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1、药物代谢动力学12第一节第一节 药物跨膜转运药物跨膜转运载体转运载体转运主动转运主动转运简单扩散简单扩散跨膜扩散跨膜扩散滤过滤过水溶性扩散水溶性扩散被动转运被动转运南京医科大学药理教研室 汪红仪一、跨膜扩散（被动转运）一、跨膜扩散（被动转运）n呈梯度转运呈梯度转运 高高 低低n不耗能不耗能n浓度相等时，扩散停止浓度相等时，扩散停止n无竞争抑制无竞争抑制南京医科大学药理教研室 汪红仪影响被动转运的因素影响被动转运的因素n脂溶性脂溶性 大大 易通过易通过n分子量分子量 小小 易通过易通过n解离度解离度 极性高、解离度大、脂溶性小不极性高、解离度大、脂溶性小不 易通过细胞膜（易通过细胞膜（可改变可改
2、变）n离子障离子障 ion trapping南京医科大学药理教研室 汪红仪弱酸性药物弱酸性药物弱碱性药物弱碱性药物HA=H+A-Ka=H+A-HApKa=pH-logA-HA10pH-pKa=A-HApH=pKaHA=A-BH+=H+BKa=H+BBH+pKa=pH-logBBH+10pKa-pH=BH+BpH=pKaBH+=B离子型离子型非离子型非离子型南京医科大学药理教研室 汪红仪 当当pKa与与pH的的差值以数学值增减时，离子差值以数学值增减时，离子型与非离子型浓度的比值以指数值相应变化型与非离子型浓度的比值以指数值相应变化 苯巴比妥苯巴比妥 pKa=7.4 碱化尿液碱化尿液南京医科大学
3、药理教研室 汪红仪二、载体转运二、载体转运n需要载体需要载体n具有饱和限速具有饱和限速n具有竞争抑制具有竞争抑制 使药物集中在某一器官或组织使药物集中在某一器官或组织n逆梯度差转运，需耗能逆梯度差转运，需耗能 主动转运主动转运n顺梯度差转运，不需耗能顺梯度差转运，不需耗能 易化扩散易化扩散南京医科大学药理教研室 汪红仪第二节第二节药物的体内过程药物的体内过程n吸吸 收收(absorption)n分布分布(distribution)、n转化转化(biotransformation)、n排泄排泄(excretion)南京医科大学药理教研室 汪红仪一、吸一、吸 收收(absorption)absor
4、ption)n指药物从给药部位进入体循环的过程指药物从给药部位进入体循环的过程 niviv不存在吸收相不存在吸收相n吸收快吸收快 显效快显效快n吸收多吸收多 作用强作用强南京医科大学药理教研室 汪红仪给药途径给药途径1胃肠道给药胃肠道给药口服口服(per os,po)n首关消除首关消除 生物利用度生物利用度(F)F)n2胃肠道外给药胃肠道外给药1)注射给药注射给药n静脉注射静脉注射(intravenous,iv)起效迅速起效迅速n肌肉注射肌肉注射(intramuscular,im)可应用较大剂量可应用较大剂量n皮下注射皮下注射(subcutaneous,sc)少少2)吸入给药吸入给药 肺泡肺泡
5、3)3)经皮给药经皮给药 南京医科大学药理教研室 汪红仪首关消除首关消除 第一关卡效应第一关卡效应(first pass elimination)n有些有些口服药物口服药物通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、失通过胃肠壁和肝脏时可被酶代谢、失活，使进入体循环的药量减少活，使进入体循环的药量减少南京医科大学药理教研室 汪红仪影响吸收的因素1.1.理化性质理化性质 脂溶性、分子量脂溶性、分子量 2.2.给药途径给药途径 n口服口服 方便但有明显的方便但有明显的首过消除首过消除n舌下、直肠舌下、直肠n吸入吸入 起效迅速起效迅速 吸入吸入 舌下、直肠舌下、直肠 im sc po 经皮经皮3.3.其他其他 药
6、物方面药物方面 剂型剂型 机体方面机体方面 popo与胃排空速度、蠕动快慢有关与胃排空速度、蠕动快慢有关 注射时与注射部位血管多少有关注射时与注射部位血管多少有关南京医科大学药理教研室 汪红仪生物利用度生物利用度(F)F)n血管外给药经吸收并经首关消除后进入体循环的血管外给药经吸收并经首关消除后进入体循环的相对量和速率相对量和速率 口服等量药物后的口服等量药物后的AUC 绝对生物利用度绝对生物利用度=100%静注等量药物后的静注等量药物后的AUC 受试受试药物药物AUC 相对生物利用度相对生物利用度=100%标准药物标准药物AUCimportant南京医科大学药理教研室 汪红仪二、分二、分 布
