《药物代谢动力学11学习资料.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物代谢动力学11学习资料.ppt（33页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、药物代谢动力学11药物从给药到排出，经历吸收、分布、代谢和排泄四个过程（药物从给药到排出，经历吸收、分布、代谢和排泄四个过程（ADME）。）。药物起效药物起效 吸收吸收,分布分布;作用时间作用时间 代谢代谢,排泄排泄 吸收吸收absorption、分布、分布distribution、排泄、排泄excretion、代谢、代谢metabolism 第一节第一节 体内过程体内过程西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 Transportation 转运转运:空间位置的迁移空间位置的迁移 消除消除 eliminationDisposition 处置处置转
2、化转化 transformation 转运方式转运方式 药物在体内的过程都要通过各种细胞膜，有单层的，有多层药物在体内的过程都要通过各种细胞膜，有单层的，有多层的，细胞结构不同，但转运的基本屏障都是细胞膜。过程相似的，细胞结构不同，但转运的基本屏障都是细胞膜。过程相似。表在表在吞噬吞噬吞饮吞饮内在内在通道通道 载体载体受体受体 酶酶 一、药物的跨膜转运一、药物的跨膜转运 西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140需通过各种生物膜需通过各种生物膜膜以脂质双分子层为骨架膜以脂质双分子层为骨架 嵌膜蛋白嵌膜蛋白被动转运被动转运载体转运载体转运1.被动转运被
3、动转运（passive transport）1)简单扩散简单扩散：药物溶于生物膜的脂质而通过生物膜。药物溶于生物膜的脂质而通过生物膜。（simple diffusion）大多数药物以此方式转运大多数药物以此方式转运 两侧浓度差两侧浓度差扩散率与扩散率与 膜的膜的 面积、厚度面积、厚度 有关有关 通透性通透性药物的脂药物的脂/水分配系数愈大，水分配系数愈大，脂质层的浓度愈高，跨膜愈快脂质层的浓度愈高，跨膜愈快 但药物仍需具有一定的水溶性但药物仍需具有一定的水溶性 简单扩散受药物解离度影响很大简单扩散受药物解离度影响很大 解离型解离型 极性大、脂溶性小极性大、脂溶性小 难于扩散难于扩散 非解离型非
4、解离型 极性小、脂溶性大极性小、脂溶性大 易于扩散易于扩散 西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140简单扩散特点：简单扩散特点：顺浓度差；顺浓度差；不耗能；不耗能；不需载体；不需载体；无饱和现象；无饱和现象；无竞争性抑制现象。无竞争性抑制现象。药物的溶解度或解离度是影响影响药物的溶解度或解离度是影响影响 转运的主要因素。转运的主要因素。药物的药物的解离度解离度取决于药物的取决于药物的pKa及及体液的体液的pH，可用公式说明可用公式说明对弱酸性药物对弱酸性药物 pKa=pH-log A/HA;对弱碱性药物对弱碱性药物 pKa=pH-log B /BH
5、 当当pH以以数学值数学值变化时，变化时，药物离子型与非离子型之比以药物离子型与非离子型之比以指数值指数值变化变化弱酸性药物弱酸性药物：10pH-pKa=离子型离子型/非离子型非离子型弱碱性药物：弱碱性药物：10pH-pKa=非离子型非离子型/离子型离子型 生理状态下，弱酸或弱碱药多呈非解离型生理状态下，弱酸或弱碱药多呈非解离型 易吸收易吸收大多数药物是弱酸性或弱碱性，在体液中部分解离，解离型药物不易跨膜转运，大多数药物是弱酸性或弱碱性，在体液中部分解离，解离型药物不易跨膜转运，被限制在膜一侧，形成离子障（被限制在膜一侧，形成离子障（ion trapping）西安交大医学院药理学系西安交大医学
