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1、第九章第九章 脂肪性肝病脂肪性肝病 学习目标掌握脂肪性肝病的临床表现、诊掌握脂肪性肝病的临床表现、诊断及鉴别诊断断及鉴别诊断熟悉脂肪性肝病的病理特点、检熟悉脂肪性肝病的病理特点、检查方法、处理原则查方法、处理原则了解脂肪性肝病的病因和发病机了解脂肪性肝病的病因和发病机制制 脂肪性肝病是指脂肪脂肪在肝脏过度沉积沉积的临床病理综合征。临床上脂肪性肝病分为非酒非酒精性精性脂肪性肝病和酒精性酒精性脂肪性肝病.第一节第一节 非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病是指除除酒酒精精外外其他因素引起的肝肝损损害害，以弥漫性肝细胞大大泡泡性性脂脂肪肪变变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂
2、肪性肝病以及由其演变的脂脂肪肪性性肝肝炎炎和和肝肝硬化硬化。肥肥胖胖、2 2型型糖糖尿尿病病、高高脂脂血血症症等单独或共同成为NAFLD最常见的易感因素，称为原原发发性性因因素素。胃肠道术后、全胃肠外营养、药物、营养不良、工业及环境因素也可导致本病，称为继发因素继发因素。本病发病机制复杂，目前提出“两次打击两次打击”学说：第一次打击主要是胰胰岛岛素素抵抵抗抗，引起良性的肝细胞内脂质沉积；细胞内脂质特别是三酰甘油沉积是形成NAFLD的一个先决条件。病因和发病机制第二次打击主要是氧氧应应激激和脂脂质质过过氧氧化化，是疾病进展的关键。氧氧应应激激状状态态是指活性氧(ros)及其代谢产物的产生超过对其
3、防御或去毒能力，即促氧化物之间的动动态态平平衡衡失失调调。各种不同病因引起氧游离基或ROS形成增多以及脂肪酸氧化障碍，导致肝细胞脂肪沉积。持持久久大大量量的的ROSROS产产生生引起脂质过氧化反应，形成脂脂质质过过氧氧化化产产物物（IPO）,导致脂肪性肝病发生炎症、坏死和纤维化。病理改变病理改变 NAFLD的病理改变以大泡性大泡性为主的肝细胞脂肪变性为特征。根据肝内脂肪变、炎症和纤维化的程度，将NAFLD分为单纯性脂肪性肝病脂肪性肝病、脂肪性肝炎脂肪性肝炎、脂肪性肝硬脂肪性肝硬化化。临床表现临床表现 NAFLD起病隐匿隐匿，发病缓慢缓慢，常无症状常无症状。少数患者可有乏力、右上腹轻度不适、肝区
4、隐痛或上腹胀痛等非特异症状。严严重重脂肪性肝炎脂肪性肝炎可出现黄疸、食欲缺乏、恶心、呕吐等症状。部分患者可有肝大。发展至肝硬化失代偿期则临床表现与其他原因所致肝硬化相似。实验室和其他检查实验室和其他检查 1.血清学检查 血清氨基转移酶和谷氨酰转肽酶（GGT）水平正常或轻、中度升高（小于小于5 5倍倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基转移酶（ALTALT）升高为主。2.影像学检查 B型超声检查超声检查是诊断脂肪性肝病重重要而实用的手段要而实用的手段。CT特异性强，平扫肝脏密度普遍降低，肝、脾CT平扫密度比值比值11可明确脂肪性肝病的诊断，根据肝、脾CT密度比值可判断脂肪性肝病的程度。3.肝穿刺活组织
5、检查 肝穿刺活组织检查仍然是确确诊诊NAFLDNAFLD的主要方法的主要方法。诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断（一）临床诊断标准 凡具备下列第1-5项和第6或第7项任何一项者即可诊断为NAFLD。无饮酒史无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周低于140g,女性每周低于70g;除外病毒性肝炎除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪性肝病的特定疾病；除原发性疾病的临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾大乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾大等非特异性症状及体征；可有体重超重体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂代谢紊乱、高血压等代谢综合征相关组分；血清氨基转移酶和GGTG
