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1、抑制中枢神经系统的药物抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药和抗精神失常药Sedative-hypnotics,Antiepileptics and Drugs for psychiatric disorders抗精神失常药抗精神失常药 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs 第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs镇静催眠药镇静催眠药 S
2、edative-hypnotics1.苯二氮卓类苯二氮卓类药物药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物1.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines1)发展及结构类型发展及结构类型2)构效关系构效关系3)作用机制作用机制4)体内代谢体内代谢5)理化通性理化通性6)代表药物：地西泮代表药物：地西泮1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1）1960年代以来发展起来的，具有镇年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。
3、弛、抗惊厥等作用。具有由一个苯环和一具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓拼合而成的苯二氮卓 母核。母核。1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2）氯氮卓氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小作用小 经构效关系研究，得到地西泮经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名（又名安定安定Valium），及一系列同型药物），及一系列同型药物R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮地西泮HHHNO2O硝西泮硝
4、西泮HHClNO2O氯硝西泮氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮氟西泮CH3HFClO氟地西泮氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮氟托西泮HOHHClO奥沙西泮奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮替马西泮HOHClClO劳拉西泮劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮夸西泮1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3）在在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强性及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑三唑仑T
5、riazolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4）以噻吩代替苯环，保留安定作用以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑溴替唑仑Brotizolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）在在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强短，碱性较强咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑Loprazolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型（苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）在在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前位上拼合四氢噁
6、唑环，得生物前体药物体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁噁唑仑唑仑OxazolamHFBrH卤卤噁噁唑仑唑仑HaloxazolamHClClH氯氯噁噁唑仑唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑氟他唑仑Flutazolam苯二氮卓类药物的结构类型苯二氮卓类药物的结构类型2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系（1）A环环7位引入吸电子取代基，位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为活性增强，顺序为NO2 CF3 Br Cl在在6、8或或9位引入这些取位引入这些取代基则活性降低代基则活性降低苯环被其他芳杂环如
7、噻吩、苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活吡啶等取代，仍有较好活性性2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系（2）B环（环（1）是活性必需结构是活性必需结构 1位位N上可以引入甲基、上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等二乙胺乙基、环丙甲基等基团基团 2位羰基氧以硫取代，位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降或变为甲胺基，活性下降2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系（3）B环（环（2）3位引入羟基使毒性下位引入羟基使毒性下降降 4,5位双键饱和，活性位双键饱和，活性下降下降 5位苯环专属性很高，位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低代以其他基团则活
