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1、非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊疗指南和酒精性肝病诊疗指南背背景景2001年年8月中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学月中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组成立组成立2001年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊断标准（草案）中华肝脏病杂志诊断标准（草案）中华肝脏病杂志2001;9(6):3252003年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊断标准中华肝脏病杂志诊断标准中华肝脏病杂志2003;11(2):712002年年5月和月和2005年年6月分别召开了月分别召开了2次全国脂次全国脂肪肝和酒精性肝病学术研讨会肪
2、肝和酒精性肝病学术研讨会2006年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病诊疗指南中华肝脏病杂志诊疗指南中华肝脏病杂志2006;14(3):161诊疗指南诊疗指南本指南旨在帮助医师对本指南旨在帮助医师对NAFLD和和ALD诊治作诊治作出正确决策，并非强制性标准出正确决策，并非强制性标准也不可能包括或解决该病诊治中的所有问题也不可能包括或解决该病诊治中的所有问题临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自
3、己虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案的知识和经验，制定合理的诊疗方案由于由于NAFLD和和ALD研究进展迅速，本指南仍研究进展迅速，本指南仍将根据需要不断更新和完善将根据需要不断更新和完善证据等级证据等级定定义义I随机对照试验随机对照试验II-1非随机对照试验非随机对照试验II-2分组或病例对照分析研究分组或病例对照分析研究II-3多时间系列，明显非对照实验多时间系列，明显非对照实验III专家、权威的意见和经验，流行专家、权威的意见和经验，流行病学描述病学描述推荐意见的证据分级推荐意见的证据分级 FLD统一发病机制学说统一发病机制学说“二次打击二次打击”
4、理论理论两次打击的组成两次打击的组成初次打击：胰岛素抵抗（初次打击：胰岛素抵抗（IR）/线粒体功能不全引起脂线粒体功能不全引起脂肪肝肪肝二次打击：氧应激二次打击：氧应激/脂质过氧化引起坏死、炎症、纤维脂质过氧化引起坏死、炎症、纤维化化“两次或多次打击两次或多次打击”的潜在意义的潜在意义不同病因可产生类似的组织学改变不同病因可产生类似的组织学改变部分部分FLD患者，不论其何病因从不进展为脂肪性肝炎患者，不论其何病因从不进展为脂肪性肝炎不同病因脂肪性肝炎、纤维化的发生率及严重度有差不同病因脂肪性肝炎、纤维化的发生率及严重度有差异异FLD命名系统命名系统AGA,2002组织学命名组织学命名1、脂肪肝
5、（程度）脂肪肝（程度）2、脂肪性肝炎脂肪性肝炎（1）分级：坏死炎症活动度）分级：坏死炎症活动度（2）分期：纤维化程度）分期：纤维化程度临床病因命名临床病因命名酒精酒精胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulinresistance.IR)药物药物脂质紊乱脂质紊乱毒物中毒毒物中毒减重减重（快速减重（快速减重/消瘦）消瘦）特发性特发性ALD和和NAFLD病变的特点病变的特点ALD（）（）NAFLD（）（）病变肝细胞病变肝细胞1565肝小叶炎症肝小叶炎症8554门脉周围纤维化门脉周围纤维化330重度重度Mallory小体小体163糖原核糖原核776胆小管增生胆小管增生9653纤维化纤维化/肝硬化肝硬化633