6、GT水平可有轻、中度增高（小小于于5 5倍倍正常值上限），通常以ALTALT增增高高为为主主；肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪性肝病的影影像像学学诊诊断断标标准准；肝肝活活体体组组织织检检查查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。（二）鉴别诊断 1.酒精性肝病酒精性肝病 一般发生于每天饮酒量每天饮酒量超过40g40g（女性20g）的长期酗酒者，而NAFLD常无饮酒史；血清胆红素水平较高胆红素水平较高，AST/ALTAST/ALT2 2,病情较重，而NAFLD常无症状，AST/ALT1；组织学检查常见Mallory小体、胆管增生、巨大线粒体等，而NAFLD常不明显。2.慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝
7、炎 多有疲乏、食欲缺乏、黄疸、上腹不适、肝区疼痛、肝大、蜘蛛痣等表现，肝炎病毒标志物阳性，肝活组织检查可鉴别。治治 疗疗 1.针对危险因素的治疗 通过控制饮食、运动、减轻体重、改善胰岛素抵抗和调整血脂紊乱，是治疗NAFLD的最重要措施。2.药物治疗 目前临床用于治疗NAFLD的药物，疗疗效不肯定效不肯定。必需磷脂具有膜稳定作用，熊去氧胆酸熊去氧胆酸（UDCA）具有改善胆流、增加胆汁中脂质的分泌、膜稳定、细胞保护、抗凋亡和免疫调节等作用。维生素维生素E E、还原型谷胱甘肽等具有抗氧化作用，可减轻氧化应激反应，可常规用于脂肪型肝炎治疗。3.肝移植 主要用于NAFLD发展至晚期肝硬化、肝衰竭、门静脉
8、高压及其并发症、肝癌。预后与预防预后与预防 单纯性脂肪性肝病如积极治疗，可完全恢复。脂肪性肝炎如能及早发现、积极治疗多可恢复。近年国外的前瞻性研究显示，部分脂肪性肝炎可发展为肝发展为肝硬化。硬化。早期发现、积极治疗早期发现、积极治疗单纯性脂肪性肝病和脂肪性肝炎是预防脂肪性肝硬化的根本措施。第二节 酒精性肝病 酒精性肝病是由于长期大量饮酒所致的肝脏疾病。初期通常表现为脂肪肝脂肪肝，进而可发展成酒精性肝酒精性肝炎炎、酒精性肝纤维化肝纤维化和酒精性肝硬化肝硬化。严重酗酒时可诱发广泛肝细胞坏死或肝衰竭。病因和发病机制病因和发病机制 乙醇对肝损害的机制尚未完全阐明，可能涉及下列多种机制:乙醇的中间代谢物
9、乙醛乙醛是高度反应活性分子，能与蛋白质结合形成乙醛乙醛-蛋白加合物蛋白加合物，后者不但对肝细胞有直接损伤作用，而且可以作为新抗原新抗原诱导细胞及体液免疫反应，导致肝细胞受免疫反应的攻击；乙醇代代谢谢的的耗耗氧氧过程导致小叶中央区缺缺氧氧；乙醇在MEOS途径中产生活活性性氧氧对肝组织的损害；乙醇代谢过程消耗NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）使NADH增加，导致NAD的生化反应减弱而依赖NADH的生化反应增高，这一肝内代谢的紊乱可能是导致高高脂脂血血症症和和脂脂肪肪肝肝的原因之一；肝脏微循环障碍和低氧血症，长期大量饮酒者血液中酒精浓度过高，肝内血血管管收收缩缩、血血流流减减少少、血血流流动动力力学学紊
10、紊乱乱、氧氧供供减减少少，以以及及酒酒精代谢氧耗精代谢氧耗增加，进一步加重低氧血症，导致肝功能恶化。病理改变病理改变 基本病理变化为大泡性大泡性或大泡性为主小泡性小泡性的混合肝细胞脂肪变性脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，可分为酒精性脂肪肝脂肪肝、酒精性肝炎肝炎、酒精性肝纤维化肝纤维化和酒精性肝硬化肝硬化。临床表现临床表现 因饮酒的方式、个体对乙醇的敏感性以及肝组织损伤的严重程度不同而有明显的差异。症状一般与饮酒量量和酗酒时间长短时间长短有关，患者可在长时间内没有任何症状和体征。1.酒精性脂肪肝酒精性脂肪肝 常无症状或症状轻微，可有乏力、食欲缺乏、右上腹隐痛或不适。肝脏有不同程
11、度的肿大。2.酒精性肝炎酒精性肝炎 临床表现差异较大，与组织学损害程度相关。常发生在近期（数周至数月）大量饮酒后，出现全身不适、食欲缺乏、恶心呕吐、乏力、肝区疼痛等症状。可有低热、黄疸、肝大并有触痛。严重者可并发急性肝衰竭。3.酒精性肝硬化酒精性肝硬化 其临床表现与其他原因引起的肝硬化相似，以门静脉高压为主要表现。可伴有慢性酒精中毒的其他表现如精神神经症状、慢性胰腺炎等。实验室和其他检查实验室和其他检查 1.血象及生化检查 酒精性脂肪肝可有血清门冬氨酚基转移酶（AST）比ALT升高明显，AST/ALTAST/ALT常大于常大于2 2，但ATSATS和和ALTALT值常小于小于500U/L500