6、院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140阿司匹林阿司匹林 pKa 3.5 西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140胃液胃液pH 1.4 BA=1.0+A_=0.008总和总和HA+A_=1.008 血浆血浆 pH 7.4 BA=1+A_=7943总和总和 HA+A_=7944弱酸性药物在胃的扩散弱酸性药物在胃的扩散弱酸性药物弱酸性药物 pKa=pH-log A/HA 10pH-pKa=离子型离子型/非离子型非离子型吗啡吗啡 pKa 8.0西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 小肠表面小肠
7、表面 pH 5.3 B=1+BH+=501总和总和BH+B_=502 血浆血浆pH 7.4 B=1+BH+=4总和总和BH+B_=5弱碱性药物在肠的扩散弱碱性药物在肠的扩散弱碱性药物弱碱性药物 pKa=pH-log B /BH 10pKa-pH=离子型离子型/非离子型非离子型 当膜两侧的当膜两侧的pH不等时不等时 简单扩散的规律简单扩散的规律当扩散达动态平衡后当扩散达动态平衡后西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140机机体体方方面面药药物物方方面面2)滤过滤过 filtration：小于膜孔的药物借流体静压和渗透压差通过水性小于膜孔的药物借流体静压
8、和渗透压差通过水性通道由膜一侧到另一侧的过程。通道由膜一侧到另一侧的过程。多数细胞的水性通道小，只允许水溶性的、分子量小的药物通过：多数细胞的水性通道小，只允许水溶性的、分子量小的药物通过：甲醇，尿素；甲醇，尿素；多数毛细血管上皮细胞间孔隙大，多数药物可通过；多数毛细血管上皮细胞间孔隙大，多数药物可通过；但脑内大部分毛细血管上皮细胞壁无间隙，药物不能滤过。但脑内大部分毛细血管上皮细胞壁无间隙，药物不能滤过。多数无机离子通过细胞由跨膜电位差（多数无机离子通过细胞由跨膜电位差（Cl-）或主动转运（）或主动转运（Na+，K+）控制）控制 3)载体载体(易化易化)扩散（扩散（carrier trans
9、port）西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140许多细胞膜上有跨膜蛋白许多细胞膜上有跨膜蛋白 trans-membrane protein,控制内源性生理物质进出细胞。控制内源性生理物质进出细胞。糖，糖，aa，递质，离子，递质，离子跨膜蛋白在细胞膜一侧与药物结合，发跨膜蛋白在细胞膜一侧与药物结合，发生构型变化，穿过细胞膜，在另一侧，生构型变化，穿过细胞膜，在另一侧，将药物释放。将药物释放。特点：选择性，特点：选择性，竞争性竞争性西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-826551402主动转运主动转运（active
10、transport）指药物不依赖浓度差的跨膜转运，指药物不依赖浓度差的跨膜转运，可以逆浓度差转运，又称为逆流转可以逆浓度差转运，又称为逆流转运或上山转运（运或上山转运（up hill）。）。特点：特点：需要特异性载体需要特异性载体 逆差转运，消耗能量逆差转运，消耗能量 有饱和现象有饱和现象 有竞争性抑制现象有竞争性抑制现象 不常见不常见 膜动转运（膜动转运（cytosis）-通过膜的运动而转运大分子物质通过膜的运动而转运大分子物质胞饮胞饮（pinocytosis）-通过膜的内陷形成小泡使大分子物质进入细胞。通过膜的内陷形成小泡使大分子物质进入细胞。胞吐胞吐（exocytosis）-大分子物质通
11、过胞裂从细胞内转运到细胞外。大分子物质通过胞裂从细胞内转运到细胞外。西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140二二 药物的吸收药物的吸收 absorption-药物从用药部位进入血循环的过程药物从用药部位进入血循环的过程 1 消化道消化道 po：最常用：最常用：方便方便 安全安全 不快不快液体能吸收，液体能吸收，固体不吸收（崩固体不吸收（崩 溶）；溶）；胃：胃：弱酸药可在胃吸收，但吸收少；弱酸药可在胃吸收，但吸收少；小肠：小肠：是主要吸收部位：有绒毛，面积大，是主要吸收部位：有绒毛，面积大，血流多，血流多，pH宽；宽；饮水量、空腹状态、饮水量、空腹状