7、布(distribution)n血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 n药物与血浆蛋白结合的程度，即血中药物与血浆蛋白结合的程度，即血中 与蛋白结合的药物占总药量的百分数与蛋白结合的药物占总药量的百分数important南京医科大学药理教研室 汪红仪药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点n可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子可逆性：结合后药理活性暂时消失，结合物分子变大不能通过毛细管壁暂时变大不能通过毛细管壁暂时“储存储存”于血液中于血液中n结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换可能竞争与同一蛋白结合而发生置
8、换 n能与内源性代谢物竞争结合而发生置换能与内源性代谢物竞争结合而发生置换n具饱和性具饱和性南京医科大学药理教研室 汪红仪药物分布的特点药物分布的特点n药物消除的方式之一，大多为被动转运药物消除的方式之一，大多为被动转运n药物的分布不均匀、不同步药物的分布不均匀、不同步 强心苷强心苷n如果主动转运，则药物集中在某一特定器官如果主动转运，则药物集中在某一特定器官 氯喹、碘氯喹、碘南京医科大学药理教研室 汪红仪决定药物在体内分布的因素决定药物在体内分布的因素1.1.血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 2.2.药物本身的理化性质：脂溶性、分子量药物本身的理化性质：脂溶性、分子量 3.3.组织血流量和药物与
9、组织的亲和力：组织血流量和药物与组织的亲和力：心、脑、肾心、脑、肾 4.4.体液的体液的pHpH值和药物的解离度值和药物的解离度cellpH7.0细胞间液细胞间液pH7.4cell南京医科大学药理教研室 汪红仪5.5.特殊屏障特殊屏障 血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier)脂溶性脂溶性高高的药物的药物 胎盘屏障胎盘屏障(placenta barrier)血眼屏障血眼屏障(blood-eye barrier)南京医科大学药理教研室 汪红仪三、生物转化三、生物转化 biotransformation 药物代谢药物代谢 metabolismn药物在体内发生的化学结构上的变化药物在
10、体内发生的化学结构上的变化转化的结果转化的结果n1.1.失活失活：药理活性下降或消失，转化为极性高的：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一除的方式之一南京医科大学药理教研室 汪红仪2.2.活化活化n前体激活前体激活 无活性的前体物质转化为有活性的物质无活性的前体物质转化为有活性的物质 如如 左旋多巴左旋多巴 多巴胺多巴胺n代谢激活代谢激活 母体和转化物均有活性母体和转化物均有活性n转化不是解毒转化不是解毒n生物转化的方式生物转化的方式I I相反应：相反应：氧化、还原、水解氧化、还原、水解-使多数药物灭
11、活使多数药物灭活IIII相反应：相反应：结合结合 -形成水溶性代谢物形成水溶性代谢物南京医科大学药理教研室 汪红仪生物转化的主要酶系统生物转化的主要酶系统1 1.专一性酶专一性酶nMAOnAchE2.2.非专一性酶非专一性酶n肝药酶：肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素化的主要酶系统，主要是细胞色素P450P450酶系统酶系统 important南京医科大学药理教研室 汪红仪肝药酶的特点肝药酶的特点n1.1.专一性差专一性差n2.2.个体差异大个体差异大n3.3.酶活性有限酶活性有限 单位时间内代谢底物量少单位时间内代谢
12、底物量少n某些药物加强细胞色素某些药物加强细胞色素P450P450酶系统酶系统 酶诱导剂：酶诱导剂：苯巴比妥苯巴比妥 n某些药物抑制细胞色素某些药物抑制细胞色素P450P450酶系统酶系统 酶抑制剂：酶抑制剂：西咪替丁、乙醇西咪替丁、乙醇等等南京医科大学药理教研室 汪红仪四、排四、排 泄泄(excretion)n药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程药物及其代谢产物从排泄器官排出的过程n是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方是药物作用彻底清除的过程，大多以被动转运方式排泄式排泄n排泄途径排泄途径1.1.肾脏肾脏 最主要的排泄器官最主要的排泄器官1).肾小管直接排泄肾小管直接排泄2).近曲小管
