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1、精品课程精品课程 Organic Chemistry有机药物研究所有机药物研究所温州大学化学与材料工程学院温州大学化学与材料工程学院1本章讲授提要本章讲授提要第一节：第一节：H的酸性与羰基化合物的互变的酸性与羰基化合物的互变 异构异构第二节：酯的缩合反应第二节：酯的缩合反应第三节：乙酰乙酸乙酯及丙二酸二乙酯在第三节：乙酰乙酸乙酯及丙二酸二乙酯在 合成中的应用合成中的应用第四节：其他含活泼氢化合物的缩合反应第四节：其他含活泼氢化合物的缩合反应2第一节：第一节：H H 的酸性与羰的酸性与羰 基化合物的互变异构基化合物的互变异构-H以正离子的形式离解下来的能力称为以正离子的形式离解下来的能力称为-H
2、的的酸性或酸性或-H的活性。判断的活性。判断 -H酸性强弱的标准：酸性强弱的标准：化合物的化合物的pKa的值。的值。一、一、-H的酸性的酸性3影响影响-H活性的主要因素：活性的主要因素：1、电负性基团的吸、电负性基团的吸电子能力；电子能力；2、碳负离子的稳定性。、碳负离子的稳定性。4二、二、羰基化合物羰基化合物的酮式的酮式烯醇式互变异构烯醇式互变异构乙酰乙酸乙酯于乙酰乙酸乙酯于1863年合成，它有如下反应行为：年合成，它有如下反应行为：能与：能与：NaHSO3 HCN 苯肼等加成苯肼等加成又可又可:Na作用作用 H2 使使Br2/CCl4退色退色 与与FeCl 3显色显色酮酮 式式烯醇式烯醇式
3、乙酰乙酸乙酯是以酮式乙酰乙酸乙酯是以酮式烯醇式平衡混合物的形式烯醇式平衡混合物的形式同时共存。同时共存。5一些化合物的酮式、烯醇式在平衡体系中的含一些化合物的酮式、烯醇式在平衡体系中的含量：量：6第二节第二节 酯的缩合反应酯的缩合反应一、一、克莱森（克莱森（Claisen)缩合反应缩合反应（1）定义：具有）定义：具有-活泼氢的酯，在碱的作用下活泼氢的酯，在碱的作用下,两两分子酯相互作用，分子酯相互作用，失去一分子醇，失去一分子醇，生成生成-羰基酸酯羰基酸酯的反应叫的反应叫克莱森缩合反应克莱森缩合反应8（2）反应历程）反应历程pKa:24.5 16pKa:11 16pKapKa:119反应的前两
4、步都不利于反应的进行，第三步反应中生反应的前两步都不利于反应的进行，第三步反应中生成的三乙与醇钠作用成盐拉动了整个反应的进行成的三乙与醇钠作用成盐拉动了整个反应的进行只含一个只含一个-H的酯必须在强碱的催化下，才能进行的酯必须在强碱的催化下，才能进行缩合：缩合：10反应历程：反应历程：由强碱夺取单致活的由强碱夺取单致活的H而拉动反应的进行而拉动反应的进行11 二元酸酯在醇钠作用下所进行的分子内的缩合叫二元酸酯在醇钠作用下所进行的分子内的缩合叫狄克曼缩合反应：狄克曼缩合反应：二、狄克曼二、狄克曼（Dieckmann)缩合反应：缩合反应：该反应常用来合成五元和六元环该反应常用来合成五元和六元环12