12、态、pH、胃内容、酸和、胃内容、酸和酶、肠道菌群可影响吸收酶、肠道菌群可影响吸收西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140影响吸收的因素：影响吸收的因素：1 药物的理化性质药物的理化性质 2 吸收环境：排空快慢，食物多少吸收环境：排空快慢，食物多少 3 首关效应首关效应首过消除首过消除 first pass elimination首过消除高时，生物利用度低，加大剂量，则代谢产物增多，可能会出现代谢产物毒性口腔：口腔：药物经口腔粘膜吸收，唾液药物经口腔粘膜吸收，唾液 1-2L/日，吸日，吸收快，无首过消除。收快，无首过消除。(硝酸甘油，异丙硝酸甘油，异
13、丙)直肠：直肠：面积不大，血流丰富，吸收快；面积不大，血流丰富，吸收快；可经中、下痔静脉入下腔静脉可经中、下痔静脉入下腔静脉但中、上痔静脉有交通支但中、上痔静脉有交通支直肠给药约直肠给药约2/3 可绕过肝脏可绕过肝脏口腔直肠口腔直肠吸收特点：吸收特点：吸收面积小，吸收不全，吸收量小；吸收面积小，吸收不全，吸收量小；吸收速度快；吸收速度快；适合脂溶性强，效价强度较大的药物适合脂溶性强，效价强度较大的药物西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 2.注射给药：注射给药：iv,ia，im，sc；毛细血管壁吸收毛细血管壁吸收:简单扩散，滤过。简单扩散，滤过
14、。吸收较快，速度与局部血流及剂型有关。吸收较快，速度与局部血流及剂型有关。热敷热敷 按靡按靡 加快；加快；Ad 减慢减慢西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-826551403 呼吸道给药呼吸道给药：肺泡上皮吸收：肺泡上皮吸收 (脂溶性脂溶性 挥发性如乙醚，异丙挥发性如乙醚，异丙)4 皮肤给药皮肤给药：脂溶性药可缓慢通透，（杀虫药），：脂溶性药可缓慢通透，（杀虫药），氮酮（硝酸甘油）。氮酮（硝酸甘油）。5 粘膜给药：粘膜给药：鼻腔粘膜面积大，血管丰富，吸收快鼻腔粘膜面积大，血管丰富，吸收快 西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-8
15、2655140三三 分布分布 distribution 入血的药物转运到组织器官的过程入血的药物转运到组织器官的过程。体内分布不均匀，有选择性和再分布特点体内分布不均匀，有选择性和再分布特点。药物在体内分布不均匀：药物在体内分布不均匀：如碘集中在甲状腺如碘集中在甲状腺 链霉素多在细胞外液链霉素多在细胞外液 氯喹集聚在红细胞氯喹集聚在红细胞 药物先流向血流多的组织器官：如脑；药物先流向血流多的组织器官：如脑；再向血流少的组织器官转移：再分布；再向血流少的组织器官转移：再分布；如巴比妥类药静脉麻醉如巴比妥类药静脉麻醉D=D P DP影响分布的因素影响分布的因素：1 与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合：多
16、数药物可与血浆蛋白可逆结合：多数药物可与血浆蛋白可逆结合;血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率结合以白蛋白为主，也有糖蛋白、脂结合以白蛋白为主，也有糖蛋白、脂蛋白蛋白 游离型游离型 可跨膜可跨膜 产生药效。产生药效。结合型结合型 不跨膜不跨膜 储存形式。储存形式。二型处于动态平衡。二型处于动态平衡。结合率高的药，消除慢，维持长结合率高的药，消除慢，维持长结合的特点结合的特点：非特异性结合；非特异性结合；可逆性结合；可逆性结合；饱和性；饱和后，增加用量饱和性；饱和后，增加用量,游离药物游离药物浓度增加，药效毒性增强。浓度增加，药效毒性增强。结合率高的药物同用，竞争性置换结合率高的药物同用，竞争性置换 华
17、法令华法令+保泰松；磺胺与胆红素保泰松；磺胺与胆红素病理状态对血浆蛋白结合有明显影响病理状态对血浆蛋白结合有明显影响平衡后，血液与组织器官的血药浓度相对稳定，平衡后，血液与组织器官的血药浓度相对稳定，血药浓度可间接反映靶器官药物浓度水平血药浓度可间接反映靶器官药物浓度水平2 器官血流量器官血流量 吸收后先分布到血流量大的组织：肝肾脑，药后迅速达较高浓度吸收后先分布到血流量大的组织：肝肾脑，药后迅速达较高浓度,后向血流量小的组织转移（再分布后向血流量小的组织转移（再分布 redistribution）。）。脂肪组织面积大，是脂溶药的储库脂肪组织面积大，是脂溶药的储库(硫喷妥重分布硫喷妥重分布)。
