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1、早发性卵巢功能不全的遗传学研究策略及进展纲要1POI 概述及病因分类2染色体异常3基因突变4POI 遗传特征和展望定义：在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高（FSH25 U/L）、雌激素水平波动性下降，发病率 1%5%诊断：1.年龄25U/L（间隔4 周）并发症：生育力丧失，骨质疏松，心血管疾病，神经系统疾病，影响寿命ESHRE.2015|Welt,et al.Clin Endocrinol.2008早发性卵巢功能不全（POI）骨质疏松心血管疾病神经系统疾病不孕不育Premature ovarian insufficiency，POIYe
2、n&Jeffs Reproductive Endocrinology.7th Edition|Dixit H,et al.RBMO.2010卵母细胞数目的生理变化POI 的病理机制原始卵泡池过小卵泡加速闭锁 遗传因素 25%自身免疫异常15%医源性损伤 10%病因不明 50%染色体异常基因突变Jiao X,et al.J Clin Endocrinol Metab,2017POI 病因研究现状1POI 概述及病因分类2染色体异常3基因突变4POI 遗传特征和展望纲要染色体异常是POI主要病因之一：10%15%X染色体畸变最常见：93.7%常染色体异常：1.6%46,XY：4.7%染色体异常X
3、Jiao,Z-J Chen et al.Hum Reprod.2012X 染色体数目异常45,X 和 45,X/46,XX47,XXXX 染色体异常X染色体卵巢发育关键区域：Xq23-27 和 Xp13.1-p11Xq13-21（大多数平衡易位断点）基因剂量不足、直接破坏位置效应非特异性扰乱减数分裂同源染色体配对表观遗传学修饰可能致病机制重复缺失易位X-结构变异及 X-常染色体易位特纳综合征（Turner Syndrome，TS）特纳综合征：最常见X染色体异常，全部或部分细胞中一条X染色体完全或部分缺失发病率1/20001/4000，POI、身材矮小、智力低下、心血管畸形等妊娠结局5%-7%自
4、然流产率22%-30%最常用的助孕方式临床妊娠率为25%自然流产率6.4%-60%可能与TS患者子宫血管生成不良或子宫内膜容受性受损等有关5%临床妊娠率8%自然流产率约30%子代染色体异常及出生缺陷的发生率高达20%赠卵ART自卵ART自然妊娠植入前遗传学诊断？Bryman,Inger,et al.Fertility and sterility,20111POI 概述及病因分类2染色体异常3基因突变4POI 遗传特征和展望纲要POI致病基因研究策略候选基因/易感位点体外功能实验人群突变数据转基因动物模型致病基因GWAS二代测序动物模型内分泌功能相关CNV子宫卵子发生发育过程 原始生殖细胞增殖迁
5、移 减数分裂 卵泡发育成熟POIChen,et al.Trends Endocrinol Metab,2018POI 致病基因分类 原始生殖细胞增殖、迁移和分化 减数分裂及同源重组 卵子发生、卵泡发育 能量合成及代谢原始生殖细胞增殖、迁移和分化原始生殖细胞（PGC）数目决定女性的生殖细胞储备目前已发现的PGC发育异常相关基因突变较少 模型小鼠生殖表型观察多局限于成年表型，较少观察PGC发育 许多PGC发育相关基因未在POI中有突变报道Fouquet,et al.Elife,2017PA：原发性闭经；SA：继发性闭经；AD：常染色体显性；AR：常染色体隐性；WES：全外显子测序；CGA：候选基因
6、测序GenePhenotypeInheritanceMethodNANOS3PA,SAAR,ADCGAPOLR2CSAADWESFANCMSAARWESFANCLSAADCGA减数分裂及同源重组 已发现20余个减数分裂和同源重组（HR）基因突变 临床表型PA和SA均有，以PA较常见 遗传方式以常染色体隐性遗传为主 多数基因突变通过WES发现PA：原发性闭经；SA：继发性闭经；AD：常染色体显性；AR：常染色体隐性；WES：全外显子测序；CGA：候选基因测序；TGS：靶向基因测序GenePhenotypeInheritanceMethodSYCE1PAARWES STAG3PAARWESSMC1
7、PA,SADigenicityTGSREC8 PA,SADigenicityTGS SGO2 SAARWES DMC1 SAARWES BRCA2PAARWESPSMC3IPPAARWESSPIDR PAARWESHFM1SAAR/ADWES MSH4SAARWES MSH5SAARWESMCM8PAAR,ADWESMCM9PAARWESCSB-PGBD3 SAADWESNUP107 PAARWESXRCC2SAARWESEXO1PAADWESRAD51 PAADWESPOF1BPAARCGA卵子发生与卵泡发育已发现近20个卵泡发育相关基因突变临床表型以 SA 较常见多数是杂合突变，以常染色体