5、反应历程：反应历程：13例例:含两个含两个-H的碳原子产生碳负离子进行缩合反应。的碳原子产生碳负离子进行缩合反应。酮羰基对酮羰基对-H的致活作用大于酯羰基的致活作用大于酯羰基14三、三、交叉酯缩合反应交叉酯缩合反应指含有指含有H的酯与不含的酯与不含H的酯在碱催化下所的酯在碱催化下所发生的缩合反应。常见的不含发生的缩合反应。常见的不含H的酯有：甲酸的酯有：甲酸酯、碳酸酯、草酸酯和苯甲酸酯。酯、碳酸酯、草酸酯和苯甲酸酯。（1）、与甲酸酯的缩合）、与甲酸酯的缩合 79%3氧代丙酸乙酯氧代丙酸乙酯这是在分子中引入甲酰基的一个很好的反应。这是在分子中引入甲酰基的一个很好的反应。153氧代丙酸乙酯氧代丙酸
6、乙酯间苯三甲酸乙酯间苯三甲酸乙酯16如果用一个环状的酯与甲酸酯缩合，不能用如果用一个环状的酯与甲酸酯缩合，不能用RO-做催化剂，否则会发生酯做催化剂，否则会发生酯 交换反应而开环。交换反应而开环。17（2）、与碳酸二乙酯、草酸二乙酯的缩合）、与碳酸二乙酯、草酸二乙酯的缩合丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯二者都可用来合成丙二酸（或取代）酯，但二者都可用来合成丙二酸（或取代）酯，但草酸二乙草酸二乙酯的活性更大些。草酸酯还可用来合成酯的活性更大些。草酸酯还可用来合成羰基酸酯。羰基酸酯。碳酸二乙酯碳酸二乙酯草酸二乙酯草酸二乙酯羰基酸酯羰基酸酯18苯基丙二酸二乙酯苯基丙二酸二乙酯殊途同归。用这两种酯都可以用来合
7、成用其它方法殊途同归。用这两种酯都可以用来合成用其它方法难以得到的难以得到的苯基苯基丙二酸酯。丙二酸酯。19苯巴比妥苯巴比妥巴比妥（巴比妥（Barbitalum)类药物具有镇静、安眠和治疗类药物具有镇静、安眠和治疗癫痫的作用。癫痫的作用。苯基丙二酸酯的用途：苯基丙二酸酯的用途：20四、四、酯缩合反应在有机合成中的应用酯缩合反应在有机合成中的应用酯的缩合反应主要用来合成酯的缩合反应主要用来合成1，3二羰基化合物：二羰基化合物：酮酸酯酮酸酯1，3 二酮二酮1，3 二酯二酯反应的共同特点是一组分脱去氢，另一组分脱去乙反应的共同特点是一组分脱去氢，另一组分脱去乙氧基（烷氧基）。氧基（烷氧基）。23例例
8、 1：选用合适的原料合成选用合适的原料合成根据逆合成原理：断单加乙氧，这两种切断方式都根据逆合成原理：断单加乙氧，这两种切断方式都是合理的。从切断后得出的原料都可以合成是合理的。从切断后得出的原料都可以合成1苯苯基基1，3丁二酮。丁二酮。24例例2：碳酸乙二醇酯碳酸乙二醇酯例例3：25例例4：下列化合物通过酯缩合反应合成，写出合成：下列化合物通过酯缩合反应合成，写出合成 他们的原料：他们的原料：26可与例可与例3进行比较：进行比较：27第三节：乙酰乙酸乙酯及丙二酸第三节：乙酰乙酸乙酯及丙二酸 二乙酯在合成中的应用二乙酯在合成中的应用一、三乙、丙二在结构上的共同特点：一、三乙、丙二在结构上的共同
9、特点：1、都具有双重致活的活泼亚甲基：、都具有双重致活的活泼亚甲基：2、都可以进行类似的脱羧反应：、都可以进行类似的脱羧反应：pKa:11pKa:1328他们的脱羧都是借助于分子内的氢键，通过六元环他们的脱羧都是借助于分子内的氢键，通过六元环状过渡态进行：状过渡态进行：29二、丙二在合成上的应用二、丙二在合成上的应用1、合成取代乙酸、合成取代乙酸取代乙酸取代乙酸取代乙酸取代乙酸30当引入的基团不同时，应先大后小，例：当引入的基团不同时，应先大后小，例：312、合成二元羧酸、合成二元羧酸、丁二酸的合成、丁二酸的合成方法一：方法一：I2在在 反应反应中的作用中的作用32方法二：方法二：、戊二酸的合
