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1、临床流行病学概论顾明君临床流行病学概论顾明君临床实践特点临床实践特点临床医学的不确定性临床医学的不确定性病人的复杂性病人的复杂性病人利益至上病人利益至上临床流行病流流行行病病学学、医医学学统统计计学学、临临床床经经济济学学及及医医学学社会学、计算机技术社会学、计算机技术+临床医学临床医学进行严格的临床研究设计、测量与评价进行严格的临床研究设计、测量与评价探探讨讨疾疾病病的的病病因因及及危危险险因因素素、发发病病机机理理、临临床床表表现现、诊诊断断、治治疗疗、预预防防及及预预后后等等临临床床规规律律帮帮助助解解决决临临床床医医疗疗实实践践和和研研究究中中所所碰碰到到的的问问题。题。基基本本目目的
2、的是是帮帮助助临临床床医医师师在在临临床床研研究究中中获获得得真真实实可可靠靠的的结结果果，并并有有效效地地利利用用和和发发展展已已获获得得的的成成果果，提提高高医医疗疗、教教学学和和科科研研的的水水平平，促进循证医学的发展。促进循证医学的发展。临床流行病学的基础是临床医学临床流行病学的基础是临床医学主要的研究基地是临床各个学科主要的研究基地是临床各个学科研究对象是患病个体及其相应的患病群研究对象是患病个体及其相应的患病群体，由医院内的个体病人的诊治扩大到体，由医院内的个体病人的诊治扩大到人群的病症诊治，使医院内与人群中对人群的病症诊治，使医院内与人群中对疾病发生发展诊治及转归规律的研究彼疾病
3、发生发展诊治及转归规律的研究彼此结合，这既可达到认识临床个体患者此结合，这既可达到认识临床个体患者的特性，也有利于达到研究其群体规律的特性，也有利于达到研究其群体规律的目的。的目的。它阐述了如何进行严格的临床观察和研它阐述了如何进行严格的临床观察和研究。究。探索致病的重要危险因素，调查危险因探索致病的重要危险因素，调查危险因素与疾病的因果关系；素与疾病的因果关系；如何对各种诊断试验进行科学的评价、如何对各种诊断试验进行科学的评价、选择和建立更好的诊断试验和合理制定选择和建立更好的诊断试验和合理制定正常值；正常值；如何开展试验性预防及治疗研究，对各如何开展试验性预防及治疗研究，对各种防治措施进行
4、有效性的评估，区别有种防治措施进行有效性的评估，区别有用或无用，甚至是有害的治疗方案；用或无用，甚至是有害的治疗方案；如何研究疾病预后并进行正确的评定，如何研究疾病预后并进行正确的评定，以保证观察和研究结果的准确可靠而不以保证观察和研究结果的准确可靠而不被歪曲；被歪曲；如何对诊断和治疗的成本效益、成本效如何对诊断和治疗的成本效益、成本效果和成本效用等进行经济学评价；如何果和成本效用等进行经济学评价；如何进行系统评价，帮助作出临床决策。进行系统评价，帮助作出临床决策。临临床床流流行行病病学学工工作作者者必必须须具具有有良良好好的的临临床基础，床基础，同同时时必必须须与与流流行行病病学学家家、统统
5、计计学学家家、卫卫生经济学家和社会医学家密切合作。生经济学家和社会医学家密切合作。临床研究的设计、测量和评价临床研究的设计、测量和评价防止因机遇（即抽样误差，是因随机变防止因机遇（即抽样误差，是因随机变异引起的误差）及偏倚（即系统误差，异引起的误差）及偏倚（即系统误差，是对真实性的偏离）引起的临床观察和是对真实性的偏离）引起的临床观察和研究结果失真。研究结果失真。使得临床研究获得的成果以及用于指导使得临床研究获得的成果以及用于指导临床诊断和防治的决策，不仅依赖于临临床诊断和防治的决策，不仅依赖于临床经验，而且也能建立在科学依据的基床经验，而且也能建立在科学依据的基础上。础上。设计设计是指临床观