8、显性遗传为主多数突变通过候选基因测序法发现PA：原发性闭经；SA：继发性闭经；AD：常染色体显性；AR：常染色体隐性；WES：全外显子测序；CGA：候选基因测序；TGS：靶向基因测序；NGS：下一代测序GenePhenotypeInheritanceMethodGDF9PA,，SAAD，ARCGABMP15PA,，SAXLDCGABMPR2SAADCGABMPR1BPA,，SAAD，ARCGAAMHSAADCGAAMHR2SAADCGAFOXL2PAADCGAWT1SAADCGANR5A1PA，SAADCGAFSHRPAARCGAKHDRBS1SAADWESBNC1SAADWESNOGSynd
9、romic POIADCGAAIRESyndromic POIARWESCLPP SA，PAAD，ARSNP arrayATG7 SAADWESATG9APAADWESFIGLASAADCGALHX8 SAADCGA,NGSNOBOXPA/SAADCGASOHLH1PAAR/ADWESSOHLH2SAADCGANOTCH2PA/SAADWES能量合成及代谢 已发现10个能量合成及代谢相关基因突变 多数为纯合突变，常染色体隐性模式遗传 此类基因突变往往导致综合征型POI 多数与线粒体功能相关PA：原发性闭经；SA：继发性闭经；AD：常染色体显性；AR：常染色体隐性；WES：全外显子测序；CGA：
10、候选基因测序；TGS：靶向基因测序；NGS：下一代测序GenePhenotypeInheritanceMethodLARS2 PAARWESC10orf2 PAARNGSMRPS22 PAARWESPMM2 PAARWESGALT SADigenicity,ARNGSPOLG Syndromic POIAR,ADWESAARS2 Syndromic POIADNGSHARS2 Syndromic POIARNGSHSD17B4Syndromic POIARWESRCBTB1Syndromic POIARWES PGC增殖迁移NANOS3FANCA FANCC FANCG FANCM POLR2
11、CNR5A1 SALL4 WT1CYP19A1FIGLA LHX8 NOBOX SOHLH1 SOHLH2 NOTCH2 卵子发生与卵泡发育Chen et al,Trends Endocrinol Metab,2018.POI 致病基因汇总 减数分裂和同源重组STAG3 DMC1 BRCA2 SYCE1 PSMC3IP SPIDR HFM1 MSH4 MSH5 MCM8 MCM9 CSB-PGBD3 NUP107 XRCC2 EXO1 RAD51 SMC1 REC8 SGO2 ATM BLM NBN RECQL4 WRN POF1BHomologous recombination&DNA da
12、mage repairGDF9 BMP15 BMPR2 BMPR1B AMH AMHR2FOXL2 WT1 NR5A1 FSHR KHDRBS1 BNC1 NOG AIRE CLPP ATG7 ATG9A CYP17A1 STARFollicle development and maturation能量合成与代谢各类研究策略的局限性 GWAS 和 CNVs：样本量偏小（1000）关联性缺乏统计效力易感位点难以在独立样本或其他种族中验证缺少功能研究 二代测序弥补了二者的不足，同时又面临新的难题：海量高通量组学数据中，如何筛选出相关变异并证明其致病性多在近亲家系中进行如何解释家系中发现的隐性基因在
13、散发患者中的致病性？候选基因测序法：不能发现新基因先证者家系未纳入研究缺少充分的功能研究目前较少采用1POI 概述及病因分类2染色体异常3基因突变4POI 遗传特征和展望纲要POI 致病模式 显、隐性：隐性模式：以减数分裂相关基因为主（WES/NGS）显性遗传：以卵泡发育相关基因为主（单个候选基因测序）单基因 or 多基因？经典理论：单基因致病为主多基因致病：同一基因或不同基因的突变叠加，基因缺陷的累积效应影响临床表型Bouilly J,et al.J Clin Endocrinol Metab.2016POI onset(years)Number of variantsPAMenopause
14、 at 39CPEB1+/+BMP15+/+CPEB1+/+BMP15 L148P/+CPEB1del/+BMP15 L148P/+CPEB1+/+BMP15 L148P/+POI 遗传学研究的临床意义 阐明POI的遗传和分子基础，有助于：遗传咨询和生育指导，高风险家庭成员筛查、风险预测早期临床干预：生育力储备、适时激素替代治疗为新药研发和临床治疗提供新靶点多学科合作有助于POI患者的远期健康管理：肿瘤、神经退行性病变风险遗传咨询POI 遗传学研究面临的挑战 生物学研究手段及测序技术的进步加速了POI新基因、新通路、遗传新致病模式的发现 高通量组学数据需要成熟的生信分析方法及变异致病性的研究 遗传学发生机制研究成果的临床转化依然任重道远：致病基因/位点芯片、target panel诊断效率亟待提高我们的愿景Your Ovary Clock:How much time remains?We dont knowYour Ovary Clock:How much time remains?We Can Tell Now感 谢 您 的 观 看感 谢 您 的 观 看T h a n k sf o rw a t c h i n g