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1、辅助生殖队列研究辅助生殖队列研究阅读和使用这一研究工具12概念分类目的设计优缺点ART的定义 辅助生殖技术（ART）：通过对精子、卵子或胚胎等的体外操作，帮助不孕不育患者获得妊娠的技术精子卵子胚胎新的生命新的个体人类生殖器官和功能的记载希波克拉底目的：治疗生殖障碍生殖医学的起源与发展1954年AIDhPG/hMG促排1978年IVF1982年超声下卵泡穿刺1983年CET1984年GIFT1986年ZIFT1989年卵子玻璃化冷冻1990年PGD1992年ICSI1994年PESA1998年卵细胞胞浆置换2004年卵巢组织冷冻暴露因素外源性激素重复超声显微操作化学试剂辅助生殖技术黄体支持产前诊
2、断促排卵胚胎胎儿新生儿孕期结局出生结局远期结局结局远期辅助生殖技术储多暴露因素对人类生殖安全是一个巨大的挑战 辅助生殖技术（ART）：对卵子、精子、胚胎的体外操作获得妊娠 2010年包括中国在内的190个国家的分析结果：不孕症发生率12.4%，即全球近4850万对夫妇可诊断为不孕症 试管婴儿是不孕症主要治疗方法之一辅助生殖需求量巨大越偏红、紫色的国家，总和生育率就越高，人口增长速度通常也就越快 2014年报告：全球试管婴儿已超500万（不含中国），至今已逾千万“试管婴儿”比例的日益增加对全球人口健康的影响倍受关注辅助生殖出生队列-为“试管婴儿”的未来提供最珍贵的证据生活方式心理一般健康血尿头发
3、卵泡液G.c精子孕前暴露配子与早期胚胎跟踪随访 涵盖普通出生队列所没有的孕前暴露、配子与早期胚胎信息 为人类生殖过程中的关键事件、关键影响因素提供最直接的证据和线索辅助生殖队列研究12概念分类目的设计优缺点临床研究的概念与分级 临床研究是以疾病的诊断、治疗、预后、病因和预防为主要研究内容，以患者为主要研究对象，以医疗服务机构为主要研究基地，由多学科人员共同参与组织实施的科学研究活动临床研究的分类 观察性研究（observational study），在自然状态下对研究对象的特征进行观察、记录，并对结果进行描述和对比分析。在观察性研究中一般只有2个基本要素：一个是研究对象，另一个是研究因素。在研
4、究中，不向研究对象施加任何实验因素（干预因素），可以将观察对象按某种特征分组，但不需随机分组。临床研究是验证因果关系，根据验证因果关系的效力 相关性 时序性 队列研究是将某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分为不同的亚组，追踪观察两组或多组成员结局（如疾病）发生的情况，比较各组之间结局发生率的差异，从而判定这些因素与该结局之间有无因果关联及关联程度的一种观察性研究方法。目的 1.检验病因假设；2.评价预防效果；3.研究疾病自然史；4.药物/技术 安全性/疗效的监测。解决以下问题检验病因假设 孕前/孕早焦虑抑郁增加早产RBM Online 2019评价预防效果 代孕增加LBR，特别是子宫
5、因素不孕 违法FS2017研究疾病自然史 Nature conmmunications2019 新生儿DNA-M改变在成年期纠正药物/技术安全性/疗效的监测。BMC Medicine 2018 鲜胚子代生长速度加快 冻胚和自然妊娠相当分类 1.根据特定条件不同分两类：出生队列：是指特定时期内出生的一组人群；-荷兰饥荒出生队列 暴露队列：出生队列：是指特定时期内出生的一组人群；-荷兰饥荒出生队列 胎源性疾病学说最强有力的证明 美国时代杂志 辅助生殖出生队列Lumey，lancet,1998暴露队列：泛指具有某种共同暴露或特征的一组人群 HR2009，荷兰Groningen队列 COH-IVF、自
6、然周期-IVF、不孕-NC、对照 IVF、不孕、COH不影响子代神经发育分类 2.根据人群进入队列的时间不同，又可分为两种：固定队列：动态队列：即在某队列确定后，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可以随时加入。固定队列：是指人群都在某一固定时间或一个短时期之内进入队列，之后对他们进行随访观察，直到观察期结束，成员没有因为结局事件以外的其它原因退出，也不再加人其他新队员，及在观察期内保持队列相对固定。European journal of epidemiology 2019 1982-2012年瑞典获活产1340097例 ART妊娠者卵巢癌和交界性卵巢肿瘤风险增加，但可能是由于不孕症而不是