6、察方法和研究方法的设计。是指临床观察方法和研究方法的设计。选择合适的研究方案选择合适的研究方案 针对研究目的或要证实的某种针对研究目的或要证实的某种假设需选择合适的研究方案。假设需选择合适的研究方案。实验性研究实验性研究 可以人为控制条件，随机分组，有可以人为控制条件，随机分组，有目的地设置各种对照，直接探讨被研究目的地设置各种对照，直接探讨被研究因素与疾病或事件之间的联系。实验性因素与疾病或事件之间的联系。实验性研究常用的是随机对照试验、前后对照研究常用的是随机对照试验、前后对照试验、交叉对照试验及序贯试验。试验、交叉对照试验及序贯试验。观察性研究观察性研究 不能人为地控制试验条件，只能在自
7、不能人为地控制试验条件，只能在自然情况下，模拟实验性研究，尽量地控然情况下，模拟实验性研究，尽量地控制非研究因素，以得到真实性结果，观制非研究因素，以得到真实性结果，观察性研究有描述性研究、横断面研究、察性研究有描述性研究、横断面研究、病例对照研究与队列研究。病例对照研究与队列研究。临床科研设计方案临床科研设计方案 研究因素能否主动控制？研究因素能否主动控制？NO YES观察性研究观察性研究(Observational)试验性研究试验性研究(Experimental)是否有对照组？是否有对照组？NO YES 无对照无对照 有对照有对照 描述性研究描述性研究分析性研究分析性研究(Descript
8、ive)(Analytic)随机对照试验随机对照试验临床对照试验临床对照试验 患病率患病率 发病率发病率 研究开始时有无研究结果？研究开始时有无研究结果？E O E O E O回顾性研究回顾性研究 前瞻性研究前瞻性研究 断面研究断面研究(Case-control)(Cohort)(Cross-sectional)证据分级（治疗）证据分级（治疗）1一一级级：来来自自设设计计很很好好的的随随机机对对照照试试验验的的系系统评价的证据统评价的证据二二级级：来来自自具具有有适适当当样样本本量量且且设设计计合合理理的的随机对照试验的证据随机对照试验的证据三三级级：来来自自非非随随机机但但设设计计很很好好的
9、的试试验验（包包括括队队列列研研究究、病病例例-对对照照研研究究或或无无对对照照的的系列病例观察）的证据系列病例观察）的证据 证据分级证据分级2四级：来自多中心或研究小组设计很好的四级：来自多中心或研究小组设计很好的非实验性研究的证据非实验性研究的证据五级：有名望专家的意见或依据临床证据、五级：有名望专家的意见或依据临床证据、描述性研究、专家委员会的报告描述性研究、专家委员会的报告六级：别人曾经告诉的经验六级：别人曾经告诉的经验证据分级证据分级3前两级证据的可靠性最强，其它级别证前两级证据的可靠性最强，其它级别证据的可靠性依次较弱。据的可靠性依次较弱。证据的强度与偏倚和混杂因素被控制的证据的强
10、度与偏倚和混杂因素被控制的程度相关。程度相关。效应明显的研究在控制偏倚和随机误差效应明显的研究在控制偏倚和随机误差时不要求与效应小的研究一样严格。时不要求与效应小的研究一样严格。确定合适的研究对象确定合适的研究对象 确定合适的研究对象（包括对照组）确定合适的研究对象（包括对照组），研究的对象须符合公认的诊断标准，研究的对象须符合公认的诊断标准，同时按课题设计要求，确定具体对象的同时按课题设计要求，确定具体对象的纳入标准及排除标准，必要时尚需有退纳入标准及排除标准，必要时尚需有退出试验标准及中止试验标准。出试验标准及中止试验标准。确定试验观察的期限确定试验观察的期限 确定试验观察的期限，试验观察
11、期确定试验观察的期限，试验观察期限的确定需有生物学及临床的试验依据，限的确定需有生物学及临床的试验依据，观察过短易致假阴性结论，过长可致资观察过短易致假阴性结论，过长可致资源的浪费。源的浪费。确定研究估计样本的大小确定研究估计样本的大小 确确定定研研究究估估计计样样本本的的大大小小（即即研研究究对对象象的的例例数数）；根根据据研研究究设设计计的的假假设设条条件件以以及及容容许许的的1型型错错误误及及型型错错误误的的水水平平，计计算算合合适适的的样样本本需需要要量量，以以防防样样本本量量不不足足而而造造成成假假阴阴性性的的错错误误结结论论；同同时时又又可可避避免免样样本本量量过过多多导导致致不不