13、主动分泌近曲小管主动分泌 南京医科大学药理教研室 汪红仪排泄途径排泄途径n某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系某些药物以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系统感染如链霉素统浓度较高，可治疗泌尿系统感染如链霉素n肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改肾功能低下时排泄变慢，易引起蓄积中毒，要改变给药时间间隔或剂量变给药时间间隔或剂量2.2.胆汁排泄胆汁排泄 可治疗胆道感染，如红霉素、利福平可治疗胆道感染，如红霉素、利福平n肝肠循环肝肠循环(hepato-enteral circulation)南京医科大学药理教研室 汪红仪肝肠循环肝肠循环(hepato-enteral
14、 circulation)n有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌有些药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸等结合后分泌入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被水解，部分药入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被水解，部分药物可被再吸收，称为肝肠循环物可被再吸收，称为肝肠循环南京医科大学药理教研室 汪红仪3.3.其他排泄途径其他排泄途径n乳腺：乳汁偏酸性乳腺：乳汁偏酸性 n唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺 ：利福平：利福平n肺脏：挥发性药物，如乙醇肺脏：挥发性药物，如乙醇 南京医科大学药理教研室 汪红仪第三节第三节 药物代谢动力学药物代谢动力学n一、药物消除动力学一、药物消除动力学n二、时量关系与时量曲线二、时量关系与时量曲线n
15、三、药动学基本参数三、药动学基本参数n四、房室模型四、房室模型南京医科大学药理教研室 汪红仪一、时量一、时量关系与时量曲线关系与时量曲线n体内药量随时间变化的过程，即体内药量随时间变化的过程，即时量时量关系关系n这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横这种变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为坐标作图，即为时量曲线时量曲线 importantn吸收分布相、消除相吸收分布相、消除相n峰值浓度峰值浓度n达峰时间达峰时间nMEC、MTCnAUC南京医科大学药理教研室 汪红仪吸收分布过程吸收分布过程高峰高峰起效起效代谢排泄过程代谢排泄过程中毒浓度中毒浓度 典型时量曲线图典型
16、时量曲线图 南京医科大学药理教研室 汪红仪生物利用度生物利用度(F)F)n血管外给药经首关消除后吸收进入体循环的相对血管外给药经首关消除后吸收进入体循环的相对量和速率量和速率 A(进入体循环的量进入体循环的量)F=100%D D（口服剂量口服剂量）南京医科大学药理教研室 汪红仪 口服等量药物后的口服等量药物后的AUC 绝对生物利用度绝对生物利用度=100%静注等量药物后的静注等量药物后的AUC 受试受试药物药物AUC 相对生物利用度相对生物利用度=100%标准药物标准药物AUCn药物吸收入血的相对量：常用药物吸收入血的相对量：常用AUCAUC衡量衡量 n药物的吸收药物的吸收速度速度：可用：可用
17、C Cmaxmax和和T Tpeakpeak衡量衡量南京医科大学药理教研室 汪红仪某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较 南京医科大学药理教研室 汪红仪药物消除动力学药物消除动力学药物消除过程中血药浓度的衰减规律药物消除过程中血药浓度的衰减规律南京医科大学药理教研室 汪红仪一级动力学消除一级动力学消除（first-order kinetics)dCdt=-KCC C：原始浓度原始浓度一级消除动力学一级消除动力学南京医科大学药理教研室 汪红仪一级消除动力学一级消除动力学（线性动力学（线性动力学)n药物消除速率与血药浓度成正比，体内药物按药物消除速率与血药浓度
18、成正比，体内药物按恒恒比消除比消除n一级消除动力学的特点一级消除动力学的特点 importantn单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消单位时间内消除的药量与血药浓度成正比；消除的药量不恒定除的药量不恒定nt t1/21/2恒定；为等比消除，消除速率不变恒定；为等比消除，消除速率不变 t1/2=0.693K南京医科大学药理教研室 汪红仪n纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线n大多数药物属此类大多数药物属此类消除消除n一级消除动力学消除体内转运的能力非常大，大一级消除动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度，按照一级消除动力学消除的药物，于药物浓