7、技术的原因动态队列 目前辅助生殖队列多源于注册系统，可有明确起始点，不用特别招募，所以动态队列在辅助生殖领域应用不多分类 根据研究对象进入队列时间及终止观察的时间不同，可分为前瞻性队列研究、历史性队列研究和双向队列研究。1 1.前瞻性队列研究 2.回顾性队列研究 3.双向性队列研究前瞻性队列研究是队列研究的基本形式。研究对象的分组是根据研究对象现时的暴露状况而定的，此时研究的结局还没有出现，需前瞻观察一段时间才能得到。HR2009，荷兰Groningen队列 COH-IVF、自然周期-IVF、不孕-NC、对照 IVF、不孕、COH不影响子代神经发育 回顾性队列研究 研究对象的分组是根据研究开始
8、时研究者已掌握的有关研究对象在过去某个时点的暴露状况的历史资料作出的。HR2019，丹麦国家队列DNANC-II 1994-2015，最长达22年的随访 1994-2015年行ART治疗的58472vs背景人群625330 卵巢风险无增加原来的PPT图 双向性队列研究 也称混合性队列研究，即在历史性队列研究的基础上，继续前瞻性观察一段时间，它是将前瞻性队列研究与历史性队列研究结合起来的一种模式，因此，兼有前瞻性队列研究和历史性队列研究的优点，且相对地在一定程度上弥补了各自的不足。2006，意大利，APIKIDS队列 已经生的打电话招募，属于回顾 还没做的就是前瞻研究设计 1.确定研究因素；2.
9、确定研究结局；3确定研究现场和研究人群：暴露人群：对照人群：内对照；外对照；总人口对照；多重对照。4.确定样本量 Groningen ART队列：COH-IVF、MNC-IVF、Sub-NC内对照、多重对照；NC非不孕女性（外对照）AOGS2014，丹麦国家队列DANAC 42915进食障碍ART；42644非进食障碍ART；215290年龄匹配背景人群（总人口对照）看孕产结局的优点 1.资料可靠，一般不存在回忆偏倚。2.可直接获得暴露组和对照组人群的发病或死亡率，可直接计算RR、AR等反映疾病危险强度的指标。3.由于病因在前，疾病在后，因此检验假设的能力较强，一般可证实病因联系。（时序性）4
10、.有助于了解疾病（结局）的自然史，有时还可能获得多种预期以外的疾病结局资料，可分析一因多种疾病的关系。缺点 1.不适于发病率低疾病的病因研究。（样本量巨大）2.容易产生失访偏倚。3.研究耗费人财物和时间较多。4.在随访过程中，未知变量引入人群，或人群中已知变量的变化等，都可是结局受到影响，使分析复杂化。HR2013，丹麦国家队列1994-2009年行IVF抑郁对ART周期数和活产数的影响研究因素；研究结局；暴露人群：对照人群：内对照；研究分类：回顾、固定、暴露 HR2014，北欧队列ART子代肿瘤风险研究因素；研究结局；暴露人群：对照人群：内对照；外对照；总人口对照；多重对照。研究分类：现有研
11、究不足，中国人群数据匮乏性状风险神经、行为、心理+/NS出生缺陷+/NS产科新生儿结局+/NS过敏性疾病+/NS肿瘤+/NS生长发育+/NS代谢+/NS印迹疾病NS性状风险抑郁+/NS焦虑+/NS乳腺癌+/NS卵巢癌+/NS黑色素瘤+GDM+先兆子痫+前置胎盘+胎盘早剥+血栓NS子宫肌瘤NS卵巢囊肿NSTSH+ART母亲：ART子代：问题：结论不一 来自于一般人群出生队列，缺乏针对性设计 多为回顾性 中国人群数据匮乏+：风险增加；NS：无显著差异队列平台：观察性研究的载体为实验性研究提供靶点队列平台PCOSIVFPCOS IVF的远期结局队列研究系统性多时点随访远期结局和安全性了解疾病转归预后证实ART安全性Other ART RCTs举例临床医学模式循证经验共识路径规范指南临床应用争议临床研究医疗的初衷是治愈疾病诊 断治 疗临床研究 以患者为研究对象 按照严格的设计、测量和评价的方法学，从患者的个体诊治扩大到相应的群体的研究探讨疾病病因、诊断、治疗和预后的规律 提高诊断水平、治疗效果和改进疾病的预防措施 解决临床问题 满足临床需求目的