18、3 组织摄取力组织摄取力 某些药对组织有特殊亲和力：某些药对组织有特殊亲和力：碘碘-甲状腺；钙甲状腺；钙-骨；氯喹骨；氯喹-红细胞红细胞4 体液的体液的pH细胞内液细胞内液7.0，外液，外液7.4.弱酸药弱酸药在较碱侧在较碱侧(细胞外细胞外)解离多，易从解离多，易从胞内胞内向向胞外胞外转移。转移。碱化血、尿，可促进弱酸性药（苯巴比妥）从脑向血转移，并使肾小管碱化血、尿，可促进弱酸性药（苯巴比妥）从脑向血转移，并使肾小管重吸收减少，从尿排泄增加重吸收减少，从尿排泄增加。西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-826551405.体内屏障：体内屏障：药物在血液和器官间
19、转运时受到阻碍的现象药物在血液和器官间转运时受到阻碍的现象血脑屏障血脑屏障 胎盘屏障胎盘屏障 血眼屏障血眼屏障血脑屏障：血脑屏障：血管内皮细胞由血管内皮细胞由紧密连结相连紧密连结相连内皮细胞代谢酶内皮细胞代谢酶代谢屏障代谢屏障the blood-brain barrier 西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140阻碍许多大分子、水溶性或解离性药物通过阻碍许多大分子、水溶性或解离性药物通过脂溶性药物可通过脂溶性药物可通过胎盘屏障胎盘屏障 placental barrier 胎盘绒毛与子宫胎盘绒毛与子宫 血窦间的屏障血窦间的屏障西安交大医学院药理学系西
20、安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140胎盘对药物的通透性与一般毛细血管差别不大，多数药物可进入。胎、母血液浓度相似。孕妇禁用对胎儿有毒的药物。血眼屏障血眼屏障 blood-eye-barrie 是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称是血液与视网膜、血液与房水、血液与玻璃体屏障的总称四四.药物代谢药物代谢(metabolism)-体内药物在酶的作用下发生结构变化体内药物在酶的作用下发生结构变化 药物进入体内后，机体动员各种机构改变药物结构，即药物转化药物进入体内后，机体动员各种机构改变药物结构，即药物转化(biotransformation)，以便消除。代谢是
21、药物消除的重要途径。，以便消除。代谢是药物消除的重要途径。1 药物代谢的意义：药物代谢的意义：灭活灭活由活性转化为无活性由活性转化为无活性 活化活化由无活性转化为有活性由无活性转化为有活性（环磷酰铵，磺胺）（环磷酰铵，磺胺）使活性药物变为有活性的代谢物使活性药物变为有活性的代谢物 多数脂溶性药转化为极性大或脂溶性小的代谢物，易排出多数脂溶性药转化为极性大或脂溶性小的代谢物，易排出西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 2.药物代谢的时相药物代谢的时相第一相第一相：包括氧化、还原、水解；包括氧化、还原、水解；加减极性基团（加减极性基团（-OH，-C
22、OOH，NH2，-SH，-CH3）氧化：可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化氧化：可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化 还原：不及氧化普遍。亦为酶促反应。还原：不及氧化普遍。亦为酶促反应。水解：多发生在含酯键和酰胺键的药物。水解酶。水解：多发生在含酯键和酰胺键的药物。水解酶。第二相第二相：结合：结合：药物或代谢物，在转移酶的催化下进行结合反应。药物或代谢物，在转移酶的催化下进行结合反应。结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及谷胱甘肽等。结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及谷胱甘肽等。西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140肝药酶肝药酶是主要存在肝细胞