8、性降低 1,2位或位或4,5位拼合杂环位拼合杂环可提高活性可提高活性2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系（4）C环环 是活性必需结构是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增位引入吸电子基，活性增强强 Cl F Br NO2 CF3 H 其他取代基无论引入到其他取代基无论引入到2、3或或4位，均使活性降低位，均使活性降低2).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系（5）3位手性位手性中心与中心与B环构象，对映体活环构象，对映体活性强弱性强弱3).苯二氮卓类药物的作用机理苯二氮卓类药物的作用机理中枢神经抑制性递质中枢神经抑制性递质 氨基丁酸氨基丁酸（GABA），作用于）
9、，作用于GABA受体（配体依赖受体（配体依赖性性Cl-通道），使与其偶联的通道），使与其偶联的Cl-通道开放通道开放增多，增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制而致中枢神经系统抑制苯二氮卓受体与苯二氮卓受体与GABA受体复合受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进促进GABA与其受体的结合，使与其受体的结合，使Cl-通道开通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。4).苯二氮卓类药物的体内代谢苯二氮卓类药物的体内代谢5).苯二氮卓类药物的理化通性苯二氮卓类药物的理化
10、通性空气中稳定，酸、碱中受热水解空气中稳定，酸、碱中受热水解6).苯二氮卓类药物的代表药物苯二氮卓类药物的代表药物（1）地西泮地西泮 Diazepam口服后，胃液中口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道位水解开环；肠道内又闭环成原药。内又闭环成原药。1位去甲基及位去甲基及3位羟基化的位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性代谢产物奥沙西泮仍有活性水溶性前药，在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用Chemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3H-or 1H
11、-1,4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-定位氢（指示氢）概念定位氢（指示氢）概念杂环已经含有最多数目的非聚集双键之外，还含有的饱和氢原子（两个二价元素中间的饱和氢不算）称作“指示氢”或“标氢”（注意命名时的写法）1-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-7-7-氯氯-1-1，3-3-二氢二氢-2-2H H-1-1，4-4-苯并二氮杂卓苯并二氮杂卓-2-2-酮酮添加氢（外加氢）的概念若杂环尚未含有最大可能数目的非聚集双键，这样的饱和氢原子为外加氢（添加氢）区别区别：是否有最多数目
12、非聚集双键是否有最多数目非聚集双键定位氢：在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结定位氢：在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个）。由定位号和构位置上的那一个）。由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定加上圆括号，紧接在结构特征定位号的后面。位号的后面。置于环系之前，由定位号和置于环系之前，由定位号和H表示其饱和元素位置，还可指示主要功能表示其饱和元素位置，还可指示主要功能6).苯二氮卓类药物的代表药物（苯二氮卓类药物的代表药物（2）Diazepam的合成路线的合成路线奥沙西泮在酸或碱中加热水解（1，2位水解，产生芳伯氨基）,然后经重氮化反应,与
13、-萘酚作用生成橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，无此反应v是地西泮的活性代谢产物，又名：舒宁；去甲羟基安定v1 1位无位无甲基甲基v3 3位有手性碳原子，右旋体作用强位有手性碳原子，右旋体作用强于左旋体，目前使用外消旋体于左旋体，目前使用外消旋体7-7-氯氯-l,3-l,3-二氢二氢-3-3-羟基羟基-5-5-苯基苯基-2 2H H-1,4-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-2-酮酮艾司唑仑和阿普唑仑1、三唑环的引入，使1,2位不易水解，增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性2、在酸性情况下,室温即可在 5.6 位发生水解3、结构中含有两个苯环，1位无甲基4、用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用
14、1 1、母母体体结结构构系系由由两两个个苯苯环环 ,一一个个七七元元二二氮氮杂杂环环和和一一个个五五元元含含氮氮杂杂环环并并合合而而成成；在在三三唑唑环环上上有有甲甲基基；并苯环上有氯取代并苯环上有氯取代2 2、抗焦虑作用比地西抗焦虑作用比地西泮泮强强10 10 倍倍3 3、体体内内代代谢谢物物为为 4-4-羟羟基基阿阿普普唑唑仑仑 ,活活性性原原药药的的 1/21/2习题习题下列叙述中哪条与地西泮不符（D）A：结构中有两个苯环B：结构中含有甲基C：在胃中可引起4,5-开环D：从体内的活性代谢物发现的E：化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮下列叙
15、述哪条与艾司唑仑不符（A）A.在三唑环上带有甲基B.三唑环的引人增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性C.在酸性情况下,室温即可在 5.6 位发生水解D.结构中含有两个苯环E.用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用14.14.奥沙西泮的化学名为（奥沙西泮的化学名为（B B）A.7-A.7-氯氯-1,3-1,3-二氢二氢-2-2-羟基羟基-5-5-苯基苯基-2H-1,4-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-2-酮酮B.7-B.7-氯氯-l,3-l,3-二氢二氢-3-3-羟基羟基-5-5-苯基苯基-2H-1,4-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-2-酮酮C.7-C.7-氯氯-1,3-1,3