10、成、戊二酸的合成方法一：方法一：33方法二：方法二：、己二酸的合成、己二酸的合成343、合成环状羧酸、合成环状羧酸丙二酸酯可以制备双负离子，其双负离子与二卤代丙二酸酯可以制备双负离子，其双负离子与二卤代烷作用可以用来合成三、四、五、六、七元员环。烷作用可以用来合成三、四、五、六、七元员环。三员环产率最低，五员环产率最高。三员环产率最低，五员环产率最高。35合成环状二元羧酸合成环状二元羧酸364、合成螺环羧酸、合成螺环羧酸37季戊四醇季戊四醇385、与环氧乙烷反应、与环氧乙烷反应39三、三乙在合成上的应用三、三乙在合成上的应用1、合成取代丙酮、合成取代丙酮在合成中，三乙向目标分在合成中，三乙向目
11、标分子提供丙酮的基本结构：子提供丙酮的基本结构：402、合成二羰基化合物、合成二羰基化合物1,3二酮二酮1,4二酮二酮1,5二酮二酮若将若将卤代酮、卤代酮、,不饱和酮分别改用不饱和酮分别改用卤代酸酯卤代酸酯,不饱和酸酯，则可用来合成不饱和酸酯，则可用来合成1,4、1,5羰基酸。羰基酸。413、合成环状化合物、合成环状化合物 因三乙不能形成双负离子，故可用来合成五、因三乙不能形成双负离子，故可用来合成五、六、七员环，而不能合成三、四员环。六、七员环，而不能合成三、四员环。42三乙与三乙与1,3二卤代烷的反应：二卤代烷的反应：六员环状六员环状化合物化合物因三乙不能形成双负离子，故因三乙不能形成双负
12、离子，故可用来合成五、六、七员环，可用来合成五、六、七员环，而不能合成三、四员环。而不能合成三、四员环。43四、合成举例四、合成举例切断：切断：44合成：合成：共轭加成共轭加成分子内的酮酯缩合分子内的酮酯缩合碳的烃基化碳的烃基化452、选择适当的原料合成、选择适当的原料合成切断：切断：己二酸二乙酯己二酸二乙酯己二酸己二酸官能团转换官能团转换环己烯环己烯46合成：合成：47切断：切断：合成：合成：48五、羧酸、酯、腈碳五、羧酸、酯、腈碳负离子的生成及应用负离子的生成及应用1、羧酸、羧酸碳负离子的生成和烷基化碳负离子的生成和烷基化:非亲核性的强碱性试剂非亲核性的强碱性试剂这是有实用价值的由低级羧酸
13、合成高级羧酸的一种新方法。特别是三取代乙酸的合成有他的独到之处。89%492、酯、腈、酯、腈碳负离子的生成和烷基化碳负离子的生成和烷基化与羧酸相同，酯、腈用与羧酸相同，酯、腈用LDA处理同样可以生成处理同样可以生成碳负离子，在碳负离子，在碳上引入烃基：碳上引入烃基：503、羧酸和酯的间接烷基化、羧酸和酯的间接烷基化2-烷基烷基-4,4-二甲基恶唑啉二甲基恶唑啉酯酯羧酸羧酸2-甲基甲基-2-氨基丙醇氨基丙醇51第四节第四节 其它含活泼氢其它含活泼氢 化合物的缩合反应化合物的缩合反应一、普尔金（一、普尔金（Perkin)反应反应1 定义：在碱性催化剂的作用下，芳香醛与酸酐反 应生成-芳基-,-不饱