12、必必要要的的资资源源及及时时间的消耗。间的消耗。是否随机分组。是否随机分组。是否采用盲法。是否采用盲法。决定收集资料的方法。决定收集资料的方法。如如何何测测定定结结果果。测测量量工工具具应应客客观观可可靠靠；评定者间的信度要高。评定者间的信度要高。选选用用哪哪种种合合适适的的统统计计检检验验，以以及及决决定定资资料分析方法等。料分析方法等。制定控制研究质量的措施。制定控制研究质量的措施。伦理问题。参试者和伦理问题。参试者和/或其家属是否在了或其家属是否在了解试验情况后表示正式同意（即知情同解试验情况后表示正式同意（即知情同意）；研究中部分病人是否得不到治疗；意）；研究中部分病人是否得不到治疗；
13、如何处理保密资料；伦理委员会批准。如何处理保密资料；伦理委员会批准。对该课题所需的财力和物力作出预算。对该课题所需的财力和物力作出预算。测量测量 是以定量的方法来衡量和比较各种是以定量的方法来衡量和比较各种临床现象临床现象硬数据和软数据硬数据和软数据如血压、心率、血糖等，称为硬数据，如血压、心率、血糖等，称为硬数据，象自觉症状如恶心、疼痛程度等称为软象自觉症状如恶心、疼痛程度等称为软数据。数据。统计上又分为定量数据、等级数据及名统计上又分为定量数据、等级数据及名义数据。义数据。效度和信度效度和信度效度效度(validity)系指测定结果与相应测定事物真系指测定结果与相应测定事物真实情况符合的程
14、度，影响数据效度的因素多为实情况符合的程度，影响数据效度的因素多为系统误差；系统误差；信度信度(reliability)系指重复测定相对稳定的现象系指重复测定相对稳定的现象时，其多次结果彼此接近的程度，信度主要受时，其多次结果彼此接近的程度，信度主要受随机因素的影响。随机因素的影响。准确测量注意点准确测量注意点1处处理理的的措措施施要要有有反反应应性性，且且其其作作用用要要能能客客观观地地反反应应出出来来，并并能能被被临临床床及及实实验验室室等等检查方法及指标量度。检查方法及指标量度。2当当处处理理的的效效应应发发生生后后，采采用用的的测测量量方方法法要要有有较较高高的的敏敏感感性性方方能能发
15、发现现，并并有有良良好好的的特异性方能确定。特异性方能确定。准确测量注意点准确测量注意点3测测量量处处理理效效应应的的指指标标必必须须有有临临床床意意义义及及公公认的判断标准予以量度。认的判断标准予以量度。4注意变异对测量结果的影响注意变异对测量结果的影响 评价评价 是指运用科学方法制定出某些是指运用科学方法制定出某些规则，并运用这些规则来评价各种规则，并运用这些规则来评价各种临床研究的结论真实性和实用性。临床研究的结论真实性和实用性。评价评价首先应进行方法学评价；首先应进行方法学评价；其次进行临床和统计学意义的分析其次进行临床和统计学意义的分析评价以及对各种混杂因素进行分析评价以及对各种混杂
16、因素进行分析判定，应特别注意偏倚和机遇的影判定，应特别注意偏倚和机遇的影响；响；最后应进行临床经济学评价包括成最后应进行临床经济学评价包括成本效果、成本效益、成本效用的评本效果、成本效益、成本效用的评价。价。研究设计阶段研究设计阶段 研究选题是否有价值；研究目的是否阐明；研究选题是否有价值；研究目的是否阐明；研究对象的诊断标准，纳入标准及排除标准及研究对象的诊断标准，纳入标准及排除标准及中止试验的标准是否明确，研究对象的来源是中止试验的标准是否明确，研究对象的来源是否交代；样本数是否足够；采用何种方案，采否交代；样本数是否足够；采用何种方案，采用何种形式对照，是否随机分组，是否采用盲用何种形式