16、-二氢二氢-l-l-甲基甲基-5-5-苯基苯基-2H-1,4-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-2-酮酮D.8-D.8-氯氯-1,3-1,3-二氢二氢-3-3-羟基羟基-5-5-苯基苯基-2H-1,4-2H-1,4-苯并二氮卓苯并二氮卓-2-2-酮酮E.8-E.8-氯氯-1,3-1,3-二氢二氢-1-1-甲基甲基-5-5-苯基苯基-2H-2H-1,4-1,4 一苯并二氮卓一苯并二氮卓 2-2-酮酮15.15.与奥沙西泮性质相符的是（与奥沙西泮性质相符的是（C C）A.A.体内代谢途径为体内代谢途径为 N-N-去甲基去甲基,3-,3-位羟基化位羟基化,代谢产物仍有镇静催眠作用代谢产物仍有镇
17、静催眠作用B.B.易溶于水几乎不溶于乙醚易溶于水几乎不溶于乙醚C.C.在在酸酸或或碱碱中中加加热热水水解解 ,然然后后经经重重氮氮化化反反应应 ,与与 -萘萘酚酚作作用用生生成成橙橙色色沉沉淀淀D.D.与吡啶硫酸铜试液作用显紫堇色与吡啶硫酸铜试液作用显紫堇色E.E.水溶液加水溶液加 AgN0AgN03 3 析出白色沉淀析出白色沉淀习题习题镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类苯二氮卓类药物药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates1)结
18、构结构2)分类分类3)构效关系构效关系4)体内代谢体内代谢5)理化通性理化通性6)代表药物：苯巴比妥代表药物：苯巴比妥1).巴比妥类药物的结构巴比妥类药物的结构巴比妥酸巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类巴比妥类 Barbiturates2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（1）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 巴比妥巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、
19、抗癫痫抗癫痫 2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（2）名称名称 R1 R2 R3 X作用作用时间时间 用途用途 异戊巴比妥异戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 环己巴比妥环己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠催眠 2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（3）名称名称 R1 R2 R3 X 作用作用时间时间 用途用途 司可巴比妥司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短效短效 1-4h 催眠、催眠、
20、麻醉前麻醉前给药给药 戊巴比妥戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效短效 2-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 2).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（4）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 海索比妥海索比妥Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效超短效 1h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 硫喷妥钠硫喷妥钠 Thiopental sodium C2H5 H-S-Na 超短效超短效 0.75h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 3).巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系酸性解离常数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作
21、用的影响脂水分配系数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响名称名称pKa未解离未解离百分率百分率作用作用巴比妥酸巴比妥酸4.120.052无效无效5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸3.750.022无效无效苯巴比妥苯巴比妥7.2943.70长效长效异戊巴比妥异戊巴比妥7.975.97中效中效戊巴比妥戊巴比妥8.079.92短效短效海索比妥海索比妥8.4090.91超短效超短效1,3-二乙基二乙基-5-乙基乙基-5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸100无效无效脂水分配系数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响（1）lgP值值2.0的药物，易
22、于透过血脑屏障的药物，易于透过血脑屏障5位上需有两个亲脂性取代基，且取代位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为基的碳原子总数为410烯烃取代，体内易氧化，作用时间短烯烃取代，体内易氧化，作用时间短引入卤素，增强作用；引入引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作等，作用丧失用丧失脂水分配系数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响（2）酰胺酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性；若两个酰胺酸性；若两个酰胺N上均引入烷基，则上均引入烷基，则转为惊厥作用转为惊厥作用2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进位羰基氧以硫代替，脂溶性
23、增加，进入入CNS快，起效快；同时也易于再分部快，起效快；同时也易于再分部到其他组织，持续作用时间短。若为到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低三硫代物，则作用降低或消失或消失4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（1）4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（2）4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（3）4).