6、8纤维化类型纤维化类型星形纤维化星形纤维化细胞周围细胞周围/静脉周围纤维化静脉周围纤维化Fong等等2000;Sugimotom等等2003ASH和和NASH的临床特点的临床特点ASHNASH年龄年龄不定不定较高较高肥胖肥胖较少（较少（29%）多见（）多见（71%）糖尿病糖尿病较少（较少（23%）多见（）多见（78%）临床症状临床症状多见（多见（88%）较少（较少（23%）ALT/AST1不定不定常见常见Falck-yeter等等2001，Sugimotom等等2003FLD的肝脏病变:AASLD专题研讨会总结(2003)肥胖肥胖/糖尿病糖尿病正常肝正常肝50-70%脂肪变脂肪变20-30%N
7、ASH/纤维化纤维化2-5%肝硬化肝硬化？肝细胞癌肝细胞癌NAFLD临床诊断标准临床诊断标准凡具备下列第凡具备下列第15项和第项和第6或第或第7项中任何一项者项中任何一项者1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周，女性每周45岁，合并内脏型肥胖、岁，合并内脏型肥胖、II型糖尿病、血清型糖尿病、血清TG和和ALT长期反复增高，长期反复增高，ASTALT1者者戒酒后不能解释的临床或生化异常表现者戒酒后不能解释的临床或生化异常表现者肥胖减少原有体重肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续存在者后肝酶学异常仍持续存在者经相关治疗半年以上，生化经相关治疗半年
8、以上，生化/影像学检查初期反应甚至恶影像学检查初期反应甚至恶化者化者灶性脂肪肝灶性脂肪肝探明某些少见疾病，如血色病、探明某些少见疾病，如血色病、wilson疾病疾病伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝病、自身伴同相关肝脏疾病（如慢性丙型肝炎、药物性肝病、自身免疫性肝病等）或疑多病因引起者免疫性肝病等）或疑多病因引起者肝活检的费用与风险的评估肝活检的费用与风险的评估亚洲成人亚洲成人BMI标准及相关疾病危险性标准及相关疾病危险性分类分类BMI(Kg/m2)相关疾病危险性相关疾病危险性体重过低体重过低18.5低，但其他疾病危险低，但其他疾病危险性增加性增加正常范围正常范围18.5-22.9平均
9、水平平均水平超重超重23增加增加轻度肥胖轻度肥胖25-29.9中度增加中度增加重度肥胖重度肥胖30严重增加严重增加代谢及肝生化功能监测指标代谢监测指标 血糖（空腹，餐后2h),HbA1C，胰岛素，血压，BMI，腰围，腰/臀血脂谱（FFA，TC，HDL-C,LDL-C,TG），微量白蛋白尿，血肌酐，CRP氧应激标志物的检测GSH,GSH/GSSH,GST,SOD,亚硝基琉醇（S-NO），MDA,LPOAGA建议的血清肝功能生化试验ALT,AST,GGT,胆红素，ALP,PT,白蛋白，胆汁酸，5-核苷酶，LDHNAFLD的治疗对策基本治疗基本治疗防治原发疾病防治原发疾病/相关危险因素相关危险因素基
10、础治疗：行为治疗、饮食调整及运动基础治疗：行为治疗、饮食调整及运动药物辅助治疗药物辅助治疗防治肝内炎症、坏死、纤维化防治肝内炎症、坏死、纤维化终末期肝病治疗终末期肝病治疗肝移植肝移植行为治疗纠正心理和生活方式的偏差纠正不良行为的基本要求：戒酒、戒烟、避免滥用药物、纠正不良饮食行为、生活行为和调整心态简要心理治疗6项要素（FRAMES）反馈信息、责任心、劝告、选择矫正方法（menu）、同情、自我验效生活方式特点（包括日常生活方式、饮食、运动、体重日记/自答问卷分析评估饮食调整调整方案能量摄入要求、饮食模式、膳食结构及食物选择的建议能量摄入过剩或维持标准体重一般维持在/kg/d成人肥胖者每日热量摄
11、入减少500-1000(1=418KJ)或每日耗能基础上减去400，减少7700摄入，可减少g脂肪膳食结构蛋白质占15%-20%，碳水化合物，脂肪30%单双糖摄入10克/天饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸均102cm，女性，女性85cmHDL-C：男性，女性：男性，女性血压血压130/85mmHg空腹血糖空腹血糖参照国际糖尿病联盟（参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标推荐代谢综合征的治疗目标参照国际糖尿病联盟（参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标推荐代谢综合征的治疗目标参照国际糖尿病联盟（参照国际糖尿病联盟（IDF)2005推荐代谢综合征的治疗目标推荐