12、U/L，否则，应考虑是否合并有其他原因引起的肝损害。GGT、总胆红素（TBIL）、凝血酶原时间（PT）和平均红细胞比容（MCV）等指标也可有不同程度的改变，联合检测有助于诊断酒精性肝病。2.影像学检查 B型超声超声检查可见肝实质脂肪侵肝实质脂肪侵润润的改变，多伴有肝脏体积增大体积增大。CT平扫检查可准确显示肝脏形态改变及分辨密度变化。脂肪肝密度明显密度明显降低降低，肝与脾肝与脾CTCT值之比值之比1 1，有助于酒精性肝病的早期诊断。发展至酒精性肝硬化时检查各项检查发现与其他原因引起的肝硬化相似。3.病理学检查 肝活组织检查是确定酒精性肝病及分期分级分期分级的可靠方法可靠方法，是判断其严重程度和
13、预后的重要依据。但很难与其他病因引起的肝损害鉴别。饮酒史饮酒史是诊断酒精性肝病的必备依据，应详细询问患者饮酒的种类、每天摄入量、持续饮酒时间和饮酒方式等。（一）诊断思路是否存在存在肝病；肝病是否与饮酒有关饮酒有关；是否合合并并其他肝病；如确定为酒精性肝病，则其临床病理属哪一阶段哪一阶段；可根据饮酒史饮酒史、临床表现表现及有关实验实验室室和其他检查进行分析。必要时肝穿刺肝穿刺活组织检查可确定诊断。诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断（二）（二）我国诊断标准我国诊断标准 长期长期饮酒史，一般超过5 5年年，折合乙醇量男性40g/d40g/d,女性20g/d20g/d;或2周内有大量饮酒史，折合乙醇量80g
14、/d80g/d.非特异性非特异性，可无症状，或有乏力、食欲缺乏、右上腹隐痛、黄疸等；随着病情加重，可有精神神经症状及肝掌、蜘蛛痣等。3.AST、ALT、GGT、TBIL、PT和MCV等升高，禁酒禁酒后都可明显下降下降，常4周内恢复正常；AST/ALTAST/ALT2 2有助于诊断。4.肝脏B型超声及CT检查有典型表现。5.排除病毒性肝炎、药物性肝炎、中毒性肝炎等。符合1、2、3项和第5项或第1、2、4项和第5项可诊断为酒精性肝病；仅符合1、2项和第5项可疑诊为酒精性肝病。（三）鉴别诊断（三）鉴别诊断 1.非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病 详见第一节鉴别诊断。2.病毒性肝炎病毒性肝炎 多有疲
15、乏、食欲缺乏、黄疸、上腹不适、肝区疼痛、肝大、蜘蛛痣等表现，肝炎病毒肝炎病毒标志物阳性标志物阳性，肝活组织检查可鉴别。3.药物性肝炎药物性肝炎 发病前常有应用损害肝脏药物应用损害肝脏药物的病史，而无饮酒史，可有乏力、恶心、呕吐、上腹不适、黄疸等，可伴有发热、关节痛或淋巴结增大等，通过肝活检可鉴别。治疗治疗 1.戒酒 戒酒戒酒是治疗酒精性肝病的关键关键。如仅为酒精性脂肪肝，戒酒4-64-6周后周后脂肪肝可停止进展，最终可恢复正常。彻底戒酒可使轻、中度的酒精性肝炎临床症状、血清氨基转移酶升高乃至病理学改变逐渐减轻，而且酒精性肝炎、纤维化及肝硬化患者的存活率明显提高。2.营养支持 长期嗜酒者，常继发
16、营养不良。所有在戒酒的基础上应给予高热量、高蛋白、低脂饮食，并补充多种维生素（如维生素B，维生素C，维生素K及叶酸）。3.药物治疗 多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱可稳定肝窦内皮细胞膜和肝细胞膜，降低脂质过氧化，减轻肝细胞脂肪变性及其伴随的炎症和纤维化。美他多辛有助于改善酒精中毒。糖皮质激素糖皮质激素用于治疗酒精性肝病尚有争论，但对重症酒精性肝炎可缓解症状，改善生化指标。其他药物（如还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽）有一定的疗效。4.肝移植 严重酒精性肝硬化患者可考虑肝移植，但要求患者肝移植前戒酒3-6个月，并且无严重其他脏器的酒精性损害。预后与预防预后与预防 酒精性脂肪肝脂肪肝一般预后良好良好，戒酒后可完全恢复。酒精性肝炎如能及时戒酒和治疗，大多可恢复；若不戒酒，酒精性脂肪肝可直接或经酒精性肝炎阶段发展为酒精性肝硬化。少量饮酒或戒酒，并给予足够的营养支持。