19、度，按照一级消除动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除能力。用量增至中毒也不会超过其消除能力。南京医科大学药理教研室 汪红仪零级消除动力学零级消除动力学(zero-order kinetics)dCdt=-k南京医科大学药理教研室 汪红仪零级消除动力学零级消除动力学(zero-order kinetics)n药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度药物消除速率与血药浓度无关，血药浓度按按恒速（恒量）消除恒速（恒量）消除n零级消除动力学零级消除动力学特点特点n单位时间内消除的药量恒定、不变，与血药单位时间内消除的药量恒定、不变，与血药浓度无关，为定量转运；以最大消除量消除浓度无关，为定量转运
20、；以最大消除量消除南京医科大学药理教研室 汪红仪nt t1/21/2不恒定，随给药量而改变不恒定，随给药量而改变n消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线n零级消除动力学消除体内转运的能力有限，药物零级消除动力学消除体内转运的能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属此类体，少数药物属此类t1/2=0.5CK南京医科大学药理教研室 汪红仪二、二、药动学基本参数药动学基本参数n消除消除速率常数（速率常数（Ke）n表观分布容积（表观分布容积（Vd）n清除率（清除率（CL）n半衰期半衰期（t1/
21、2）南京医科大学药理教研室 汪红仪1.1.消除速率常数消除速率常数（ke、K）dC dtK值为转运值为转运速率常数（零级动力学消除时，速率常数（零级动力学消除时，K=VmaxK=Vmax）-KeCnKe=0.5h-1t1/2=0.693/Ket1/2=1.39南京医科大学药理教研室 汪红仪2.表观分布容积（表观分布容积（Vd）（apparent volume of distribution）n药物吸收在分布达到平衡或稳态时，体内药物药物吸收在分布达到平衡或稳态时，体内药物总量（总量（A A）按血药浓度（按血药浓度（C C）推算，理论上应占推算，理论上应占有的体液容积有的体液容积 nVd值值与与
22、药药物物本本身身性性质质，如如pKa的的值值及及血血浆浆蛋蛋白白结合率、组织亲和力等有关结合率、组织亲和力等有关 A(A(体内药物总量体内药物总量)C C0 0(血药浓度血药浓度)Vd=南京医科大学药理教研室 汪红仪表观分布表观分布容积（容积（Vd）意义意义n进行血药浓度与药量的换算进行血药浓度与药量的换算n可推测药物在体内的分布情况可推测药物在体内的分布情况,Vd值越大，药物进值越大，药物进入组织越多入组织越多 如一体重如一体重70kg的人，总体液约为的人，总体液约为42L 5L 血浆中血浆中 10-20L细胞外液细胞外液 40L全身体液全身体液 100l某一器官或组织某一器官或组织n间接反
23、映药物与血浆蛋白的结合情况间接反映药物与血浆蛋白的结合情况；南京医科大学药理教研室 汪红仪3.清除率（清除率（CL）单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净单位时间内将多少容积血浆中的药物清除干净,为肝肾消除能力的总和为肝肾消除能力的总和 南京医科大学药理教研室 汪红仪4.半衰期半衰期 half life timen消除半衰期（消除半衰期（t1/2）血药浓度下降一半所需时间，即药物消除一半血药浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间时所用的时间 t1/2与浓度无关，恒比消除与浓度无关，恒比消除 t1/2=0.693Kt1/2=0.5CK一级消除动力学一级消除动力学零级消除动力学零级消除