17、对照，是否随机分组，是否采用盲法，该研究被破盲的潜在性有多大；所采取的法，该研究被破盲的潜在性有多大；所采取的干预措施是否阐明；研究结果的标准是否明确；干预措施是否阐明；研究结果的标准是否明确；研究结果的测定对于研究目的来说是否合适；研究结果的测定对于研究目的来说是否合适；随访是否足够长及完整随访是否足够长及完整。研究设计阶段研究设计阶段 采用何种方案，采用何种形式对照，采用何种方案，采用何种形式对照，是否随机分组，是否采用盲法，该研究是否随机分组，是否采用盲法，该研究被破盲的潜在性有多大；所采取的干预被破盲的潜在性有多大；所采取的干预措施是否阐明；研究结果的标准是否明措施是否阐明；研究结果的
18、标准是否明确；研究结果的测定对于研究目的来说确；研究结果的测定对于研究目的来说是否合适；随访是否足够长及完整。是否合适；随访是否足够长及完整。研究实施阶段研究实施阶段 各组在有关项目检测方法上是否相各组在有关项目检测方法上是否相同；研究中退出的比例是多少，退出的同；研究中退出的比例是多少，退出的数量与原因是否交代，各组退出的人数数量与原因是否交代，各组退出的人数是否交代并相似；不良反应是如何发现是否交代并相似；不良反应是如何发现的，是否交代清楚。的，是否交代清楚。研究分析阶段研究分析阶段 所有临床有关的结果都报道了所有临床有关的结果都报道了吗？统计方法是否写明出处，统计吗？统计方法是否写明出处
19、，统计分析是否充分考虑；影响预后因素分析是否充分考虑；影响预后因素是否充分考虑，有无混杂因素；是否充分考虑，有无混杂因素；研究分析阶段研究分析阶段主要发现是否列出了可信区间；主要发现是否列出了可信区间；结论是否确实由所作研究得出，结论是否确实由所作研究得出，结结果果的的解解释释，研研究究的的发发现现有有何何种种程程度度的普遍意义，的普遍意义，从从研研究究的的发发现现或或部部分分研研究究内内容容的的分分析析有否得出新的理论有否得出新的理论研究质量的控制研究质量的控制不真实的结果不真实的结果、因系统误差（偏倚）的引入造成临床结果不、因系统误差（偏倚）的引入造成临床结果不正确正确 选择性偏倚选择性偏
20、倚选择病人作为观察对象时选择病人作为观察对象时产生的偏倚产生的偏倚 测量性偏倚测量性偏倚由于观察或测量而产生的由于观察或测量而产生的偏倚偏倚 混杂性偏倚混杂性偏倚分析结果时，由于存在其分析结果时，由于存在其他变量而造成改变观察结果的偏倚他变量而造成改变观察结果的偏倚、因机遇造成的观察结果不正确、因机遇造成的观察结果不正确 真实的结果真实的结果 观察结果是正确的（仅在排观察结果是正确的（仅在排除其他干扰因素之后，才接受这除其他干扰因素之后，才接受这一解释一解释)准确准确 度度 如一项临床观察或研究确实反如一项临床观察或研究确实反映事实的本来面目，则认为是准确映事实的本来面目，则认为是准确的，称为
21、准确度。对于准确的观察的，称为准确度。对于准确的观察资料来说，它既不应存在偏倚，也资料来说，它既不应存在偏倚，也不应具有因机遇而造成的错误不应具有因机遇而造成的错误。内部准确度内部准确度 内内部部准准确确度度指指一一项项观观察察的的各各结结果果当当推推及及所所研研究究病病人人时时其其正正确确的的程程度度。它它只只适适用用于于所所观观察察的的某某特特定定病病人人组组的的特特定定状状况况，而而不不必必要要推推及及其其他他人人群群。临临床床观观察察的的内内部部准准确确度度取取决决于于观观察察进进行行的的好好坏坏程程度度，它它也也可可受受到到偏偏倚倚和和随随机机变变异异的的影影响响。为为使使临临床床观