24、巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）酶促水解开环酶促水解开环4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）脱硫脱硫4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）N脱烃基脱烃基5).巴比妥类药物的理化通性巴比妥类药物的理化通性互变异构性互变异构性酸性酸性易水解性易水解性巴比妥类药物的互变异构巴比妥类药物的互变异构内酰胺内酰胺 Lactam 内酰亚胺内酰亚胺 LactimBarbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim巴比妥类药物的酸性巴比妥类药物的酸性巴比
25、妥类的酸性取决于分子中取代基的巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、数目。未取代、1-取代、取代、5-单取代、单取代、1,3-双取代和双取代和1,5-双取代都具强酸性。双取代都具强酸性。5,5-双双取代呈弱酸性取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。溶液。巴比妥类药物的不稳定性巴比妥类药物的不稳定性易水解开环，速度及产物取决于易水解开环，速度及产物取决于pH及温及温度。随度。随pH及温度的升高，水解加速及温度的升高，水解加速巴比妥类药物的使用限制巴比妥类药物的使用限制疗效确实，生产简便，历史悠久
26、疗效确实，生产简便，历史悠久停药反跳停药反跳成瘾性成瘾性肝酶诱导活性，耐药肝酶诱导活性，耐药过量引起中毒，甚至死亡过量引起中毒，甚至死亡苯巴比妥苯巴比妥5-乙基乙基-5-苯基苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮鲁米那（鲁米那（Luminal）结构特点：5位被乙基和苯基位被乙基和苯基双取代的的环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物。（巴比妥酸）衍生物。1、pKa为为7.4，溶于氢氧化钠或碳酸，溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液钠溶液2、苯巴比妥钠水溶液易溶于水，呈、苯巴比妥钠水溶液易溶于水，呈碱性，碱性，10%钠盐水溶液钠盐水溶液pH为为9.5。可。可作注射用药作注射用药3、Phenobarbital S
27、odium水溶液与酸水溶液与酸性药物接触或吸收空气中性药物接触或吸收空气中CO2，可析，可析出出Phenobarbital沉淀。沉淀。临床应用：临床应用：临床应用：临床应用：长效催眠药、治疗癫痫大发作长效催眠药、治疗癫痫大发作长效催眠药、治疗癫痫大发作长效催眠药、治疗癫痫大发作缺点：缺点：缺点：缺点：成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替。成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替。成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替。成瘾性，常被成瘾性小，更安全的苯二氮卓类代替。3：鉴别反应（苯巴比妥）与铜盐作用能产生类似双缩脲的颜色反应。与吡啶和硫酸铜溶液作用，显紫色。可用于含量测定硝酸汞
28、试液作用产生白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中硝酸银试液作用产生二 银盐白色沉淀（条件是Na2CO3溶液和银盐)习题习题2.从巴比妥类药物的结构可看出它们是（D）A.强碱性 B.中性 C.两性D.弱酸性 E.弱碱性3.与巴比妥类药物的药效有关的主要因素为（A）A.药物的亲脂性 B.药物的稳定性 C.取代基的立体因素 D.1-位取代基 E.分子的电荷密度分布4.与碱成盐后可增加水溶度的药物为（D）A.地西泮 B.奋乃静 C.氯胺酮 D.苯巴比妥 E.吡唑坦5.下列与苯巴比妥性质不符的是（C）A.难溶于水但可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中B.与吡啶硫酸铜溶液作用生成紫堇色络合物C.与吡啶硫酸铜溶液
29、作用生成绿色D.与硫酸和亚硝酸纳反应,产生橙黄色 E.具有互变异构现象,呈酸性 习题习题 下列叙述中哪条与巴比妥类药物的构效关系不符（下列叙述中哪条与巴比妥类药物的构效关系不符（C C）A.A.以硫代替以硫代替 2-2-位碳上的氧原子位碳上的氧原子,药物的起效快药物的起效快,作用时间短作用时间短B.5-B.5-位碳原子上必须没有氢位碳原子上必须没有氢,否则不易透过血脑屏障否则不易透过血脑屏障C.C.适当的脂溶性有利于药效的发挥适当的脂溶性有利于药效的发挥,因此因此 5-5-位的二个取代基碳原子数位的二个取代基碳原子数目之和应为目之和应为9-12 9-12 之间之间D.5-D.5-位取代基与作用
30、时间长短有关。位取代基与作用时间长短有关。E.E.两个氮原子都引入甲基则产生惊厥作用两个氮原子都引入甲基则产生惊厥作用巴比妥类催眠药的作用和持续时间的长短与下列哪些叙述有关（巴比妥类催眠药的作用和持续时间的长短与下列哪些叙述有关（ABCDABCD）A A、与化合物解离度有关、与化合物解离度有关 B B、与化合物脂溶性有关、与化合物脂溶性有关C C、与、与5-5-位取代基是否氧化有关位取代基是否氧化有关 D D、与、与5-5-位双取代碳原子数目有关位双取代碳原子数目有关E E、与化合物水溶性有关、与化合物水溶性有关影响巴比妥类药物镇静催眠作用因素（影响巴比妥类药物镇静催眠作用因素（CDECDE）
31、A A、5-5-位取代基的数目超过位取代基的数目超过10 B10 B、直链酰脲、直链酰脲 C C、Pka D Pka D、脂溶性、脂溶性 E E、5 5位上的取代基位上的取代基镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类苯二氮卓类药物药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物3.其它类镇静催眠药（其它类镇静催眠药（1）醛类醛类氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类喹唑酮类喹唑酮类吡咯酮类吡咯酮类咪唑并吡啶类选择性作用于中枢咪唑并吡啶类选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型苯二氮卓受体亚型BZR1咪唑并吡啶类咪唑并吡
32、啶类唑吡坦唑吡坦 Zolpidem3.其它类镇静催眠药（其它类镇静催眠药（2）内源性促睡眠物质内源性促睡眠物质 促睡眠肽促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide,DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu褪黑素褪黑素 Melatonin第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics1.巴比妥巴比妥类类及其同型物及
