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1、LOGO第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药癫痫病癫痫病癫痫病是由于大脑局部神经癫痫病是由于大脑局部神经元过度兴奋而产生的以反复元过度兴奋而产生的以反复发生的神经元异常高频放电发生的神经元异常高频放电引起的短暂功能异常的大脑引起的短暂功能异常的大脑功能失调综合症功能失调综合症癫痫病分类癫痫病分类大大发作作:全身全身强直直阵挛性性发作作小小发作作:全身非惊厥性全身非惊厥性发作作,失神性失神性局限性局限性发作作:部分性部分性发作作精神运精神运动性性发作作:复复杂部分性部分性发作作癫痫持持续状状态局限性发作局限性发作:卡马西平卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、苯妥英钠、苯巴比妥小发作小发作:乙琥胺乙琥胺、丙戊
2、酸钠、丙戊酸钠肌阵挛性发作肌阵挛性发作 ：丙戊酸钠、：丙戊酸钠、氯硝西泮氯硝西泮大发作大发作:苯妥英钠苯妥英钠、丙戊酸钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、苯巴比妥癫痫持续状态癫痫持续状态:地西泮静脉注射地西泮静脉注射、苯妥英钠、苯妥英钠癫痫病用药选择癫痫病用药选择命名：命名：5,5-5,5-二苯基二苯基-2-2，4-4-咪唑烷二酮钠盐咪唑烷二酮钠盐 苯妥英钠苯妥英钠苯巴比妥与苯妥英钠苯巴比妥与苯妥英钠v结构相同点：内酰胺环与酰尿结构结构相同点：内酰胺环与酰尿结构v结构不同点：结构不同点：5为取代基不同，多一个酰基为取代基不同，多一个酰基苯妥英钠苯妥英钠理化性质理化性质吸湿性和酸性吸湿性和酸性水解性水解性鉴
3、别反反应123理化性质理化性质吸湿性与酸性吸湿性与酸性v钠盐具有吸湿性钠盐具有吸湿性 空气中易吸收空气中易吸收COCO2 2，析出苯妥英，析出苯妥英 水溶液呈碱性水溶液呈碱性 苯妥英的苯妥英的pKa 8.3 pKa 8.3（H H2 2COCO3 3pKa 3.9)pKa 3.9)理化性质理化性质水解性水解性v水解（环状酰脲结构）水解（环状酰脲结构）与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。二苯基氨基乙酸，并释放出氨。理化性质理化性质鉴别反应鉴别反应1 1、加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀、加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀,不溶
4、于氨溶液中不溶于氨溶液中沉淀沉淀 沉淀沉淀2 2、与二氯化汞生成白色汞盐沉淀，此沉淀不溶于氨水。、与二氯化汞生成白色汞盐沉淀，此沉淀不溶于氨水。3 3、本品与吡啶、本品与吡啶-硫酸铜试剂作用后，生成硫酸铜试剂作用后，生成蓝色蓝色配合物配合物 主要在肝脏内代谢，主要被肝微粒体酶代谢，故具有主要在肝脏内代谢，主要被肝微粒体酶代谢，故具有饱和代谢动力学的特点，如果用量过大或短时间内反饱和代谢动力学的特点，如果用量过大或短时间内反复用药，可使代谢缓慢，并易产生毒性反应。复用药，可使代谢缓慢，并易产生毒性反应。主要代谢产物为主要代谢产物为5-5-（4-4-羟苯）羟苯）-5-5-苯乙内酰脲苯乙内酰脲代谢代
5、谢肝肝酶诱导剂用途用途123为抗抗癫痫药和抗心率失常和抗心率失常药对小小发作用无效，会作用无效，会诱发增加增加发作次数作次数治治疗癫痫大大发作和部分性作和部分性发作的作的首首选药苯妥英钠的配伍禁忌苯妥英钠的配伍禁忌v苯妥英钠是苯妥英钠是肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂，可以导致许多，可以导致许多药物代谢加速。药物代谢加速。v如如VitDVitD代谢过快、造成性激素紊乱。同时代谢过快、造成性激素紊乱。同时饮酒，会加速苯妥英的代谢。饮酒，会加速苯妥英的代谢。v服用该药时注射哌替啶，代谢物的浓度增服用该药时注射哌替啶，代谢物的浓度增加，应增加剂量。加，应增加剂量。v苯妥英钠的病人服用西咪替丁时慎用。苯妥英钠