23、是主要存在肝细胞内质网内质网。基本作用是从辅酶基本作用是从辅酶及细胞色素及细胞色素b5 获获H，使药物羟化，并结合成水。，使药物羟化，并结合成水。无相应还原产物，又无相应还原产物，又称单加氧酶称单加氧酶。是细胞色素。是细胞色素P450。是。是药物代谢的主要酶药物代谢的主要酶。3.药物代谢酶药物代谢酶 多数药物在酶的催化下代谢多数药物在酶的催化下代谢 专一性酶：专一性酶：MAO，AChE非专一性酶非专一性酶：肝微粒体酶肝微粒体酶(肝药酶肝药酶)肝药酶的特性肝药酶的特性 ：选择性低，能催化多种药物；选择性低，能催化多种药物；变异性较大，酶活性常受机体状态和外界因素影响，变异性较大，酶活性常受机体状
24、态和外界因素影响，特别是药物的影响；特别是药物的影响；有饱和性，活性有限度有饱和性，活性有限度。4.影响肝药酶的因素影响肝药酶的因素 1）药物的影响）药物的影响 药酶诱导药酶诱导：使肝药酶合成加速或降解减慢，产生耐受性。如苯巴比妥，使肝药酶合成加速或降解减慢，产生耐受性。如苯巴比妥，苯妥英等有药酶诱导作用。可使自身或其他药物代谢加快。苯妥英等有药酶诱导作用。可使自身或其他药物代谢加快。药酶抑制药酶抑制：能抑制肝药酶活性或减少其合成，如氯霉素，异烟肼等。能抑制肝药酶活性或减少其合成，如氯霉素，异烟肼等。西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140药物经血
25、流被肝细胞摄取，被肝药酶转化。药物经血流被肝细胞摄取，被肝药酶转化。当药物的转化速率高时，其转化依赖肝血流的改变。当药物的转化速率高时，其转化依赖肝血流的改变。称称肝血流依赖性药肝血流依赖性药，其，其有明显的首过效应。如：硝酸甘油、吗啡等。有明显的首过效应。如：硝酸甘油、吗啡等。当药物的转化率低时，转化主要依赖于酶活性的改变，称当药物的转化率低时，转化主要依赖于酶活性的改变，称肝药酶依赖性药肝药酶依赖性药。如巴比妥。如巴比妥。2）机体因素影响）机体因素影响 肝药酶活性常受遗传、年龄、营养、疾病等机体状态肝药酶活性常受遗传、年龄、营养、疾病等机体状态的影响而产生明显的个体差异。的影响而产生明显的
26、个体差异。四药物排泄药物排泄excretion循环中的药物及其代谢物排出体外的过程。循环中的药物及其代谢物排出体外的过程。肾排泄肾排泄：最重要器官。三种功能与排泄最重要器官。三种功能与排泄有关：有关：肾小球滤过：肾小球滤过：属膜孔扩散，多数游离的属膜孔扩散，多数游离的药物及其代谢物均易通过药物及其代谢物均易通过 肾小管分泌：肾小管分泌：近曲小管主动分泌，选择近曲小管主动分泌，选择性不高，可竞争抑制。性不高，可竞争抑制。如丙磺舒可使青霉素在肾小管分泌减少。如丙磺舒可使青霉素在肾小管分泌减少。氨苄西林、阿莫西林氨苄西林、阿莫西林 肾小管再吸收：肾小管再吸收：易化扩散方式。这种重易化扩散方式。这种重
27、吸收与尿吸收与尿pH有关，改变尿有关，改变尿pH可影响药物可影响药物再吸收。如碱化尿，使弱酸性药物在肾再吸收。如碱化尿，使弱酸性药物在肾小管解离多，再吸收少，排泄多小管解离多，再吸收少，排泄多(如巴比如巴比妥类药物中毒，碱化尿液，可促进其排妥类药物中毒，碱化尿液，可促进其排泄泄)。西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140 胆汁排泄胆汁排泄：有些药物形成肝肠循环。洋地黄，四环素有些药物形成肝肠循环。洋地黄，四环素肠道排泄：肠道排泄：有主动和被动机制参与：有主动和被动机制参与：洋地黄、红霉素、苯妥英钠洋地黄、红霉素、苯妥英钠其它途径其它途径：肺（肺（N
28、O、酒）、乳腺、唾液腺，汗腺等。、酒）、乳腺、唾液腺，汗腺等。西安交大医学院药理学系西安交大医学院药理学系 曹永孝曹永孝 ;029-82655140药理学总论重点（三）药物通过细胞膜的方式药物通过细胞膜的方式简单扩散及其规律，离子障，滤过简单扩散及其规律，离子障，滤过主动转运和易化扩散的特点主动转运和易化扩散的特点吸收、首关消除吸收、首关消除分布及其影响因素分布及其影响因素血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 血脑屏障血脑屏障药物代谢及其意义药物代谢及其意义药物对肝药酶的影响药物对肝药酶的影响药物排泄，肝肠循环药物排泄，肝肠循环Thanks a million for your attentionThanks a million for your attention此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