脂肪伯醇为烃化剂脂肪伯醇为烃化剂脂肪伯醇为烃化剂脂肪伯醇为烃化剂u 羧酸酰胺及苯磺酰胺法羧酸酰胺及苯磺酰胺法
42、羧酸酰胺及苯磺酰胺法羧酸酰胺及苯磺酰胺法u 还原烃化法还原烃化法还原烃化法还原烃化法u 乌尔曼反应乌尔曼反应乌尔曼反应乌尔曼反应7474 乌尔曼反应乌尔曼反应乌尔曼反应乌尔曼反应 由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺由于卤代芳烃活性低，又有位阻，不易与芳伯胺反应。加入铜盐作为催化剂，与无水碳酸钾共热，可反应。加入铜盐作为催化剂，与无水碳酸钾共热，可反应。加入铜盐作为催化剂，与无水碳酸钾共热，可反应。加入铜盐作为催化剂，与无水碳酸钾共热，可生成二芳胺及其同系物，此反应称为乌尔曼反应。生成二芳胺及其同系物，此
43、反应称为乌尔曼反应。生成二芳胺及其同系物，此反应称为乌尔曼反应。生成二芳胺及其同系物，此反应称为乌尔曼反应。例：氯灭酸例：氯灭酸例：氯灭酸例：氯灭酸 、氟灭酸的合成、氟灭酸的合成、氟灭酸的合成、氟灭酸的合成7575三、杂环胺的三、杂环胺的N-烃化烃化u 卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂u 还原烃化法还原烃化法还原烃化法还原烃化法u 多个氮原子的选择性烃化多个氮原子的选择性烃化多个氮原子的选择性烃化多个氮原子的选择性烃化7676节约溶剂节约溶剂节约溶剂节约溶剂用用用用碱碱碱碱金金金金属属属属氢氢氢氢氧氧氧氧化化化化物物物物水水水水溶溶溶溶液液液液代代代代替替替替醇醇醇醇盐
44、盐盐盐、氨氨氨氨基基基基钠钠钠钠、氢氢氢氢化钠及金属钠等化钠及金属钠等化钠及金属钠等化钠及金属钠等反应快而条件温和，后处理较容易反应快而条件温和，后处理较容易反应快而条件温和，后处理较容易反应快而条件温和，后处理较容易提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率等提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率等提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率等提高反应的选择性，抑制副反应，提高收率等相转移烃化反应相转移烃化反应相转移烃化反应相转移烃化反应7777原理：原理：原理：原理：相相相相转转转转移移移移催催催催化化化化剂剂剂剂作作作作用用用用：使使使使一一一一种种种种反反反反应应应应物物物物由由由由一一一一相相
45、相相转转转转移移移移到到到到另另另另一一一一相相相相中中中中，促促促促使使使使一一一一个个个个可可可可溶溶溶溶于于于于有有有有机机机机溶溶溶溶剂剂剂剂的的的的底底底底物物物物和和和和一一一一个个个个不不不不溶溶溶溶于于于于此此此此溶溶溶溶剂剂剂剂的的的的离离离离子子子子型型型型试试试试剂剂剂剂两两两两者者者者之之之之间间间间发生反应。发生反应。发生反应。发生反应。7878相转移催化反应相转移催化反应相转移催化反应相转移催化反应 7979相转移催化剂的要求相转移催化剂的要求相转移催化剂的要求相转移催化剂的要求具具具具备备备备形形形形成成成成离离离离子子子子对对对对的的的的条条条条件件件件，即即即
46、即结结结结构构构构中中中中含含含含有有有有的的的的阳阳阳阳离离离离子子子子部部部部分分分分便便便便于于于于与与与与阴阴阴阴离离离离子子子子形形形形成成成成有有有有机机机机离离离离子子子子对对对对，或或或或者者者者能能能能与与与与反反反反应物形成复合离子。应物形成复合离子。应物形成复合离子。应物形成复合离子。有有有有足足足足够够够够的的的的碳碳碳碳原原原原子子子子，以以以以便便便便形形形形成成成成的的的的离离离离子子子子对对对对具具具具有有有有亲亲亲亲有有有有机机机机溶剂的能力。溶剂的能力。溶剂的能力。溶剂的能力。R R的结构位阻应尽可能小，的结构位阻应尽可能小，的结构位阻应尽可能小，的结构位阻
47、应尽可能小，R R基为直链居多基为直链居多基为直链居多基为直链居多 稳定并便于回收稳定并便于回收稳定并便于回收稳定并便于回收 8080常用的相常用的相转移催化移催化剂季季铵盐类催化剂英文缩写名催化剂英文缩写名(CH3)4NBr(C3H7)4NBr(C4H9)4NBr(C4H9)4NI(C4H9)4NCl(C2H5)3C6H5CH2NCl(C2H5)3C6H5CH2NBr(C4H9)4NHSO4TMABTPABTBABTBAITBACTEBACTEBABTBAHS(C8H17)3NCH3ClC6H13N(C2H5)3BrC8H17N(C2H5)3BrC10H21N(C2H5)3BrC12H25N
48、(C2H5)3BrC16H33N(C2H5)3BrC16H33N(CH3)3Br(C8H17)3NCH3BrTOMACHTEABOTEABDTEABLTEABCTEABCTMABTOMAC8181冠冠醚醚类类 也也称称非非离离子子型型相相转转移移催催化化剂剂，它它具具有特殊的复合性能有特殊的复合性能8282聚醚类聚醚类聚醚类聚醚类 聚乙二醇脂肪醚聚乙二醇脂肪醚聚乙二醇脂肪醚聚乙二醇脂肪醚聚乙二醇烷基苯醚聚乙二醇烷基苯醚聚乙二醇烷基苯醚聚乙二醇烷基苯醚折折折折叠叠叠叠成成成成不不不不同同同同大大大大小小小小的的的的螺螺螺螺旋旋旋旋型型型型结结结结构构构构，与与与与不不不不同同同同直直直直径径径径
49、的的的的金属离子复合金属离子复合金属离子复合金属离子复合 “三三三三相相相相催催催催化化化化”是是是是新新新新的的的的合合合合成成成成技技技技术术术术，优优优优点点点点：固固固固相相相相催催催催化化化化剂剂剂剂可可可可在在在在反反反反应应应应结结结结束束束束后后后后过过过过滤滤滤滤除除除除去去去去，操操操操作作作作简简简简单单单单，可可可可回收套用，分离纯化简便等。回收套用，分离纯化简便等。回收套用，分离纯化简便等。回收套用，分离纯化简便等。8383影响因素影响因素1 1溶剂的选择溶剂的选择溶剂的选择溶剂的选择 2 2催化剂的选择催化剂的选择催化剂的选择催化剂的选择季铵盐上季铵盐上季铵盐上季铵
50、盐上烷基的大小烷基的大小烷基的大小烷基的大小与催化效果影响很大与催化效果影响很大与催化效果影响很大与催化效果影响很大 3 3 催化剂用量催化剂用量催化剂用量催化剂用量 一般在一般在一般在一般在0 0510%510%之间之间之间之间4 4其他因素其他因素其他因素其他因素 ：搅拌：搅拌：搅拌：搅拌 加水量等加水量等加水量等加水量等8484O-烃化反应烃化反应可用可用可用可用NaOHNaOH水溶液在季铵盐为催化剂的条件水溶液在季铵盐为催化剂的条件水溶液在季铵盐为催化剂的条件水溶液在季铵盐为催化剂的条件下进行下进行下进行下进行也被用来制备多种酚醚也被用来制备多种酚醚也被用来制备多种酚醚也被用来制备多种