12、代谢综合征的治疗目标NAFLD的减肥药临床试验的减肥药临床试验西布曲明西布曲明奥利司他奥利司他例数例数1312体重体重10.2%8.4%IR47%40%AST41%39%ALT59%58%GGT27%25%B超脂肪变超脂肪变118ALP9%14%SabuncuT,etal.RomJGastroenterology2003;12:189奥利司他对奥利司他对NASH的的临床试验报道临床试验报道治疗前治疗前治疗后治疗后P值值BMI43.439.8.007HbA1c7.145.95.021ALT9354.009AST7948.008脂肪变改善数脂肪变改善数6纤维化改善数纤维化改善数310例肥胖例肥胖N
13、ASH患者，男患者，男4例，女例，女6例，治疗例，治疗6月月HarrisonSA,etal.AlimentPharmacolTher2004;20:623减肥药应用注意点减肥药应用注意点合理的目标是合理的目标是6个月减重个月减重10合理的减重速率为周合理的减重速率为周成人成人1.2kg/周，儿童周，儿童0.5kg/周周成人成人0.45kg/月为无效月为无效过快（周或过快（周或5kg/月）可加剧肝内炎症和纤维化，恶月）可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率化肝功能，并增加胆石发生率自我验效及监测措施自我验效及监测措施西布曲明慎用于高血压、冠心病、充血性心力衰西布曲明慎用于高血压、冠
14、心病、充血性心力衰竭、心律失常和有中风史竭、心律失常和有中风史随机对照开放临床研究随机对照开放临床研究185例糖尿病性脂肪肝患者（例糖尿病性脂肪肝患者（B超诊断）超诊断）对照组（对照组（60例）：给予饮食控制、适当锻例）：给予饮食控制、适当锻炼、常规口服降糖药物炼、常规口服降糖药物易善复组（易善复组（125例）：上述治疗加易善复口例）：上述治疗加易善复口服，每天服，每天3次，每次次，每次2粒粒疗程疗程:84天天Med J Qilu 2000;15(4)多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱(II-1)人数人数人数人数结论：易善复治疗组显效、有效率显著高于对照组，结论：易善复治疗组显效、有效率显著高于对照
15、组，统计学有显著差异统计学有显著差异。多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱(II-1)维生素维生素E（II-3)一项一项NASH儿童患者（儿童患者（11例）非对照试验给予维例）非对照试验给予维生素生素E（4001200IU/日）日）4-10月月治疗前治疗前治疗后治疗后P值值BMIkg/m(2)32.8+/-3.832.5+/-4.40.05ALTIU/L175+/-10640+/-26.001ASTIU/L104+/-6133+/-11.002ALPIU/L279+/-42202+/-6680g/d。但应注意性。但应注意性别、遗传易感性等因素的影响别、遗传易感性等因素的影响2.临床症状为非特异性，可无
16、症状，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏临床症状为非特异性，可无症状，或有右上腹胀痛，食欲不振、乏力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、力、体重减轻、黄疸等；随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征肝掌等症状和体征3.AST、ALT、GGT、总胆红素、总胆红素、PT和和MCV等指标升高，禁酒后这等指标升高，禁酒后这些指标可明显下降，通常些指标可明显下降，通常4周内基本恢复正常，周内基本恢复正常，AST/ALT2，有助，有助于诊断于诊断4.肝脏肝脏B超或超或CT检查有典型表现检查有典型表现5.排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤
17、等符合第符合第1、2、3项和项和5项或第项或第1、2、4项和项和5项可诊断酒精性肝病；仅符合项可诊断酒精性肝病；仅符合第第1、2项和项和5项可疑诊酒精性肝病项可疑诊酒精性肝病酒精量换算公式为：酒精量换算公式为：g=饮酒量（饮酒量（ml）酒精含量（酒精含量（%）符合酒精性肝病临床诊断标准者，符合酒精性肝病临床诊断标准者，其临床分型诊断如下其临床分型诊断如下轻症酒精性肝病：轻症酒精性肝病：肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查基本肝脏生物化学、影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常正常或轻微异常酒精性脂肪肝：酒精性脂肪肝：影像学诊断符合脂肪肝标准，血清影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT、AST可
18、轻可轻微异常微异常酒精性肝炎：酒精性肝炎：血清血清ALT、AST或或GGT升高，可有血清升高，可有血清TBil增高。重增高。重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷、肺炎、急性肾功能衰症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷、肺炎、急性肾功能衰竭、上消化道出血，可伴有内毒素血症竭、上消化道出血，可伴有内毒素血症酒精性肝纤维化：酒精性肝纤维化：症状及影像学无特殊。未做病理检查时，应结症状及影像学无特殊。未做病理检查时，应结合饮酒史、血清纤维化标志物（透明质酸、合饮酒史、血清纤维化标志物（透明质酸、型胶原、型胶原、型胶原、层型胶原、层黏连蛋白）、黏连蛋白）、GGT、AST/ALT、胆固醇、载脂蛋
19、白、胆固醇、载脂蛋白-A1、TBil、2巨巨球蛋白、铁蛋白、稳态模式胰岛素抵抗等改变，这些指标十分敏感，球蛋白、铁蛋白、稳态模式胰岛素抵抗等改变，这些指标十分敏感，应联合检测应联合检测酒精性肝硬化：酒精性肝硬化：有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变ALD流行病学的主要特点流行病学的主要特点全球酒精中毒全球酒精中毒70年代最高，年代最高，80年代年代，9090年代再度年代再度。青。青年及女性有增高趋势。年及女性有增高趋势。我国我国9090年代年代ALDALD较较8080年代前增加年代前增加3030倍，作为肝硬化病因约倍，作为肝硬化病因约5 5111
20、1浙江浙江1823718237例流调，例流调，40g40g，5 5年，年，ALDALD为为轻症，轻症，西安西安36133613例流调例流调AFAF患病率患病率20g/d20g/d为，为，40g/d 40g/d为；为；55 5年为年为重度饮酒（重度饮酒（80 80160g/d160g/d）8 8天后就可出现天后就可出现AFAF；5 51010年年10103535为为ASHASH，8 82020为为ACAC肥胖者饮酒肥胖者饮酒AFAF风险率增加倍，饮酒后发胖风险率增加倍。风险率增加倍，饮酒后发胖风险率增加倍。慢性嗜酒者慢性嗜酒者ALD的演变的演变030正常肝正常肝60-100%脂肪肝脂肪肝20-3
21、0%ASH10%肝纤维化肝纤维化/肝硬化肝硬化Day,2003ALD肝纤维化的非创伤性预测评估肝纤维化的非创伤性预测评估Fibrotest2MA、肝珠蛋白、ApoA1、GGT、胆红素、年龄、性别此7项为FTFTALT组成FTATLaine指数指数HA6月、胆固醇月、胆固醇欧洲肝纤维化组（欧洲肝纤维化组（ELFG）模型）模型年龄、HA、PIIINP、TIMP-1Fibrometer血小板、凝血酶原指数、AST、A2M、透明质酸、尿素氮、年龄肝功能储备的评估肝功能储备的评估Child-Turcotte-Pugh(CTP)分级分级:腹水、胆红素、凝血酶原时间、白蛋白和肝性脑病腹水、胆红素、凝血酶原时