22、观察察资资料料有有价价值值必必须须具具备备内内部部准确度。准确度。外部准确度外部准确度 普普遍遍性性（外外部部准准确确度度）指指某某批批研研究究对对象象的的观观察察结结果果应应用用于于其其他他人人群群的的正正确确程程度度。对对于于一一个个临临床床医医师师来来说说，常常常常要要回回答答这这样样一一个个问问题题：假假定定这这个个研研究究结结果果是是正正确确的的,可可否否也也适适用用于于我我的的病病人人？普普遍遍性性需需要要有有一一定定的的假假设设条条件件，即即所所研研究究的的病病人人群体与其他病人之间是可比的。群体与其他病人之间是可比的。机遇机遇 机遇是因随机变异所引起的误机遇是因随机变异所引起的
23、误差。在同一总体范围内的无偏性样差。在同一总体范围内的无偏性样本的离散，称之为随机抽样误差。本的离散，称之为随机抽样误差。抽样误差无一定方向，可以相互抵抽样误差无一定方向，可以相互抵销，还可通过改进抽样技术（如严销，还可通过改进抽样技术（如严格遵守随机化原则，分层抽样，提格遵守随机化原则，分层抽样，提高受检对象的受检率，减少失访率，高受检对象的受检率，减少失访率，增加样本含量是以及重复试验等）增加样本含量是以及重复试验等）加以控制。但不可能完全避免。加以控制。但不可能完全避免。变异变异分为测定变异和生物变异。分为测定变异和生物变异。几种变异可以累积。几种变异可以累积。生物学变异生物学变异在个体
24、内部不同时间、不同环境的生在个体内部不同时间、不同环境的生物学改变物学改变个体间差异个体间差异测定变异测定变异 来自测定仪器的性能差别和观察者来自测定仪器的性能差别和观察者的操作效能差别，这种变异可以通过改的操作效能差别，这种变异可以通过改进仪器性能和通过仔细操作并严格遵循进仪器性能和通过仔细操作并严格遵循操作规则而减少，但当测定是凭检查者操作规则而减少，但当测定是凭检查者自己判断而不是用仪器时，变异则较难自己判断而不是用仪器时，变异则较难控制。控制。变异的来源变异的来源测量测量 仪器仪器 用于测量的工具用于测量的工具 观察者观察者 进行测量的人进行测量的人生物学的生物学的 个个体体内内 不不
25、同同时时间间和和情情况况下下个个 体的改变体的改变 个体间个体间 个体间的生物学差异个体间的生物学差异偏倚偏倚 偏倚是在研究组间变量差异时偏倚是在研究组间变量差异时产生的一种系统误差，不是所研究产生的一种系统误差，不是所研究的各组的各组 变量变量 的真正差别，是对真的真正差别，是对真实情况的偏离，这种误差具有明显实情况的偏离，这种误差具有明显的倾向性，或偏高或偏低。不能相的倾向性，或偏高或偏低。不能相互抵销，也不能通过增加样本含量互抵销，也不能通过增加样本含量或重复试验加以控制。或重复试验加以控制。系统误差主要来源系统误差主要来源来来自自受受试试者者：由由于于抽抽样样不不均均匀匀、分分配配不不
26、随机等原因引起；随机等原因引起；来来自自观观察察者者：由由于于不不同同观观察察者者感感觉觉、操操作作上上的的差差异异或或在在调调查查中中，询询问问时时的的倾倾 向性暗示等原因引起；向性暗示等原因引起；来来自自仪仪器器和和试试剂剂：由由于于仪仪器器未未校校正正或或发发生生故故障障，先先后后使使用用的的试试剂剂不不一一致致等等原原因因引起；引起；来来自自外外环环境境的的非非试试验验因因素素。由由于于观观察察时时所所处处 的的外外界界环环境境条条件件不不同同引引起起。如如在在临临床床试试验验中中，不不同同处处理理组组中中受受试试者者的的依依从从性高低和性高低和 失访数目较大；失访数目较大；来来自自研
27、研究究或或计计算算方方法法等等，有有关关理理论论上上的的不不完完善善。系系统统误误差差只只 有有通通过过科科学学制制定定研研究究设设计计，合合理理选选择择研研究究对对象象，正正确确应应用用调查方法，准确收集信息才能得到控制。调查方法，准确收集信息才能得到控制。系统误差与随机误差的关系系统误差与随机误差的关系 偏倚使各样本观察值呈一定方向偏倚使各样本观察值呈一定方向偏离，或是增高，或是降低。随机偏离，或是增高，或是降低。随机误差则不然，它导致样本观察值在误差则不然，它导致样本观察值在总体值上下周围分布。因此，从许总体值上下周围分布。因此，从许多无偏性样本中得到的观察多无偏性样本中得到的观察 值均
