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1、内分泌疾病对生育的影响下丘脑垂体卵巢轴HPO轴糖尿病甲状腺功能异常1糖尿病对生育的影响1型糖尿病2型糖尿病胰岛细胞破坏，导致胰岛素分泌绝对不足以胰岛素抵抗为主，伴胰岛素进行性分泌不足对比一：56对比二：820万对比三：640万对一：56对比二：820万对比三：640万糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)2型糖尿病其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病病因学相对明确，如基因突变、继发于其他疾病等糖尿病的患病率 中国普通女性人群，2型DM的患病率，2000-2014年调查Yang L,et al.J Diabetes Investig 2016;7:845-52.育龄期糖尿病的患病率 高危人
2、群：超重/肥胖 多囊卵巢综合征（PCOS）患者 有DM家族史 例如，育龄期肥胖的PCOS患者中，2型DM的患病率7.5%-10%，IGT患病率30%-35%，3年内约有15%的IGT患者进展为2型DMGoodman NF,et al.Endocr Pract.2015;21:1415-1426.糖尿病对生育的影响 长时间的高血糖，导致高级糖基化终产物（AGEs）的形成，而影响生育相关的蛋白质的功能；高血糖可能诱导机体凋亡、氧化应激反应增加 高血糖环境，可能影响配子、胚胎的表观遗传学修饰（如，甲基化、乙酰化）2型DM患者体内高胰岛素血症可能影响卵巢性激素的合成Wautier JL et al.C
3、irc Res.2004 Aug 6;95(3):233-8.Dupont J et al.Biochem.J.2016 Jun 1;473(11):14831501.糖尿病对生育的影响Ou XH,et al.J Cell Physiol.2019;234:7847-7855.糖尿病对生育的影响 动物模型，体外受精实验，囊胚形成率随着培养液中葡萄糖浓度升高而降低Uhde K,et al.PLoS One 2018;13:e0199310.糖尿病对生育的影响 1429例PCOS患者，根据OGTT结果分为3组，IVF结局 与血糖正常者比较，IGT患者，流产率增加，活产率降低血糖正常(n=889)i
4、-IFG(n=251)IGT(n=289)P value流产率19.8%17.5%31.4%0.025活产率80.1%81.3%68.6%0.035Wei D,et al.J Clin Endocrinol Metab2017;102:3822-9.糖尿病增加母胎并发症风险母体并发症分娩并发症胎儿并发症流产早产先天畸形妊娠期高血压难产死胎子痫前期剖宫产新生儿死亡羊水过多巨大儿及LGA尿路感染生长发育受限胎膜早破肩难产和产伤呼吸窘迫综合征代谢并发症Sally K.Abell,et al.Semin Reprod Med 2016;34:110120宫内高糖环境对胎儿的影响 孕前糖尿病与妊娠期糖尿
5、病对胎儿的影响不同Armengaud JB,Diabetes Res Clin Pract 2018.宫内高糖环境对胎儿的影响 母体早孕期的高糖环境可导致的胎儿畸形类型：心脏畸形；神经管畸形；肾脏和尿道畸形；肠道畸形；尾部退化综合征等随血糖浓度升高，胎儿畸形发生率增高无时间或组织特异性Mitanchez D,et al.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol.2015;29(2):256-69.Galindo,A.,et al.J Perinat Med 2006;34(4):323-331.糖尿病对子代远期影响 宫内暴露于母体高糖环境，独立于遗传因素，增加子代
6、成年后2型DM风险 宫内暴露于母亲1型DM者，IGT发生率高于父亲1型DM者（Lancet,2003）单基因（HNF1基因）突变致病型DM患者的诊断年龄，曾有宫内母亲DM环境暴露者无宫内暴露者(15.5 5.4 vs 27.513.1 岁,p4.5-5.0mIU/L，育龄期女性患病率4%-8%ASRM.Fertil Steril 2015;104:545-553诊断SCH的TSH界值 2003年美国National Academy of Clinical Biochemistry(NACB)，在无甲状腺疾病的人群中，利用三代TSH检测技术 TSH水平95%上限为 2.5mIU/L，因此推荐TS