6、的病人服用西咪替丁时慎用。SolutionQuestionQuestion在抗癫痫的治疗中，为了提高疗在抗癫痫的治疗中，为了提高疗效，将苯巴比妥和苯妥英钠何用，效，将苯巴比妥和苯妥英钠何用，问是否合理？问是否合理？不合理不合理Why:苯巴比妥是较强的酶诱导剂，可苯巴比妥是较强的酶诱导剂，可使苯妥英钠的血药浓度下降，在使苯妥英钠的血药浓度下降，在治疗癫痫症状的控制难以实现。治疗癫痫症状的控制难以实现。1969年发生澳大利亚的苯妥英钠中毒事件。年发生澳大利亚的苯妥英钠中毒事件。4.了解配位化合物顺反异构和旋光异构概念，了解配位化合物顺反异构和旋光异构概念，初步学会上述两种异构体的判断；初步学会上述
7、两种异构体的判断；历史事件回放历史事件回放生生产产苯苯妥妥英英钠钠胶胶囊囊时时，用用乳乳糖糖代代替替了了原原处处方方中中的的硫硫酸酸钙钙做做稀稀释释剂剂，从从而而增增加加了了苯苯妥妥英英钠钠的的吸吸收收，提提高高血血药药浓浓度度，造造成成服服用用相相同同的的剂剂量量却却引引起起中中毒毒的的后后果。果。卡马西平卡马西平化学名：化学名：5 5H H-二苯并二苯并b,fb,f氮杂卓氮杂卓-5-5-甲酰胺，甲酰胺，又名酰胺咪嗪又名酰胺咪嗪卡马西平卡马西平理化性质理化性质1稳定性定性2鉴别反反应卡马西平卡马西平理化性质理化性质1稳定性定性2鉴别反反应在干燥状在干燥状态及室温下及室温下较稳定定片片剂在潮湿
8、在潮湿环境中保存境中保存时，药效效降至原来的降至原来的1/3可能是由于生成二水合物使片可能是由于生成二水合物使片剂硬化，硬化，导致溶解和吸收差所致致溶解和吸收差所致避光保存避光保存-长时间光照，固体表面由白光照，固体表面由白变橙黄色橙黄色-聚合反聚合反应卡马西平卡马西平理化性质理化性质1稳定性定性2鉴别反反应硝酸硝酸处理理加加热数分数分钟后，后，产生橙色的生橙色的颜色反色反应.作用作用v从胃肠道吸收从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则由于水溶性差，故吸收较慢且不规则v用于治疗癫痫大发作和局限性发作用于治疗癫痫大发作和局限性发作其它抗癫痫药其它抗癫痫药v乙琥胺：乙琥胺：对癫痫小发作用对
9、癫痫小发作用效果较好，副作用小。效果较好，副作用小。v小发作首选药小发作首选药。v丙戊酸钠：丙戊酸钠：适用于治疗各种类适用于治疗各种类型的癫痫病，对混合型癫痫及型的癫痫病，对混合型癫痫及顽固性癫痫有较好疗效。顽固性癫痫有较好疗效。普罗加比普罗加比载体连接型前药载体连接型前药v由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去 的载体部分联结的前药的载体部分联结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药通常在体内经酶水解释放出原药环磷酰胺环磷酰胺LOGO第三节第三节 抗精神病药抗精神病药精神失常表精神失常表现为精神分裂症精神分裂症、狂狂躁症躁症和和焦焦虑症、抑郁症、抑郁四四类
10、。抗精神病药能在不影响意识抗精神病药能在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、清醒的条件下，控制兴奋、躁动及幻觉、妄想和激活精躁动及幻觉、妄想和激活精神，改善退缩、淡漠等症状。神，改善退缩、淡漠等症状。抗精神病药抗精神病药作用机制作用机制目前认为精神分裂症可能与患者脑内目前认为精神分裂症可能与患者脑内DADA过多有关过多有关本类药物能阻断中脑本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮质通路的皮质通路的DADA受体，减低受体，减低DADA功能。功能。化学结构分类化学结构分类4吩吩噻嗪类123噻吨吨类（硫（硫杂蒽蒽类）丁丁酰苯苯类二苯氮卓二苯氮卓类NN，N-N-二甲基二甲基-2-2-氯氯-1