14、和酸的反应叫做 普尔金(Perkin）反应.5253肉桂酸肉桂酸香豆素香豆素例例1.例例2.54例例3.呋喃丙胺呋喃丙胺呋喃丙胺是治疗血吸虫的药物呋喃丙胺是治疗血吸虫的药物55定义：在弱碱的催化作用下，醛、酮与含有双重定义：在弱碱的催化作用下，醛、酮与含有双重致活的活泼亚甲基化合物发生的缩合反应叫克诺致活的活泼亚甲基化合物发生的缩合反应叫克诺文盖尔文盖尔(Knoevenagel）反应。）反应。二、克诺文盖尔二、克诺文盖尔(Knoevenagel）反应。）反应。56反应历程：反应历程：例：例：57例例1：例例2：例例3：58例例4：定义：在惰性溶剂中定义：在惰性溶剂中,-溴溴(卤卤)代酸酯、锌与
15、醛或酮、代酸酯、锌与醛或酮、互相作用，得到互相作用，得到-羟基酸酯的反应称为瑞佛马斯基羟基酸酯的反应称为瑞佛马斯基反应。反应。三、瑞佛马斯基三、瑞佛马斯基(Reformatsky)反应。反应。59瑞佛马斯基反应的特点及用途：瑞佛马斯基反应的特点及用途：1、该反应的历程与格氏合成类似；2、有机锌试剂活性比格氏试剂小它不与酯进行加成;3、有机锌试剂在空气中会自燃，因而不单独制备;4、该反应可用以合成羟基酸酯、,不饱和 酸酯以及,不饱和羧酸。60羟基酸酯羟基酸酯,不饱和酸酯不饱和酸酯,不饱和羧酸不饱和羧酸反应的历程及用途：反应的历程及用途：61四、四、达森达森(Darzen）反应）反应定义：醛、酮与
16、-卤代酸酯在强碱(RONa,NaNH2,(CH3)3COK)催化作用下互相作用，生成,-环氧酸酯的反应称为达参(Darzen,G.)反应.,-环氧酸酯环氧酸酯,-环氧酸酯环氧酸酯酮酮醛醛62反应历程：反应历程：烯醇式烯醇式 酮酮 式式63用途：合成环氧酸酯，以及合成比原料醛、酮用途：合成环氧酸酯，以及合成比原料醛、酮 多一个碳的醛、酮。多一个碳的醛、酮。64五、五、麦克尔（麦克尔（Michael)加成反应加成反应定义：在碱性催化剂作用下，碳负离子与定义：在碱性催化剂作用下，碳负离子与,不不饱和羰基化合物发生的共轭加成反应，称为麦克尔饱和羰基化合物发生的共轭加成反应，称为麦克尔加成反应。加成反应
17、。(反应主要用来合成反应主要用来合成1,5-二羰基化合物。二羰基化合物。)65常见的共常见的共轭体系：轭体系：常用的碱性催化剂：常用的碱性催化剂：66反应历程：反应历程：酮酮 式式烯醇式烯醇式1,4加成加成该反应可描述为：以该反应可描述为：以1,4加成开始，得加成开始，得3,4加成加成 产物告终。产物告终。67应用举例：应用举例：麦克尔加成在有机合成中是一个极为重要的反应，麦克尔加成在有机合成中是一个极为重要的反应，加成后的产物含有多个官能团，能够进行多种化学加成后的产物含有多个官能团，能够进行多种化学反应，尤其是进一步反应用来合成环状化合物。反应，尤其是进一步反应用来合成环状化合物。例例1：共轭加成共轭加成羟醛缩合羟醛缩合68例例2：共轭加成共轭加成共轭加成在合成中的应用，一个著名的例子是鲁宾共轭加成在合成中的应用，一个著名的例子是鲁宾逊逊(Robinson)增环反应增环反应：共轭加成共轭加成羟醛缩合羟醛缩合6970选用合适的原料合成选用合适的原料合成7172