24、动力学南京医科大学药理教研室 汪红仪一级动力学消除与累积量半衰期半衰期 体内残留体内残留 被消除被消除 反复用药反复用药 个数个数 药量药量(%)药量药量(%)累积量（累积量（%）1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.5 93.5 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.22南京医科大学药理教研室 汪红仪t1/2与与Ke关系的推导关系的推导 由由 dC =-kCn ，当当n=1，dt dC =-keC1=-keC,积分得积分得 Ct=C0e-ket dt ke lnC
25、t=lnC0-ket logCt=logC0-t 2.303 C0 2.303 t=log 当当Ct=1/2 C0时时，Ct ke 2.303 2.303 0.693 t1/2=log2 =0.301 =ke ke ke 南京医科大学药理教研室 汪红仪多次给药的时量关系多次给药的时量关系n1)凡以恒定间隔凡以恒定间隔t 1/2给相同剂量的药物给相同剂量的药物，需经需经5 t 1/2个达个达Css At=A0（1-e-ket）At=A01-(1/2)n n=5At97%A0南京医科大学药理教研室 汪红仪Ass=Dm+Asse-ket Dm Dl=Ass=当给药间隔时间为当给药间隔时间为t t1/
26、21/2时时 1-e-ket Dm Dm Dl=2Dm 1-e-0.693 0.5w每隔一个每隔一个t t1/21/2 给药，采用首剂加倍的给药，采用首剂加倍的D Dl l可使血药浓可使血药浓度迅速达到度迅速达到C Cssss南京医科大学药理教研室 汪红仪n 2)2)单次单次给药约经给药约经5 5个个t后，体内仅残存后，体内仅残存3%3%的的剂量剂量。At=A0e-ket,ke=,t=n t1/2 At=A0e-0.693 n=A0(1/2)n0.693 t南京医科大学药理教研室 汪红仪n连续恒速给药，仍需经5个t 1/2达CssAt=A0（1-e-ket）南京医科大学药理教研室 汪红仪n病情
27、危急，则用负荷剂量病情危急，则用负荷剂量RA=RE=CssCLCL=CssVdKKe e,Ass=Css Vd RA RA RA.1.44t1/2 Css=Vd.ke Vd.0.693/t1/2 Vd RA RA Dl=Ass=CssVd=1.44 t1/2 RA Ke 0.693/t1/2n在在静静脉脉滴滴注注开开始始时时，将将第第一一个个t t1/21/2内内静静滴滴量量的的1.441.44倍倍的的剂剂量量静静脉脉推推注注，然然后后开开始始恒恒速速静静滴滴，可可即即刻刻达到达到C Cssssss.南京医科大学药理教研室 汪红仪 连续恒速给药时的时量曲线连续恒速给药时的时量曲线约经约经5 5
28、个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。给药剂量越大，血药浓度越高动越小。给药剂量越大，血药浓度越高 A.A.静脉滴注，静脉滴注，D Dm m/t/t1/2 1/2 B.B.肌肉注射，肌肉注射，D Dm m/t/t1/2 1/2 C.C.肌肉注射，肌肉注射，1/21/2D Dm m/2t/2t1/21/2。南京医科大学药理教研室 汪红仪四、房室模型四、房室模型划分同一房室的依据：药物的转运速率相同或相近划分同一房室的依据：药物的转运速率相同或相近 一室模型：一室模型：K K值是一致的值是一致的 药物一经进入血液循环，即均匀分布
29、至全身，不再药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型分布，因此把整个身体视为一个房室模型 二室模型：二室模型：中央室、周边室中央室、周边室药物首先进入的区域，这些区域的药物首先进入的区域，这些区域的K值相同，值相同，为血管丰富、血流通畅的器官、组织为血管丰富、血流通畅的器官、组织血管少、血流慢的组织血管少、血流慢的组织南京医科大学药理教研室 汪红仪一室模型DKe药物转运速率高药物转运速率高瞬时达平衡瞬时达平衡机体为以均匀整体机体为以均匀整体南京医科大学药理教研室 汪红仪二室模型中央室中央室周边室周边室C=Ae-t+Be-tDKe分布至各部位的速度不同 南
30、京医科大学药理教研室 汪红仪要点回顾1.药物跨膜转运的主要方式药物跨膜转运的主要方式，pKa、pH对药物对药物 跨膜转运的影响跨膜转运的影响2.首关消除、药物血浆蛋白结合、肝药酶、首关消除、药物血浆蛋白结合、肝药酶、肾肾 排泄、排泄、肝肠循环肝肠循环的概念与意义的概念与意义3.一级动力学消除与零级动力学消除的特点一级动力学消除与零级动力学消除的特点 与意义与意义5.时量曲线、时量曲线、AUC、生物利用度生物利用度、Ke、Vd、Cl、t1/2概念概念6.6.多次给药的时量关系多次给药的时量关系南京医科大学药理教研室 汪红仪此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