11、0-10H H-吩噻嗪吩噻嗪-10-10-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪吩吩噻嗪类11510结构特征结构特征1.1.母环为吩噻嗪的基本结构母环为吩噻嗪的基本结构-为两个苯环，连接一个含硫和氮原子的主环的三环为两个苯环，连接一个含硫和氮原子的主环的三环结构化合物结构化合物2.2.不在同一个平面不在同一个平面理化性质理化性质强酸弱碱酸弱碱1还原性原性2鉴别反反应3顺反异构反异构4SNNCl.HCl水溶液显弱酸性，水溶液显弱酸性，5%5%的水溶液的水溶液pHpH为为4545。酸性官能团碱性强弱本品属强酸弱碱盐，水溶液显酸性。本品属强酸弱碱盐，水溶液显酸性。忌与碱性药物（如巴比妥类钠盐等）
12、配伍。忌与碱性药物（如巴比妥类钠盐等）配伍。强酸弱碱盐强酸弱碱盐1吩噻嗪母环易被空气氧化，在空气或日光照射下渐吩噻嗪母环易被空气氧化，在空气或日光照射下渐变为红色变为红色 。易氧化基团氧化基团还原性还原性2氧化产物还原性还原性v注射液中加入抗氧剂阻止变色注射液中加入抗氧剂阻止变色-对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C C等等抗氧剂。抗氧剂。2v在紫外线照射下，还可以发生光化毒反应，在紫外线照射下，还可以发生光化毒反应，形成过敏物质。形成过敏物质。1 1、本品水溶液遇氧化剂时氧化变色、本品水溶液遇氧化剂时氧化变色 加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显
13、红色加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色鉴别反应鉴别反应32 2、与三氯化铁试剂作用后显稳定的、与三氯化铁试剂作用后显稳定的红色。红色。3 3、与苦味酸形成结晶盐（、与苦味酸形成结晶盐（mpmp。175179 175179 ）上述成盐官能团鉴别反应鉴别反应3 顺式比反式作用强。顺式比反式作用强。顺式更能与多巴胺受体结合，为优势构象。顺式更能与多巴胺受体结合，为优势构象。顺式的抗精神病作用比反式强顺式的抗精神病作用比反式强 7 7 倍。倍。顺反异构顺反异构4体内代谢体内代谢在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化在体内代谢及其复杂在体内代谢及其复杂 -在尿中存在在尿中存在20
14、20种代谢物种代谢物 -可检测的代谢物有可检测的代谢物有100100多种多种1 1、5 5位位S S氧化与再氧氧化与再氧2 2、1010位位NN脱侧链脱侧链3 3、3 3位氧化位氧化 4 4、侧链、侧链NN脱甲基脱甲基5 5、侧链脱、侧链脱NN氧化成酸氧化成酸吩噻嗪类代谢吩噻嗪类代谢治疗精神分裂症和躁狂症治疗精神分裂症和躁狂症-镇吐、强化麻醉及人工冬眠镇吐、强化麻醉及人工冬眠麻醉、镇静催眠、镇痛麻醉、镇静催眠、镇痛作用。作用。临床应用临床应用不良反应：锥体外系反应不良反应：锥体外系反应2 2位的氯原子的作用位的氯原子的作用 引起分子不对称性引起分子不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征抗精
15、神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯则无抗精神病作用失去氯则无抗精神病作用 侧链上的氮也可以侧链上的氮也可以哌啶基或哌嗪哌啶基或哌嗪环取代，再引环取代，再引入羟乙基保证合适的油水分配系数。如奋乃静入羟乙基保证合适的油水分配系数。如奋乃静和氟奋乃静和氟奋乃静,再把羟基酯化再把羟基酯化,可以延长作用时间。可以延长作用时间。吩噻嗪类构效关系吩噻嗪类构效关系醇羟基与长链脂肪酸成酯，可增加药物脂溶性，在体内水解成原药速度较慢，可延长药物的作用时间 将母环10位氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，得到噻吨类抗精神病药物,作用比氯丙嗪强，毒性小。吩噻嗪类