33、其同型物2.乙内酰脲类及其同型物乙内酰脲类及其同型物3.苯二氮卓类苯二氮卓类4.二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类5.脂肪羧酸类脂肪羧酸类6.磺酰胺类磺酰胺类7.其它类型其它类型1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作年用于抗大发作 过量引发惊厥过量引发惊厥甲苯比妥甲苯比妥 Mephobarbital 1935年年美沙比妥美沙比妥 Metharbital 1952年年1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮扑米酮 Primidone 19
34、54年上市年上市 毒性降低毒性降低 抗惊谱广抗惊谱广2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）乙内酰脲类乙内酰脲类 Hydantoins苯妥因（钠）苯妥因（钠）Phenytoin(sodium)1938年上市年上市 大发作，精神运动型发作大发作，精神运动型发作 诱发小发作诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥因美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因乙苯妥因 Ethotoin 1947年年 1957年年2、乙内酰脲类
35、及其同型抗癫痫药、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）噁唑烷双酮类噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮甲乙双酮 Paramethadione 1946年年 1949年年 小发作小发作 肝、肾、骨髓毒性大肝、肾、骨髓毒性大2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 Succinimides苯琥胺苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺甲琥胺 Methsuximide 1953年年 1957年年乙琥胺乙琥胺 Ethosuximide 1960年年 小发作首选小发作首选2、乙内酰脲类及其同型抗
36、癫痫药、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）开环类似物开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲 Phenacemide 1951年年结构类型结构类型替换部分替换部分X代表药物代表药物巴比妥类巴比妥类 Bariturates苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital乙内酰脲类乙内酰脲类Hydantoins苯妥因钠苯妥因钠 Phenytoin sodium噁唑烷双酮类噁唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮Trimethadione丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 Succinimides乙琥胺乙琥胺Ethosuximide开环类似物开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲Phenacemide3、苯二氮卓类抗癫
37、痫药、苯二氮卓类抗癫痫药地西泮地西泮 Diazepam 氯巴詹氯巴詹 Clobazam硝西泮硝西泮 Nitrozepam氯硝西泮氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮劳拉西泮 Lorazepam4、二苯并氮杂卓类抗癫痫药、二苯并氮杂卓类抗癫痫药 卡马西平卡马西平 奥卡西平奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine1974年上市，广谱抗惊年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性肝、造血系统毒性5、脂肪羧酸类抗癫痫药（、脂肪羧酸类抗癫痫药（1）丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酰胺丙戊酰胺 Sodium
38、valproate Valpromide1978年，广谱低毒年，广谱低毒增加脑内增加脑内GABA浓度浓度5、脂肪羧酸类抗癫痫药（、脂肪羧酸类抗癫痫药（2）GABA体内生物合成及代谢体内生物合成及代谢5、脂肪羧酸类抗癫痫药（、脂肪羧酸类抗癫痫药（3）拟拟GABA药物药物卤加比卤加比 Halogabide 加巴喷丁加巴喷丁 Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调Halogabide的脑内代谢的脑内代谢5、脂肪羧酸类抗癫痫药（、脂肪羧酸类抗癫痫药（3）GABA氨基转移酶抑制剂氨基转移酶抑制剂氨己烯酸氨己烯酸 Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫顽固型癫痫，伴
39、智障型癫痫6、磺酰胺类抗癫痫药、磺酰胺类抗癫痫药7、其它类型抗癫痫药（、其它类型抗癫痫药（1）7、其它类型抗癫痫药（、其它类型抗癫痫药（2）苯妥英钠 5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐又名大伦丁钠是治疗癫痫大发作和部分发作的首选药物 1 1、钠盐具有吸湿性、钠盐具有吸湿性：钠盐具有吸湿性，放置空气中容易钠盐具有吸湿性，放置空气中容易吸收吸收COCO2 2而析出而析出苯妥英，水溶液呈苯妥英，水溶液呈碱性碱性。2 2、苯妥英钠的鉴别反应：、苯妥英钠的鉴别反应：加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀，但不溶加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀，但不溶于氨溶液中；吡啶硫酸铜溶液于氨溶液中；吡啶硫酸铜溶液 作用生
40、成作用生成蓝蓝色络盐。（用于鉴别色络盐。（用于鉴别PhenytoinPhenytoin Sodium Sodium与巴比妥类药物）。与巴比妥类药物）。3 3、苯妥英钠的水解、苯妥英钠的水解 ：（环状酰脲结构）与碱加热可以分解产生二苯（环状酰脲结构）与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（供鉴别）基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（供鉴别）苯妥英钠习题苯妥英钠习题习题因易吸收CO2，在用前才能配制的注射剂为A、盐酸氯丙嗪 B、艾司唑仑 C C、苯妥英钠 D、氟西汀 E、氟哌啶醇苯妥英钠的性质和作用与下列哪些项相符A A、为酰脲类化合物 B B、本品