7、H2.5mIU/L作为SCH的诊断标准 降低诊断界值，使诊断SCH的人群大大增加（自4%升至14%）是否改变SCH的诊断界值，目前认为视人群不同而有区别Baloch Z,et al.Thyroid 2003;13:3-126.WartofskyL,et al.J Clin Endocrinol Metab2005;90:5483-5488.非妊娠人群诊断SCH的TSH界值 尚无证据表明，TSH水平2.5-4.5mIU/L与不良结局相关 初步的证据表明在TSH5.0mIU/L患者中补充LT4，并不能改善血脂谱及其他心血管危险因素 2012年，美国AACE及ATA联合声明，不建议以2.5mIU/L
8、作为非妊娠人群SCH的诊断界值；建议不同实验室建立利用基于三代检测技术的TSH参考范围 若无该标准，在碘充足区，建议以4.12mIU/L作为SCH诊断界值Garber JR,et al.Endocr Pract2012;18:988-1028.孕期诊断SCH的TSH界值学会美国内分泌协会ASRM指南指南美国甲状腺协会时间201220152017孕早期建议孕前已诊断显性甲孕前已诊断显性甲减者减者，补充LT4，维持TSH2.5mIU/L 4.0mIU/L 4.0mIU/L孕中期建议孕前已诊断显性甲孕前已诊断显性甲减者减者，补充LT4，维持TSH4.0mIU/L与流产风险增加相关，而TSH水平2.5
9、mIU/L-4mIU/L之间是否增加流产风险仍缺乏证据，建议孕期TSH4.0mIU/L诊断SCH近来的研究显示，早孕期TSH水平的下降仅为小幅度，较非孕期约下降0.5mIU/LDe Groot L,et al.J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2543-2565.ASRM.Fertil Steril2015;104:545-553.Alexander EK,et al.Thyroid 2017;27:315-389.亚临床甲减对生育的影响 在中国东北地区3315患者中的一项前瞻性队列研究显示，孕4-8周测定甲功，结果显示，与甲功正常者比较 TSH 5.22-10m
10、IU/L者，流产风险增加 而TSH 2.5-5.22mIU/L且合并TPO-Ab阳性者，流产风险也增加 TSH2.5mIU/L者发生流产的孕周小于TSH4.5mIU/L），IVF助孕前1个月，随机分配至LT4 50-100mg/d组或安慰剂组，结果显示LT4治疗组的临床妊娠率、活产率增加，流产率降低另一项RCT研究，64例SCH患者（TSH4.2mIU/L），在COH开始时随机分为LT4 50mg/d组与不治疗对照组，结果显示LT4治疗组优胚数增加、流产率降低，活产率增加Abdel Rahman AH,et al.EndocrPract2010;16:792-797.Kim CH,et al.
11、Fertil Steril 2011;95:1650-1654.LT4补充对甲功正常者妊娠的影响Dhillon-Smith RK,et al.N Engl J Med 2019;380:1316-1325.952例甲功正常（TSH 0.44-3.63mIU/L）但TPO-Ab阳性者，随机分组，结果显示，较安慰剂组比较，孕前开始LT4治疗50mg/d，观察12个月后，活产率、妊娠率、流产率、早产率及新生儿并发症发生率均无显著差异。孕前及孕期甲功筛查协会孕前早孕期ASRM不孕女性备孕前筛查TSH是合理的无推荐ATATSH筛查应作为不孕筛查的一部分具有甲状腺减退高危因素（包括不孕）的患者，应在孕早期
12、尽早检测TSHES孕前确定甲状腺疾病高危人群（包括不孕或既往甲状腺病史的妇女）并应检测TSH。不推荐对TPO抗体进行广泛。对早孕妇女的筛查未达成一致，不推荐对TPO抗体进行广泛。ASRM,American Society of Reproductive Medicine;ATA,American Thyroid Association;ES,Endocrine Society(US);小结 甲状腺在妊娠过程中发挥重要作用，正常情况下，甲状腺在功能孕期发生动态变化以适应妊娠需要 甲亢、甲减都可增加孕期并发症风险、影响子代远期健康；建议于甲状腺功能恢复正常后再妊娠 目前对于亚临床甲减的诊断界值、对妊娠的影响、及治疗措施均存在争议 不孕妇女助孕前建议进行甲状腺功能筛查（TSH评估）