16、构效关系吩噻嗪类构效关系奋乃静奋乃静1 1、作用相似、作用相似2 2、作用强、作用强610610倍倍氯普噻吨氯普噻吨化学名化学名化学名化学名：(Z)-N(Z)-N(Z)-N(Z)-N，N-N-N-N-二甲基二甲基二甲基二甲基-3-3-3-3-(2-(2-(2-(2-氯氯氯氯-9H-9H-9H-9H-亚噻吨基亚噻吨基亚噻吨基亚噻吨基)-1-)-1-)-1-)-1-丙胺丙胺丙胺丙胺。结构特点：结构特点：有双键有双键-存在顺式和反式存在顺式和反式-抗精神病作用顺式比反抗精神病作用顺式比反式强式强7 7倍倍2噻吨吨类（硫（硫杂蒽蒽类）作用作用主要不良反应：与主要不良反应：与氯丙嗪氯丙嗪相似，也可引起体
17、位相似，也可引起体位性低血压，但锥体外系反应较少见。性低血压，但锥体外系反应较少见。大剂量时可引起癫痫大发作。大剂量时可引起癫痫大发作。适用于伴有焦虑或抑郁症的精神分裂症等适用于伴有焦虑或抑郁症的精神分裂症等适用于伴有焦虑或抑郁症的精神分裂症等适用于伴有焦虑或抑郁症的精神分裂症等 氟哌啶醇氟哌啶醇v药理作用类似于吩噻嗪类药物，能阻断药理作用类似于吩噻嗪类药物，能阻断DADA受受体体,有很强抗精神病作用有很强抗精神病作用(约为约为CPZCPZ的的5050倍倍)。v临床用于精神分裂症和躁狂症。抗精神病和临床用于精神分裂症和躁狂症。抗精神病和止吐作用均较强且较持久。止吐作用均较强且较持久。v锥外系副
18、反应。锥外系副反应。v本品溶液中加入咖啡时产生沉淀。服用时饮本品溶液中加入咖啡时产生沉淀。服用时饮茶与咖啡均影响其吸收，降低疗效。茶与咖啡均影响其吸收，降低疗效。3丁丁酰苯苯类氯氮平氯氮平广谱抗精神病药物。广谱抗精神病药物。锥外系反应及迟发性运动障碍等不良反应较轻。锥外系反应及迟发性运动障碍等不良反应较轻。可用于治疗多种类型的精神分裂症和狂躁忧郁症等。可用于治疗多种类型的精神分裂症和狂躁忧郁症等。缺点可引起粒细胞减少，应定期检查血象。缺点可引起粒细胞减少，应定期检查血象。4二苯氮卓二苯氮卓类选择题选择题v 下列叙述中哪条是不正确的（）。vA.脂溶性越大的药物，生物活性越大vB.完全离子化的化合
19、物在胃肠道难以吸收vC.羟基与受体以氢键相结合，当其酰化成酯后活性多降低vD.化合物与受体间相互结合时的构象称为药效构象vE.旋光异构体的生物活性有时存在很大的差别A 选择题选择题v下列哪个说法不正确（）。vA.基本结构相同的药物，其药理作用不一定相同vB.合适的脂水分配系数会使药物具有最佳的活性vC.增加药物的解离度会使药物的活性下降vD.药物的脂水分配系数是影响其作用时间长短的因素之一vE.作用于中枢神经系统的药物应具有较大的脂溶性C 选择题选择题v可使药物的亲水性增加的基团是（）。vA.硫原子vB.羟基vC.酯基vD.脂环vE.卤素B 选择题选择题v从药物的解离度和解离常数判断下列哪个药
20、物显效最快（）。vA.戊巴比妥（未解离率80%）vB.苯巴比妥酸（未解离率0.022%）vC.海索比妥（未解离率90%）vD.苯巴比妥（未解离率50%）vE.异戊巴比妥（未解离率75%）C 选择题选择题v药物的亲脂性与生物活性的关系（）。vA.增强亲脂性，有利吸收，活性增强vB.降低亲脂性，不利吸收，活性下降vC.适度的亲脂性才有最佳的活性vD.增强亲脂性，使作用时间缩短vE.降低亲脂性，使作用的时间延长C 选择题选择题v关于药物亲脂性和药效的关系的下列叙述中有哪些是正确的（）。vA.亲脂性越强，药效越强vB.亲脂性越小，药效越强vC.亲脂性过高或过低都对药效产生不利的影响vD.作用于中枢神经系统的药物应具有较大的脂溶性vE.吸入全麻药的活性主要与药物的亲脂性有关CDE 选择题选择题v可以与受体形成氢键结合的基团是（）。vA.氨基vB.卤素vC.酯基vD.酰胺vE.烷基AD 选择题选择题v可以与受体形成氢键结合的基团是（）。vA.氨基vB.卤素vC.酯基vD.酰胺vE.烷基AD