41、水溶液显碱性C C、水溶液露置空气中吸收CO2析出白色沉淀D D、为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药E、与吡啶硫酸铜试液反应，生成紫色络合物下列叙述中哪些与丙戊酸钠相符（ABD）A、为广谱抗癫痫药B、作用机制：抑制-氨基丁酸（GABA）的代谢，使脑内GABA水平提高C、在空气中易吸收二氧化碳，使水溶液混浊D、5%水溶液的PH为7.5-9.0E、易溶于乙醇，难溶于水第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs发展历史发
42、展历史20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年年FDA正式通过正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药烟肼成为现代
43、第一个抗抑郁药发展历史发展历史1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年年Carlsson的研究成果，的研究成果，5-羟色胺再摄取羟色胺再摄取抑制剂，抑制剂，2000年年Nobel奖。奖。1987年氟西汀上市，年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名年全球最畅销药品第二名1954年年FDA批准氯丙嗪正式上市批准氯丙嗪正式上市1954年年“神奇的药物神奇的药物”眠尔通，第一棵眠尔通，第一棵“摇钱树摇钱树”1961年利眠宁上市，前所未有的成功年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药为广泛的处方
44、药身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的人类对于镇静药的需求是永无止境的精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精（抗精神分裂症药神分裂症药 Antischizophrenic drugs）二、抗焦虑药二、抗焦虑药 Antianxiety drugs三、抗抑郁药三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药四、抗燥狂药 Antimanic drugs一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsych
45、otic drugs-1（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）1.吩噻嗪类吩噻嗪类 Phenothiazines2.噻吨类噻吨类 Thioxanthenes3.丁酰苯类丁酰苯类 Butyrophenones4.二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-2（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）5.苯酰胺类苯酰胺类 Benzamides6.二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类卓类 Dib
46、enzodiazepines and Dibenzoxazepines7.氢化吲哚酮类氢化吲哚酮类 Hydroindolones8.抗精神病药新进展抗精神病药新进展1、吩噻嗪类、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药抗精神病药1)、结构及作用、结构及作用2)、构效关系、构效关系3)、体内代谢、体内代谢4)、稳定性、稳定性5)、代表药物：盐酸氯丙嗪、代表药物：盐酸氯丙嗪1)、吩噻嗪类药物的结构及作用、吩噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药异丙嗪异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物药名药名R1R2作用
47、强度作用强度氯丙嗪氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪乙酰丙嗪 AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐位含硫取代基主要用于止吐2)、吩噻嗪类药物的构效关系（、吩噻嗪类药物的构效关系（2）烷基侧链的改变烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构个碳原子是基本结构特特征征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或
48、哌啶基，其中含哌嗪侧基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强链的作用较强2)、吩噻嗪类药物的构效关系（、吩噻嗪类药物的构效关系（3）吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代等取代母核氮原子可用母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类取代，衍生出噻吨类 与多巴胺受体之间以与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应三点相互适应 立体专属性：立体专属性：B区区 C区区 A区区 B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体取代产生光
49、学异构体,一般左旋体作用一般左旋体作用右旋体右旋体与多巴胺受体结合：与多巴胺受体结合：C区吩噻嗪环沿区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠多巴胺部分重叠 A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应区侧链碱性基团与受
50、体一窄槽相适应3)、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）5)、吩噻嗪类药物的稳定性、吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人可致病人光化毒光化毒反应反应奋乃静奋乃静4-3-（2-氯吩噻嗪-10-基）-丙基-哌嗪乙醇过非那嗪。结构特点：结构特点：以碱性哌嗪环置换其侧链二甲氨基以碱性哌嗪环置换其侧链二甲氨基 发现另一吩噻嗪类化合物发现另一吩噻嗪类化合物理化性质：理化性质：1 1、与、与Chlor