28、数，值均数，趋向于接近总体值，即使个别小样趋向于接近总体值，即使个别小样本值是偏离总体值的。本值是偏离总体值的。选择性偏倚选择性偏倚 选择性偏倚（选择性偏倚（selection biasselection bias）主）主要由于选择研究对象及将研究对象分成要由于选择研究对象及将研究对象分成观察组和对照组时采用的方法不正确所观察组和对照组时采用的方法不正确所造成的系统误差。严格的随机化分组能造成的系统误差。严格的随机化分组能有效地防止这类偏倚的产生。有效地防止这类偏倚的产生。测量性偏倚测量性偏倚 测量性偏倚（测量性偏倚（measurement biasmeasurement bias）,产生于科
29、研的实施阶段，由于处理组和产生于科研的实施阶段，由于处理组和对照组病人所采用的测量和观察方法不对照组病人所采用的测量和观察方法不一致所造成的系统误差。这种偏倚虽然一致所造成的系统误差。这种偏倚虽然发生在采集资料阶段，但应在设计阶段发生在采集资料阶段，但应在设计阶段预加以控制。采用严格的盲法常能有效预加以控制。采用严格的盲法常能有效地控制这类偏倚的产生。地控制这类偏倚的产生。混杂性偏倚混杂性偏倚 混杂性偏倚（混杂性偏倚（confounding biasconfounding bias）是在评价被研究的因素和疾病之间的关是在评价被研究的因素和疾病之间的关系时，如果存在外来因素，后者和该病系时，如果
30、存在外来因素，后者和该病及研究因素均有联系，使得资料中研究及研究因素均有联系，使得资料中研究因素的效应与外来因素的效应混在一起因素的效应与外来因素的效应混在一起时，便产生了混杂性偏倚，从而可能全时，便产生了混杂性偏倚，从而可能全部地或部分地掩盖或夸大所研究因素和部地或部分地掩盖或夸大所研究因素和疾病间的真实联系。配对与分层是消除疾病间的真实联系。配对与分层是消除混杂性偏倚的一种方法。混杂性偏倚的一种方法。配对（配对（matching）就是为处理组每一个）就是为处理组每一个研究对象匹配一个或几个具有相同特征研究对象匹配一个或几个具有相同特征的对照，然后进行比较。的对照，然后进行比较。分层（分层（
31、stratification）是指将科研资料按）是指将科研资料按某些影响因素分成数层（亚组）后分别某些影响因素分成数层（亚组）后分别就处理与疾病的联系进行分析。就处理与疾病的联系进行分析。临床流行病学对临床医学的影响临床流行病学对临床医学的影响临床流行病学为临床医学提供了科学的临床流行病学为临床医学提供了科学的研究方法有助于临床工作者开展临床研研究方法有助于临床工作者开展临床研究；究；有助于提高评价他人临床研究结果价值有助于提高评价他人临床研究结果价值的分析判断能力，从而去伪存真，去粗的分析判断能力，从而去伪存真，去粗取精，汲取其精华，剔除其糟泊，获取取精，汲取其精华，剔除其糟泊，获取并利用有
32、用的可靠的信息资料，应用于并利用有用的可靠的信息资料，应用于临床实践，提高医疗水平；临床实践，提高医疗水平；有助于提高医学教育水平，培养高质量有助于提高医学教育水平，培养高质量的人才，扩充医学生掌握的临床医学研的人才，扩充医学生掌握的临床医学研究方法。究方法。临床流行病学作为临床医学的基础之一，临床流行病学作为临床医学的基础之一，发展和丰富了临床研究的方法学，从而发展和丰富了临床研究的方法学，从而深化了对疾病发生、发展和转归整体规深化了对疾病发生、发展和转归整体规律的认识，提高了对疾病诊断和防治水律的认识，提高了对疾病诊断和防治水平，促进了循证医学的建立和发展。并平，促进了循证医学的建立和发展。并在临床医学领域里，进一步发展了现代在临床医学领域里，进一步发展了现代流行病学。流行病学。