22、间、白蛋白和肝性脑病C级（级（10分）在年内死亡分）在年内死亡终末期肝病预后模型（终末期肝病预后模型（MELD）肌酐、胆红素和凝血酶原时间国际标准化比值肌酐、胆红素和凝血酶原时间国际标准化比值评分在评分在640分范围对应于分范围对应于90的的3个月生存率个月生存率Maddrey判别函数（判别函数（DF)DF4.6PT（s）差值）差值TBil（mg/dl）DF32者者3个月内死亡率高个月内死亡率高酒精性肝病的治疗对策酒精性肝病的治疗对策戒酒和营养支持戒酒和营养支持控制高代谢状态、炎症、细胞因子失调、氧应激控制高代谢状态、炎症、细胞因子失调、氧应激对症治疗酒精性肝硬化及其并发症对症治疗酒精性肝硬化
23、及其并发症肝移植肝移植戒戒酒酒每周至少应两天以上不能喝酒每周至少应两天以上不能喝酒酒精性脂肪性肝病完全戒酒酒精性脂肪性肝病完全戒酒2-4周后，绝大周后，绝大多数可表现组织学和肝功能明显改善，甚多数可表现组织学和肝功能明显改善，甚至可恢复正常至可恢复正常对慢性酒精性肝炎，戒酒对慢性酒精性肝炎，戒酒3-6月后，肝功能月后，肝功能大多恢复正常。大多恢复正常。约约50%的酒精性肝炎在完全戒酒或饮酒量的酒精性肝炎在完全戒酒或饮酒量明显减少明显减少1年后，可明显改善病情，如再继年后，可明显改善病情，如再继续饮酒，则可能在续饮酒，则可能在1-13年发展为肝硬化。年发展为肝硬化。戒酒药戒酒药阿坎酸阿坎酸(Ac
24、amprosate)(I)：治疗酒精依赖症治疗酒精依赖症阿坎酸为牛磺酸的衍生物，其戒酒作用与抑制谷氨酰胺阿坎酸为牛磺酸的衍生物，其戒酒作用与抑制谷氨酰胺的神经转运有关的神经转运有关阿坎酸日剂量为阿坎酸日剂量为12g，其片剂的剂量规格为，其片剂的剂量规格为333mg本品无依赖性且耐受性良好。本品无依赖性且耐受性良好。最常见的不良反应是头痛、痢疾、胃气胀和恶心最常见的不良反应是头痛、痢疾、胃气胀和恶心纳曲酮纳曲酮（II-1)：治疗酒精成瘾性和鸦片成瘾性治疗酒精成瘾性和鸦片成瘾性是一种吗啡拮抗剂是一种吗啡拮抗剂有一定效果，但尚需进一步研究有一定效果，但尚需进一步研究戒酒对肝功能改变的影响戒酒对肝功能
25、改变的影响AST及及ALT血清总血清总AST半衰期半衰期175h，ALT4710h，线粒体粒体AST87h禁酒后血清转氨酶先改变，禁酒后血清转氨酶先改变，36月未复常者多为月未复常者多为ASHGGT血清半衰期血清半衰期710天，天，ALD时延延长为28天天禁酒后禁酒后45周复常周复常CDT半衰期半衰期15天，天，禁酒后禁酒后23周复常周复常美他多辛美他多辛(I)治疗急性酒精中毒和治疗急性酒精中毒和ALD双盲随机安慰剂对照，双盲随机安慰剂对照，58例分成两组例分成两组治疗组血清酒精清除半寿期从降至治疗组血清酒精清除半寿期从降至中毒症状恢复时间中毒症状恢复时间治疗组：治疗组：对照组：对照组：Shp
26、ilenyaLS,etClinExpRes2002;26:340多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱（I)4个研究个研究146例例ALD患者的患者的Meta分析显示：分析显示：提高提高ALD患者的有效率患者的有效率改善患者的症状和体征改善患者的症状和体征提高患者的生存质量提高患者的生存质量不能改善患者病理组织学，但有防止组织不能改善患者病理组织学，但有防止组织学恶化的趋势学恶化的趋势胡国平，等。肝脏胡国平，等。肝脏2005;10:5药物治疗酒精性肝炎药物治疗酒精性肝炎治疗药物治疗药物证据等级证据等级益处益处皮质激素皮质激素（重症酒精性（重症酒精性肝炎）肝炎）I已酮可可碱已酮可可碱II-1肠内营养肠内营养II-1InfliximabII-2分子吸附再循环系统分子吸附再循环系统II-2StewartSF,DayCP.JHepatol2003;38:S2-13药物治疗酒精性肝硬化药物治疗酒精性肝硬化治疗药物治疗药物证据等级证据等级益处益处丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶II-1S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸II-1多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱II-1水飞蓟素水飞蓟素-秋水仙碱秋水仙碱-StewartSF,DayCP.JHepatol2003;38:S2-13